DE1570610B2 - Verfahren zur Herstellung von Poly-N-oxyden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Poly-N-oxydenInfo
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Description
'n—a—n'
in der R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff, Kohlenwasserstoffrest,
Halogen-Atome, Nitril-, Carboxyl-, Carboxylamid-, Carbalkoxy-, Alkoxy- oder OCO-Alkylgruppen;
A einen zweiwertigen organischen Rest, der auch Heteroatome enthalten kann, R5
und R6 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Arylreste, auch Heteroatome, enthalten oder Teil
eines carbocyclischen oder heterocyclischen Ringes sein können und η oder m gleiche oder verschiedene
Zahlen, wobei m + η größer als 50 ist, bedeuten, einsetzt.
Poly-2-Vinylpyridin-N-oxyd ist als Mittel zur Bekämpfung
der experimentellen Silikose der Ratte durch die Veröffentlichungen von H. W. S c h 1 i ρ köter
und A. Brockhaus bekanntgeworden. Auch das Poly-4-Vinylpyridin-N-oxyd zeigt eine gewisse,
aber erheblich schwächere Wirkung gegen Silikose, während mit zahlreichen anderen Polyaminen
oder ihren N-oxyden negative Resultate erhalten wurden. Auch das Poly-2-Vinylpyridin-N-oxyd
hat nur bei sehr hohem Molekulargewicht eine ausreichende Wirkung, so daß die Herstellung und Anwendung
erhebliche Schwierigkeiten macht.
Es wurde nun gefunden, daß man gegen Silikose wirksame Poly-N-oxyde herstellen kann, wenn man
Imidamine der Formel
I I
-c—c
R2
LCH CH-
I I
CO CO R5
Ν—Α—Ν
zu Aminoxyden oxydiert.
In dieser Formel bedeuten: R1—R4 = H, Kohlenwasserstoffrest,
Halogen, —CN, —COOH, -CONH2, — COOR, —OR, -OCOR, worin R
einen Alkylrest bedeutet, A = 2wertiger organischer Rest, der auch Heteroatome enthalten kann, R5, R6 =
gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Arylreste, die auch Heteroatome enthalten oder Teil eines carbocyclischen
oder heterocyclischen Ringsystems sein können, η und m = gleiche oder verschiedene ganze Zahlen,
wobei η + m größer als 50 ist.
Die als Ausgangsmaterial benutzten Imidamine können nach an sich bekannten Verfahren aus
Polymerisaten und Copolymerisaten des Maleinsäureanhydrids durch Umsetzung mit primär-tertiären
Aminen hergestellt werden. Für diese Umsätze eignen sich z. B. Copolymerisate des Maleinsäureanhydrids
mit Äthylen, Isobutylen, Styrol, Vinylacetat und anderen, mit Maleinsäureanhydrid copolymerisierbaren
Monomeren. Diese sollen allerdings keine Gruppen enthalten, die bei der nachfolgenden Umsetzung
mit primärtertiären Aminen störende Nebenreaktionen geben.
Als primär-tertiäre Amine eignen sich z. B. aliphatische Di-amine, wie N,N-Dimethyläthylendiamin,
N,N - Diäthylpropylendiamin, 2 - Amino - 5 - diäthylaminopentan oder aromatische Amine wie Ν,Ν-Diäthyl-bis-(3-aminopropyläther)
oder aromatische Amine wie N,N-Dimethyl-p-phenylendiamin und p-Dimethylamino-benzylamin oder auch heterocyclische
Amine wie N-(3-Aminopropyl)-piperidin, N-(3-Amino-propyl)-morpholin und Aminoalkylderivate
des Pyridins. Die primär-tertiären Amine können auch mehrere tertiäre Aminogruppen im
Molekül enthalten, wie z. B. das N-Methyl-N'-(3-aminopropyl)-piperazin,
wodurch die Zahl der N-Oxydgruppen im Endprodukt erhöht wird. Es ist
ferner möglich, Gemische verschiedener primärtertiären Amine für die Umsetzung mit dem Maleinsäureanhydrid-Copolymerisat
zu verwenden oder mehrere primär-tertiäre Amine nacheinander mit diesen Copolymerisaten umzusetzen, so daß im Endprodukt
die polymere Grundkette mit verschiedenen Aminoxydresten substituiert ist.
Die Oxydation der Imidamine zu den Poly-N-oxyden wird zweckmäßig in geeigneten Lösungsmitteln mit
Wasserstoffsuperoxyd als Oxydationsmittel durchgeführt.
Als Lösungsmittel eignen sich dabei wäßrige, oxydationsbeständige Säuren, wobei ein Überschuß
an Säure möglichst vermieden werden sollte. Ferner sind die niederen aliphatischen Alkohole, wie z. B.
Isopropylalkohol, oder auch organische Säuren, wie Essigsäure, im allgemeinen als Lösungsmittel gut geeignet.
Aber auch andere organische Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Aceton, können verwendet
werden. Das Wasserstoffsuperoxyd wird meist in.Form der 30%igen wäßrigen Lösung verwendet und kann
gegebenenfalls auch durch andere Oxydationsmittel, wie z. B. Persäuren oder Ozon, ersetzt werden.
