DE1568700A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen - Google Patents

Description

^!·^;>" _: Neue vollständige.AnmeldungsuritePlagen:. ;'

Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen A.T.inen

Die Erfindung betriffr neue tricyclische^;'Ä£lne_v Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welöiie_:.:die Verbindungen enthalten und deren Verwendung.

■ · ·■' Tricyclisc-he -Amine "der^: allgemeinen Formel -I-,

(D

in welcher ....

X und Y Wasserstoff, Chlor- oder Brqma tome,, niedere ."Alkyl oder Älkoxygruppen,

Z Wasserstoff, ein Chlor- oder Bromatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder, falls X und Y je V.'asserstoff sind, eine niedere'Alkylthiogruppe, ·<;-._;

R-j_ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, ΪΡ

R₀ Wasserstoff oder die XethylgrupDe, 00 9813/18 63 ■".,

¹ " BAD OBJGJNAL ...._:-_:

R₃ und,,R_(i!jWa,sserstoff oder niedere Alkylgruppen oder " ■·£

ΧΗο(Λ,) gegebenenfalls ::.it einer niederer. nl>yli::.ino-, EycroXyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyli^ir-Gi;·;*., ;.·;.■

Rest von .5-7 RinggL iedern bedeuten, -wobei mindest aas eines der Symbole X , Y, Z und R von Wasserstoff versehieco-n ; sein muss, oder NR-(R,) die Aminogruppe oder einen gesf-'üci^ce heterocyclischen Rest mit 5 oder 7 Ringgliedern mit gegebenenfalls einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalky!imino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied, oder einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 6 Ringgliedern in dem eine Alkanoyloxyalkyliminogruppe eines der Ringglieder ist, wenn alle der genannten Symbole X, Y, Z und R^ gleichzeitig Wasserstoff sine, bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oior organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.

".•„'ie nun gefunden wurde, besitzen solcne yerbindungen und ihre Additionssalze xit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle^ zentrale und periphere pharmakologische Iigenschaften. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenter-aler Verabreichung z.B. sedativ, antikonvulsiv, histaxinantagonistisch, bronchospasmolytisch und narkosepetenzierend. LIjse pharmakoiogisehen Eigenschaften charakterisieren die η·;„'=.'. Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- u.'.'-. --regungszuständen, die z.B. durch Xeurosen oder Z-epressicne.i gedingt sind. Sie können gewünschtenfalls auch mit anderen ?':.-^:·- maka, z.B. mit Antidepressiva,kombiniert werden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I nehrr-^n X, Y und Z vorzugsweise die 2- oder 3- bzw. die 7- und/ode:·

0 0 9 813/ T 8 6 3^{Γ %} ■*?> - ^ ^BAo

8-Stellung.. ein. Als niedere Alkylgruppen können sie z.B. 'ILe Methyl- oder Aethylgruppe und als niedere Alkcxygruppen die Methoxy- oder Aethoxygruppe sein. Z ist als niedere Alkylthicgruppe insbesondere die Xethylthicgruppe, und zv;ar Vorzugs- weise in 7- oder 8-Stellung. V.'eiter sind R-, R- und R. als niedere Alkyl gruppen, oeispielsvreise die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- und die tert. Butylgruppe und NR-,(R₄) als heterocyclische? Rest z.B. der l-Pyrrclidinyl -, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-1-yl-, 1-Piperazir.yl-, 4-Methyl-l-piperazinyl- , 4-(2-Hydroxy-äthyT')-l-piperazinyl-. 4-(2-Acetoxy-äthyl)-l-piperasinyl-, 4-(2-Pivaloyloxy-äthyi^- 1-piperazinyl-, Hexahydro-lH-l^-diazepin-l-yl-, 4-Xethylhexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl- oder der 4-(2-Hydroxy-äthyi;-

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hexahydro-ln-l,4-diäzepin-l-yl-resö.

Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen lister einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel II

χ - (H)

in welcher X, Y, Z, R₁ und Rp die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

H - N (III)

^R3

in welcher R-. und-R^ oder NR₃(R₄) die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem N-Acylderivat von Piperazin oder Hexahyaro-lH-l,4-diazepin, oder mit einer Xetallverbindung eines . N-Acylderivates eines niederen Alkylamins, um, unterwirft nötigenfalls das Reakti'onsprodukt einer Hydrolyse zur Abspaltung eines allfälligen an ein Stickstoffatom der Seitenkette gebundenen Acylrestes, behandelt gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit der Iminogruppe als Ringglied mit einem niederen Alkylenoxyd, mit einem reaktionsfähigen Xonoester eines niederen Alkandiols oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanoyloxyalkanols, acyliert gewünschtenfalis eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine niedere Hydroxyalkyliminogruppe als Ringglied enthält, zu einer solchen mit einer niederen Alkanoyloxyalkyliminogruppe und führt ge-

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8AD ORiQINAL

wünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mil einer anorganischen oder organischen Säure in"ein Salz über.