Die Oxydation wird meist bei Temperaturen zwischen 20 und 100° C durchgeführt. So weit die Ausgangsmaterialien
nicht in wäßrigem Alkali löslich sind, kann der Endpunkt daran erkannt werden, daß
beim Verdünnen der Reaktionsmischung mit Ammoniak keine Trübung mehr auftritt. Die Poly-N-oxyde
sind in Wasser sehr gut löslich, so daß ohne Schwierigkeiten hochkonzentrierte, sterile Lösungen für die
Injektion oder Inhalation herstellbar sind.
Beispiel 1
100 g des polymeren Imidamins der Formel
100 g des polymeren Imidamins der Formel
C6H5
-CH2-CH — CH CH —
-CH2-CH — CH CH —
CO CO ίο
N-(CH2)3-N(CH3)2_
Oxydiert man die Imidamine
werden in 1 1 Eisessig bei 50° C mit 100 ecm 30%igem
Wasserstoffsuperoxyd oxydiert.
Nach 8 Stunden wird das Poly-N-oxyd durch Zugabe von Schwefelsäure gefällt und die wäßrige
Lösung dieser Ausfällung durch Dialyse gegen Leitungswasser gereinigt. Man erhält etwa 900 ecm
einer 10%igen Lösung des Poly-N-oxyds, die als solche nach dem Verdünnen auf die gewünschte
Konzentration zur Bekämpfung der Silikose durch subkutane Injektion oder Inhalieren verwendet werden
kann (Wirkung s. Tabelle, Nr. 1 a).
Fällt man das Poly-N-oxyd durch Zugabe von Aceton und etwas Salzsäure, so erhält man ein farbloses
Pulver mit 7,7% N und 5,5% NO, d. h., das Präparat ist etwa 80%ig und etwa 70% der tertiären
N-Atome sind zum N-oxyd oxydiert (Wirkung s. Tabelle, Nr. 1 b).
Durch fraktionierte Fällung mit Aceton-Salzsäure lassen sich aus der gleichen Lösung Fraktionen des
Poly-N-oxyds mit Molekulargewichten zwischen 100000 und etwa 20000 herstellen (Wirkung siehe
Tabelle, Nr. Ic bis If).
Beispiel 2
50 g des Imidamins der Formel
50 g des Imidamins der Formel
CH3
-CH2-C CH-
CH, CO
CH-CO
S /
N-(CH2)3N(CH3)2.
'5
/ | N—(CH2)3N(CH \ |
3)2 |
/ CO |
CO | |
CH | CH- |
und
C6H5
C JrIo CH
N—(CH2J2-N(CH3);
CO CO
CO CO
CH-
nach dem gleichen Verfahren, so erhält man Poly-N-oxyde, die ebenfalls gegen Silikose wirksam
sind.
B ei s ρ i e 1 3
Eine Lösung von 50 g des im Beispiel 1 verwendeten Imidamins in 500 ecm Isopropylalkohol oder Dioxan
kann nach Zusatz von 50 ecm 30%igem Wasserstoffsuperoxyd
bei 70° C innerhalb 5 Stunden zum PoIy-N-oxyd oxydiert werden. Das Reaktionsprodukt fällt
dabei als körniges, im Lösungsmittel praktisch unlösliches Pulver an, das abgetrennt und mit Aceton
gewaschen werden kann. Nach dem Analysenergebnis sind 100% der tertiären Aminogruppen in Aminoxyd
überführt worden. Ausbeute: 49 g (92% der Theorie).
Für die Prüfung der Präparate auf Wirkung gegen
die experimentelle Silikose der Ratte wurde der von Schlipköter und Brockhaus beschriebene
Test benutzt (vgl. Klinische Wochenschrift 39 [1961], 1182). In der folgenden Tabelle ist die Wirkung als
Quotient der Omentumgewichte (Durchschnitt von je zehn Tieren) nach einmonatiger Einwirkung des
Quarzstaubs ausgedrückt. Für die Beurteilung dieses Quotienten
rjc _
behandelt
unbehandelt
ist zu beachten, daß für ein unwirksames Präparat T/C = 1 ist, während für die optimale Wirkung eines
Präparats durch Kontrollversuche ohne Quarzapplikation ein Wert von T/C = 0,20 ermittelt wurde.
Die Viskositätszahl wurde in 0,9%iger Kochsalzlösung ermittelt und auf ideales Lösungsmittel umgerechnet.
werden in 500 ecm Eisessig gelöst und die Lösung unter Zugabe von 50 ecm 30%igem Wasserstoffsuperoxyd
7 Stunden bei 50° C gerührt. Nach Entfernung der niedermolekularen Bestandteile und des
Lösungsmittels durch 48stündige Dialyse gegen Leitungswasser erhält man 152 g einer 35%igen wäßrigen
Lösung des Polyaminoxyds, in der nach dem Ergebnis der Stickstoff- und NO-Gruppen-Bestimmung 75%
der Stickstoffatome zur NO-Gruppe oxydiert wurden (Wirkung gegen Silikose s. Tabelle, Nr. 2).
50 | r | 60 | Nr. | Viskositätszahl | T/C |
la | 0,23 | 0,19 | |||
Ib | 0,23 | 0,20 | |||
Ic | 0,25 | 0,29 | |||
55 | Id | 0,21 | 0,33 | ||
Ie | 0,15 | 0,36 | |||
If | 0,12 | 0,51 | |||
2 | 0,15 | 0,36 | |||
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Poly-N-oxyden durch Oxydation von Polyaminen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Polyamin Imidamine der allgemeinen FormelR1 R3
-C-C-I IR2 R4 J-CHI co-CH-CO
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---|---|---|---|
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