Als reaktionsfähige Ester Von Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel II kommen die Halogenide, insbesondere die Bromide, in Betracht. Weitere solche Derivate liegen in den Sulfonsäureestern, wie z.B. losylestern oder Mesylesterh, vor. Umsetzungen reaktionsfähiger Ester von Verbindungen ' der allgemeinen Formel II mit Aminen der. allgemeinen:Formel III werden beispielsweise in inerten Lösungsmittein vorgenommen, wobei ein Ueberschuss an Amin als säurebindendes Mittel und gegebenenfalls .auch als alleiniges Reaktionsmedium dienen kann. Geeignete inerte Lösungsmittel .sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, niedere Alkanole wie Methanol., oder Aethanol, niedere Alkanone, wie Aceton oder Xethyläthylketon sowie auch Wasser. Je nach der Bedeutung von R, , R₂, R₃ und fL ist die Reaktion mehr oder weniger exotherm, nötigenfalls wird sie durch Erwärmen des Reaktionsgemisches vervollständigt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise mit dem Dimethylamin, Methyläthylamin, Diathyla:..in, Dipropylamin, Dibutylamin, Methylamin, Aothyiamin, Propyiamin, Isopropylamin, sek.Butylamin, Ammoniak, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, 1-Methyl-piperazin, Piperazin-1-äthanol, l-(2-Acetoxy-äthyl)-piperazin, l-ⁱ(2-Pivaloyl.Gxy-äthyl) -piperazin, oder dem l-Methyl-hexahydro-lH-l,4-diazepin umgesetzt werden.

Die Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Metailverbindung eines N-Acylderivates eines niederen Alkylamins, wie z.B. der Natriumverbindung eines niederen A^T-Formyl-, N-Aikoxycarbonyl- oder eines N-Phenoxycarbonyl-alkylamins, erfolgt z.B. in einer:. inerten organischen Lösungsmittel.unte_rr_!.waj^e.rfreien Bedin

gungen

00981371863 - -

BAD ORIGINAL

wie benzol öder Toluol. Le r Acylrest des "erhält..-.--..---n Reak\lc„o-' Produktes, der ar, ein' Stickstoffatom derSeitenkette gobunlj.". ist, kann anschliessend abgespalten, werdeil, inde;:. rr^n das -W-aktionsproöukt. mit einefii Alkalirnetallhydroxyd) vie "Kalluj.-.nyi:·^¹-xyd, in einem organischen Lösungsmittel erv;är.r,L» Geeignete Reaktionsniedien sind z.5» hydroxylgruppenhaitige Lösungs::,ii-Le.-l, wie Aethylengl'ykoi oder Diätnylenglyköl, deren niedere Alkyläther oder niedere Alkanole, wie Äethanol. ZLe niederen Alka-'" nole werden vorzugsweise im geschlossenen Gefäss verwendet. ror^;-ner kann die Hydrolyse z.B. auch durch'Kochen mit alkaholiscr.er-Salzsäure erfolgen» · .

Niedere Hy drösty alkyl - oder Alkanoyloxyalkylreste werden in die freie Irninogrüppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen ^H₃(R₄) mit einer Iminogruppe als'rtir.ggiied einen heterocyclischen Rest bilden, eingeführt, inde::. man solche '/erbindungen, insbesondere 1-Piperazinyi- oder Kexä,-hydr.o-lH-Γ,4-diazepin-l-yl-verbindungen, beispielsweise' ir.it Aethylenoxyd, Propylenoxyd, 2-Brom-äthanol, 2-(p-Iolylsulfonyloxyäthanol) bzw. (2-3ron;äthyl)-acetat behandelt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vörgenomcien,"dem mar. -

-- - ■ - *■. ■ ■ · . · . . ·" --...·■■·■ falls die Reaktion' unter Abspaltung von i Moläcuivalent Säure vor sich, geht -ein säurebindendes Mittel zufügt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, VrIe Benzol oder Toluol, niedere A'ikanone, wie Aceton oder Methyläthyl keton, und als säurebindende Mittel Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat.

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Die hydroxylgruppen von Verbindungen der allgemeine:. Formel I, in welchen,. XR₃(R,) mit einer niederen Hydroxyal/cyliainogruppe als Ringglied einen heterocyclischen Rest bilde.-.,; insbesondere von 4-Hydroxyalkyl-l-piperazinyi- oder 4-nydrcxy-alkylhexahydro-l, 4-diazepin-l-yl-verbindüngen werden aeyliert, ' - indem man diese iteispielsweise im Anhydrid einer niederen Alkansäure, wie 'der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder ?ivalinsäure erwärmt oder mit einem entsprechenden Saurehalcre:;: c in einer tertiären Stickstoffbase wie Pyridin, behandelt. Perner kann man auch die Xatriumderivate- solcher Kyaroxyalkyiverbindungen-mit entsprechenden Säurehalogeniden umsetzen. *

Ein ais Ausgangsstoff verwendbarer reaktionsfähiger- ■ Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel II, des-: sen Rest rU als Wasserstoff 'vorliegt^ ist das ΛC-ChIcrmethyl-. 5H-dibenzp[a,djcyclohepten. Dieser reaktionsfähige Ester kann, beispielsweise wie folgt hergestellt werden :

Man geht von dem in. der Literatur be-sehriebener, 5H-Dibenzof: a,djcyclohepten-10(llH).-on (vgl. X.J. Leonard, A..J. Kresge. und Kichinori Oki, <J.Am.Chem.Soc. 7_?, 5076 (1955)) aus, welches man nach Grignard mit Xethyljodia und Magnesium in .J

das 10-Methyl-10,.ll-dihydro-5K-dibenzo_L a, d]cyclohep.ten-lC-cl ' überführt ; das erhaltene Zwischenprodukt wird mit Salzsäure zu dem 10-Me.thyl-5K-dibenzo[a,d]cyclohepten"dehydratisiert, welches, mit Selendioxyd den 5H-D.ibenzo.,_ a, djcyclohepxen-lO-carboxaldehyd ergibt ; die Reduktion dieses Aldehyds mit Xatriumborhydrid liefert das 5H-DibenzO[a,djcyciohepten-iO-methanoI, welches mit Thionylchlorid behandelt wird.

Einen entsprechenden reaktionsfähigen Ester, dessen Rest R2 als Methylgruppe vorliegt, wird z.B. aus dem oben genannten 5H-DibenzoL a,d]cyclOhepten-lO-carboxaldehyd erhalten,

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Indem man diesen nach Grignard mit Magnesium und Methyl^odid Jimsetzt und das erhaltene a-Methyi-5H-dicenzc_La, d]cyclohepter-lQ-methanol mit Thionylchlorid in das 10-(i-Chloräthyl)-5H-dibenzo[a,djcyclohepten überführt. Weitere reaktionsfähige Ister von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II können analog den genannten Beispielen hergestellt v/erden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschiiessend gewünschtenfails in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsvei-

»se versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeiner, Formel 1 in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derseloen. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende* Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Methanol/Diäthyläther oder Aethanol/Diäthyläther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle frsier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h.'Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu ver- ~ wendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind; Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwa'sserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethan-• sulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pnenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

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BAD

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von'bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

BAD

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Beispiel 1

a) .12,0 g 10-Chlormethyl-5H-dibenzo[a,d]cycloh~ptor. werden in 20 ml absolutem Benzol gelöst und innerhalb 30 Minute: unter Rühren zu einer Lösung von 9>5 g Pyrrolidin in 4 5 ml absolutem Benzol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 40° weiter, kocht es anschließend noch eine Stunde unter Rückfluss, kühlt es auf 20° ab und fügt 15 ml /lasser zu. .Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2n Salzsäure extrahiert. Den salzsauren Extrakt stellt man mit konz. wässrigem Ammoniak phenolphthalein-alkalisch und schüttelt die freie base mit Diäthyläther aus. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Pentan umkristallisiert wird, liefert das 10-(l-pyrrolidinvl-niethy5-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Smp. 70 72 °. Mit äthanolischer Salzsäure wird die freie Base in das Hydrochlorid übergeführt, Snp. 270 -274°aus absolutem Aethand.

Der Ausgangsstoff, das 10-Chlorcethyl-5H-dibenzo_La,d, cyclohepten wird nach den folgenden Abschnitten b) bis f) hergestellt :

b) Zu einer Grignardlösung, die aus 24,5 g Magnesium, 142 g Methyljodid und 300 ml absolutem Diäthyläther bereitet wird, lässt man innerhalb von 3 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 69,5 g 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-10(llH)-on vom Smp. ^:76° eintropfen, indem man eine Reaktionstemperatur von -15 bis -10° einhält. Dann wird die Temperatur unter fortgesetztem Rühren innerhalb 2 Stunden auf 0°, und im Lauf einer ο

weiteren Stunde auf 20° und anschliessend auf 40° erhalt. Man

_» hält die Temperatur von 40° während 20 Stunden ein, kühlt auf

·"*» 0° ab und rührt dann das Reaktionsgemisch in eine Lösung von

300 g Ammoniumchlorid in 500 ml Eiswasser ein. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert.

BAD ORIGINAL

. '.Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man reit \\asser. trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie irr. Vakuum ein.' Umkristallisieren des Rückstandes aus Cyclohexan ergibt das IG-Methyl—10, ll-Qihydro-5H~dicenzo[. a, djcyclohepten-iO-oI - vor. Smp. 107-1Qo⁰,-

.--■'" c) Man kocht unter Rühren 50,0 g der nach Beispiel Ib) erhaltenen Hydroxylverbindung in- 300 nil 2n Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Gemisch--.auf 2G^C abgekühlt und mit Petroläther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das rohe 10-Kethyl-5H-dibenzo_La,djcyclohepten schmilz bei 52-53°. ■■ ν

d) i/C,ö ζ des nach Beispiel Ic) hergestellten ~i,r.prcduktes vomomp. 52-53° werden, mit 34,0 g Seiendicxyd unter r.ührs 15 Minuten auf 133-137° und-anschiiessend 15 Minuten auf .153-1.57° (Reaktionstemperatur) erwärmt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 80° ab und extrahiert es mit siedendem Benzol. Die Benzcllösung wird filtriert und abgekühlt, vrobei der 5H-Dibenzc_ a_}d] : cyclohepteh-lO-carboxaldehyd vom Smp. 133-136° auskristallisiert.

e) 22,0 g des nach Beispiel Id) erhaltenen Aldehyds werden in 150 ral Methanol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man eine .solche von 7,6 g Äatriumborhydrid in 50 ml eiskaltem Methanol ein, indem man eine Temperatur von 20-30° einhält und rührt. Das Rühren wird während 3 Stunden bei 40° fortgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht wird. Man kühlt die Lösung auf 20° ab und dampft sie im Vakuum ein.

Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet. sie über Kaliumcarbonat und dampft sie .im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Cyclohexanon kristallisiert, worauf das erhaltene SH-DibenzoLajdjcyclohepten-lO-methanol bei 92-94° schmilzt. ~

ttO98i 3/1 8^3 ⁸^ O

-U-

Γ) Man löst unter Rühren 22,2 g der nach Beispiel Ie) gewonnenen Kydroxymethylverbindung in 100 ml absolute::. Benzol und tropft bei 20-30° eine Lösung von 14,5 g Thionylchlorid in 15 ml absolutem Benzol"zu. Nach.beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei 40° weitergerührt und anschliessend noch eine Stünde unter Rückfluss gekocht. Bann kühlt man die klare Lösung ab, wäscht sie gut mit Wasser, trocknet sie über natriumsulfat und dampft sie ein. Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther liefert das 10-ChlormeLhyI-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Smp. 70-72°. ■

Beispiel 2

a) Die folgende Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 10-(l-Chloräthyl)-5H-dibenz[ajd]cyclohepten mit Pyrrolidin hergestellt: 10-[1-(1-Pyrrolidinyl)äthyl]-5H-dibenz[a,d] cyclohepten, Smp. 106 - 107 ° aus Petroläther , Hydrochlorid Smp. 237- 240 ° aus absolutem Aethanol.

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- Der Ausgangsstoff, das 10-(1-Chloräthyl ) -5H-dibenzo [a,djcyclohepten wird nach den folgenden Abschnitten b) bis c) hergestellt : .

b) Zu einer aus 22,0 g Magnesium, 128 g Methyljodid und 200 ml absolutem Diäthyläther bereiteten Grignardlösung lässt man unter gutem Rühren bei einer Temperatur von. -15 bis -10° innerhalb von 2 Stunden eine Lösung, von 66 g 5H-Dibenzo[a,dj cyclohepten-lO-carboxaldehyd vom Smp. 133-136° in 200 ml a'csoluisn; Benzol zutropfen. Nach beendetem Zutropfen wird die Temperatur der Lösung innerhalb, von 2 Stunden auf 20° erhöht. Änschliessend | rührt man noch 18 Stunden bei einer ,Reaktionsteffiperatur von 40°. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine Losung von 200 g Ammoniumchlorid in 500 ml Eiswasser eingerührt. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die. wässrige Phase nochmals mit Benzol. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzin, vorauf das erhaltene a-Methyl-öH-dibenzoLajdJeyelohepten-lO-methanol bei 86-88° schmilzt.

c) .Man löst unter Rühren 66,-0-~g der nach Beispiel 3b) hergestellten.Hydroxylverbindung in 250 ml absolutem Benzol und tropft bei 20-30° eine Lösung von 37,5 g reinem Thionylchlorid in 37,5 ml absolutem Benzol zu. Nach beendetem Zutropfen vird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 40° weitergerührt und anschliessend noch 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man es ab, wäscht die Benzollösung gut mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Petroläther um. Las erhaltene 10-(1-Chloräthyl) -5H-dibenzo[a, d],eyclohepten- schmilzt bei. 75-76°. 009813/1863

Beispiel 3 ..;.

a)"Analog Beispiel la) stellt man aus 5-Chlor-löchlormethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten die folgenden Verbindungen her :

a ) mit Dimethylamin das 8-Chlor-10-Qi£2ethylaminc^:&i;nyl-

5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Snip. 125-127° aus absolutem Aet'nanoij

ο.

a ) mit Methylamin das S-Chlor-lO-methylaminGinetny--

5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Smp. 42-45° aus Pentan und a ) mit Pyrrolidin das 8-Chlor-10-{l-pyrrolidinyl^et.hyl)-

5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Smp. 117-119° aus Cyclohexan.

Der Ausgangsstoff, das e-Chlor-lO-chloraethyl-SH-di-

benzo[a,d]cyclohepten wird nach den folgenden Abschnitten &) bis c ) erhalten:

b) Man stellt zunächst das 8-Chlor-5H-dibenzo_La,ä]cycIohepten-10(HH)-on vom Smp. 104-106° analog des 5H-Libenzo.a,d] cyclohepten-10(HH)-on [vgl. N.J. Leonard, A.J. Kresge und Michinori Oki, J. Am. Chem. Soc. 7_I, 5078 (1955)] über die folgenden Zwischenprodukte her :

b )a-(p«-Chlor-phenyl)-o-toluylsäure, Smp. 128-129°. b ) α-(p-Chlor-phenyl)-o-toluylsäure-äxhylester,

Kp. 140-145° / 0,01 Torr, b³) o-(p-Chlor-benzyl)-benzylalkohol, Kp. 150-160=/0,01

Torr,

b ) a-Brom-o-Cp-chlor-benzyl)-toluol, Sep. 53-59°, b ) a-Cp-Chlor-phenyD-o-tolylaceronitril, Kp. .140-

145°/0,01 Torr und
b ) a-Cp-Chlor-phenyD-o-tolylessigsäure, Smp. 139-141°,

c) Ferner erhält man von diesem p-Chlor-SH-dibenzo [a,d]cyclohepten-10(ilH)-on ausgehend, analog dem Beispiel Ib) bis f) die weiteren Zwischenprodukte : _0Μβ13/1863 BAO "

„45V 1560700

;) Ö

c ) y,y

Gyeloiieptes-lQ-ol (Rohproduk.ü),;

•-C ) S-CrilOir-lß-Eiethyl-SH-äibenzoL.avy,

Snip., 6,0-62°, aus Pentan ;

e ) 8-Chio.r-5H-dibenz.o[-a,djcycloh.ept-en-lO-carboxal-. ■; dehydi, Smp.; 118-119° aas Cyclohexan V '

c^) S:-Cinlar-5H-dibenZ:o[ a, dJ'cyclonepten-lO-metharxOi,"

Smp;. 97-9S^a aus Cyclohexan 'und" ." '. "

c ) S^:-Chlo;r■-·10--chlorniethyl·-5Ή-dibenzo_ua,dJcycl·ohepΐeri, : Sxp., 105-106° aus Benzin. ' * ■

Beispiel 4 . .

a) imaiog Beispiel la) stellt- man aus 5-Methyl-lO-ehlor-

folgende Verbindur.gen her : -·

") nit. D-Irirethyiamin das D-Xet

, Kp. 142-144°/0,02 Torr, Hydrochloridj '" Smp. 25:0-251° aus abso-ltitem Aetpanol und ;

a■■') mit--Pyrrolidin das 5~Methyl-10-(l-pyrrolidinylr:.ethyi)- -5K-dibenzo[a_idjcy/do,iiepten, Kp_v 160-162°-/0>, 015 Torr, Hydrochlorid, Smp. 242-245° aus absolutem Aethanol.

/...Der."'Ausgangsstoff von Beispiel 4a, das .-5-Methy 1-10-chlormethyl-5H-di-benz,o[a,,dIeyclqhepten, wird analog dem Beispiel Ib) bis -f) übei*^dle fo>lgeitden Zwischenprodukte erhalten :

b) "5-Ke'tßyl-5H-»<ilDenz.o[a,-d]-G,yc^:lo¹h.epten-r0-(llH).-on

SiEp. 97-99°' aus Cyclohexan ; ' ■

' c) SjlO-Dlmethyl-lOjll-dihydro-SH-dibenzoiajdJcyclo-

hepten.-lQi-ol (Rohprodukt);
d> SjlO-Blmethyl-SH-dibenzoIajdJcyclohepten, Smp. 52-55°

aus Penvtan ; . - ' -r——«

137-1 B 6 3 BADORiGiWA

■•-■fc-

e) 5-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-lO-carbozalCcC./c

Kp. 160°/0,015 Torr und

f) 5-iXethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-methariOl, · Smp. 89-91° aus Benzin.

Beispiel 5

a) Analog Beispiel la) stellt man aus 8-Xethyl-lG-chlormethyl-5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten folgende Endprodukte r.er:

a ) mit Xethylamin das S-Xethyl-lQ-methylaininomethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Snp. 69-70° ; Hydro-

chlorid, Snip. 279° (Zersetzung)und

a ) mit Dimethylamin das S-Methyl-iC-dirnethylarrxinc-

methyl-5H-dibenzo[a,djcyclohepten, Hydrochloric, Smp. 232-233°.

Der Ausgangsstoff, das S-Kethyi-lO-chiormethyi-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten '(Rohprodukt) v/ird analog Beispiel 3b - c ) über folgende Zwischenprodukte erhalten :

b ) a-(p-Tolyl)-o-toluylsäure-äthylester, Kp. 125-130°/

0,05 Torr 5

b ) o-(p-Methyl-benzyl)-benzylalkohol, Snip. 50-51^c

aus Petroläther ;
b ) ct-Broni-o-(p-methyl-benzyl)-toluol, Smp. 62-63° aus

Pentan ',
b⁴) a-(p-Tolyl)-o-tolylacetonitril, Smp. 40-41° aus

Pentan ;
b ) "a-(p-"lOlyl)-o-tolylessigsäure, Smp. 116-120° aus 80$igem Aethanol ;

b⁶) S-Methyl-SH-dibenzoIa^dlcyclohepten-lOdlHJ-on, ■ "Smp. 65° aus Pentan ι ^

009813/1863 ■ bad-W

c¹) 8,ΙΟ-Dimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]

cyclohepten-10-ol fRohprodukt) ; c ) 8,lQ-Diinethyl-5K-dibenzo[a,d}eyclohepten, Smp. -

64-65° aus Pentan ;
c ) 8-Methyl-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-10-carboxal-

dehyd, Smp. 99-100° aus Aethanol und c ) S-Methyl-SH-dibenzoLajdjcyclohepten-lO-methanoI, Smp. 91-92° aus Benzin.

Beispiel 6 -/ "■' / . . .'■'■■ -'■■'■ ■'.'..",'■■ : ' "

a) Analog Beispiel la) stellt man aus 8-Methoxy-lO-'chlormethyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenfolgende Endprodukte her: 'a^);mit !-Methyl-piperazin-das 8-Methoxy-lO-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Dihydrochlorid, Smp. 256-260° (Zersetzung);

a· ) mit Piperazin-1-äthanol das. 8-Methöχy-4-C5H_rdibenz.o : [a^dJcyclohepten-lO-ylmethylO-piperazin-l-äthanp.lj Dihydrochlorid,'Smp. 222-226°, und . ..■'

3 * · ■ ■
a ) mit Dimethylamin das 8-Methoxy-lO-dimethylamino-

methyl-5H-dibenzo[a,d}cyclohepten, Hydroch,lorid, Smp. 241°.

Der Ausgangsstoff, das S-Methoxy-lö-chlörmethyl^SH-. · dibenzo[a _Λ d]cyclohepten (Hohproduhit) wird analog-Beispiel. 3b - c ) über folgende Zwischenprodukte erhalten :

b ) a-Cp-Methoxy-phenyl)-o-toluylsäure-äthylester,

Kp. 160-i65°/0,05 Torr ; .

b ) o-(p-Methoxy-benzyl)-benzylalkohol, Smp. 37,-40° aus ■■' Pentan ;_

3 ■ ' " ■

b ) a-Brom-o-(p-methoxy-benzyl)-toluol, Smp. 39-41°

aus Pertan ; . _ _.

- - , .■■-■".- ■■'"■*

^: ■-■'.-.^/ri". 009813/18$3 sad original

b ) a-(p-Methoxy-phenyl)-o-tolyläceuonitril, 3.τ.ρ.

• 68-71° aus Pentan ;
b ) a-Cp-Methoxy-phenylJ-o-tolylessigsaure, Sap.

70-73° aus Cyclohexan 5
b ) a-Methoxy-SH-dibenzoLa^jcyclohepten-lOdlHi-or.,

Snip. 84-85° aus Benzin 5
c } 8-Methoxy-10-methyl-lQ',ll~dihydro-5H-dibenzoi a, d]

cyclohepten-10-ol, Smp. 113-115° aus Diäthylä-her-, c ) 8-Methoxy-10-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohep"cen,

Smp, 83-84° aus Benzin ;
* c ) S-Methoxy-SH-dibenzoLajdlcyclohepten-lO-earc/Oxal-

dehyd, Kp. i70-174°/0,05 Torr und c ) 8-Methoxy-5H-dibenzp[a,d]cyclohepten-10-methariOl,

Kp. 180-185°/0,05 Torr.

Beispiel 7

a) Analog Beispiel la) erhält man aus 8-24e chlormethyl-SH-dibenzotajdlcyclohepten durch Umsetzen mit Dimethylamin das e-Methylthio^lO-dimethylaminomethyl-SH-diDenzo [a,d]cyölohepten, Hydrochlorid, Smp. 242-245°.

Der Ausgangsstoff» das e^Methylthio-lQ-chlormethyl-SH-dibenzo[a_td]cyclohepten (Rohprodulct), wird analog Beispiel 3b — c )über folgende Zwischenprodukte erhalten :

b ) a-Cp-Methylthio-phenyiy-o-toluylsäure-äthylester,

Kp. 189-190°/0,4 Torr 5

2 " ■

b ) ο-Cp-Methylthio-benzyl)-benzylalkohol, Smp. 66-68°

aus Cyclohexan ; - * ' .

-*t- 1SB87Ö0

■c¹³) a-broffi-o-(p-methylxhio-benzyl) -toluol (Rohprodukt.); -b-) a-(p->-ethyIthi_:o-pbenyl)-o-toIylacetonitril, Smp'.

77-79° aus Benzin ; ' · '

b ) α-(■p-XethylthiQ-phenyl)-o-toIylessigsäure, S.T.p. -

132-134° aus Aethanol ;
Ό ) 6-Xevhylthio-5H-dibenzo_La,d]cyclöhepten-10(HH)-on,

Smp, 1QO-1D2⁰ aus Aethanoi ;
c ) e-MethylthiO-lO-methyl-lOjll-dihydro-SH-dibenzo

_L a,djcyelohepten-10-ol· (RohprOduki:) j

2 - -■_■■■■

c ) ö-Xetnylthio-lO-ffiethyl-3H-dibenzo_La, djcyclör:epLen,_:

S:np. 50-85° aus Petrolä"eher ;

3 - ^v

c ) . S-Methylt.hio-5H-dibenzo._u a, d] cyclohepxen-lG-carboxal

dehya (Rohprodukt) und
c ) S-KeI.hyl·^hio-5H-dibejlzoL a, djcyclohepT,en-lO-.T.exi:a.io_

(R-dhprodukx). . ^: . ■■■

3eispiel 8 - ·

a) Analog Beispiel la) erhält man aus 7,S-Dimethyl-luchlormethyl-5H-aibenzora₎d]cyclohep'Cen folgende Endproauköe :

a⁴") mit' pimethylamin das 7,8-Βΐη:θ^^1-10-αίιηβΐ:η>ΊΒ2Ϊηο-methyl-5H-dibenzola,d]cyclohepten, Hydrochlorid, Smp. 232-233°,

a) mit Piperidin das 7,8-Diffiethyl-lO-piperidincmethyl-

ajdjcyelohepten, Kydroehlorid, Smp. 210-215°, Per Ausgangsstoffj das 7,8-Dimethyl-lO-chlormethyl-

5H-dibenzo[a, djcyeloiiepten, Smp. 92-94° aus Diäthyläther/Pentan

■--■'■. -..'■■■■- ■'"" -λ "■■■■'. 4 .■■.."-■ ■■■".--.-■ wird analog Beispiel 3b - c )über folgende Zwischenprodukte erhalten : ■■'.■·■■ -

-ao

b ) α-(3,4-Dimethyl-phenyl)-o-toluylsäure-äthylester

Kp. 134-137°/0,O5 iorr ;
b²) o-(3,4-Dirnethyl-benzyl)-benzylalkohol, Snip. 71-74°

aus Diäthyläther ;
b ) a-3roffl-o'-(3,4-dimethyl-benzyl)-toluol, Smp. 35-40°

aus Pentan ;

b ) a-(3,4-Dimethyl-phenyl)-o-tolylaceoOnitril (Rohprodukt) ;
b ) a-(3,4-Dimethyl-phenyl)-o-tolylessigsäure, Smp.

102-104° aus Cyclohexan ; W b ) 7,8-Dimethyl-10-dimethylaminomethyl-5ii-dibenzo

[a,d]cycloheptene- Smp. 110-112° aus Aethanol : c^x) 7,8,lC-Trimethyl-10,ll-dihydro-5K-dicenzo[a,d]

cyciohepten-10-ol (Rohprodukt)5 c ) 7,8, lO-'Trimethyl-SH-dicerizoL a, d] cyclohep-en, S::.p

107-108° aus Benzin ;
c ) 7,8-Dime'chyi-5H-dibenzoLa,d] cyclohept.en-10-cax·-

Goxaldehyd, Smp. 118-120° aus Diäthyläuher/Per.-ari und
c ) 7,8-Dimethyl-5H-dib.enzo[ a, d]cyclohepten-10-methanol,

Smp. 183-184° aus Benzol.

009813/1863

Beispiel· -9 . -

. . a) Analog Beispiel la); stellt man aus 5,8-DimeuhyllQ-chlormethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten folgende .Endprodukte her : _:

a ) mit Mmethylamin das 5,8-Dimethyl-10-dimethyla::iir;C-methyl-5H-dibenzo[a,d]eyclohepten_)/ Hydrochlorid, Smp, 158° und a ) mit Diäthylamin das 5,8-Dimethyl-lO-diäthylair.ir.G---methyl-5H-dibenzoLa,d] cyclohepten, Kp. 178°/0,'7 Torr.

Die Ausgang s subs tanz, das 5,8-Dimethyl-lO-chlorinexhyl-5H-dibenzo[a,d]cycl.ohepten,. Smp. 81-84° aus- Diäthyläther/PenLan ^ wird über folgende Zwischenprodukte erhalten :

b ) a-Cp-ToIyI)-O-(a-methyl-toluylsäure-äthylesxer), Kp, 136-139°/0,:5 Torr ; ■

b ) ο-(α,4-Dimethyl-benzyl)-benzylalkohol (iiohprodüki:); b ) cc-Brora-o-(α,4-dime.■chyl-benzyl·)-toluol, Kp., 122-130 VO, 2 Torr ; ■ - . ',

b j α- (ρ-Tolyl) -a-niethyl-ο-tolylacetonixril, (Hohprodukt); b ) α-(p-Tolyl)-a-niethyl-o-tolylessigsäure, (Rohproduki); b ) .5., 8-^;Dimethyl-5H-dibenzo[a, dJcyclohepten-lOdlHO-or., "

Smp. 99° aus Diäthylather ; . - . *

c¹) SjejlO-Trimethyl-lO^l-dihydro-SH-dibenzOrajd] cyclohepten-10-öl (Rohprodukt);

c ■); 5,8, lO-Trimethyl-SH-dibenzoL a, d] cyclohepten (Hohprodukt); · .
c ) S^-Dimethyl-SH-dibenzota^Jcyclohepten-lO-carboxaldehyd.(Rohprodukt)und

c ) 5,8-Difliethyl-5H-dibenzO[a,d]cyclohepten-10-methanol, Smp, 88-90° aus Diäthyläther-Pentan. ■

BAD ORJGJiNML 009813/1863

-XX-

Seispiel· 10

Analog Beispiel la) erhält man aus 3-Me-chyl-i0-(l-ehloräthyi)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten folgende Endprodukte:

a ) mit Methylamin das S-MeOhyl-lO-Cl-rnezhylaminoäthyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Sap. des Fumaratesl70-172°, .

a ) mit Dimethylamin das S-Xethyl-10-(l-dimethyla::.ino-

äthyl)-DH-dibenzota,d] cyclohepten, Smp. des Funiaraues 189-191°.

Der Ausgangss"Coff, das 8-Me"Chyl-10-(l-chloräthyI)-5-H-.-dibenzo[a,d]cyclohepten, Smp. 110-115° aus Diathyläther-Per.-&.n, wird ausgehend von 8-Kethyl-5K-dibenzoi.a,d]cyclohep"cen-10-carboxaldehyd analog Beispiel 2b - c) über das α,6-Dimethyl-ÖH-dibenzoCa,d]cyciohepten-10-methanol (Smp. 110-115° aus DiäLhyläther-Pentan) erhalten.

009813/1863

Claims (1)

Patentansprüche

1. ' Neue.tricyclische Amine der allgemeinen Formel I

R₂ .■■ ■■-■■.■■■■

- - ■. '. " ..'.--■ CK- N^/13 · "■■·■■

ⁿ4

C=CK

(D

in welcher

X und Y Wasserstoff, Chlor- oder Bromatoine, niedere Alkyl- oder Älkoxygruppen,

Z - ■ 'Wasserstoff_} ein Chlor- oder Bromatoa:, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder, falls.X und Y je Wasserstoff sind, eine niedere Alkylthiogruppe, R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Rp Wasserstoff oder die Methylgruppe, R^ und k.Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen oder NR^(R₄) gegebenenfalls mit einer niederen Alkylimino-, Hydroxy-, alkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten, wobei mindester.= eines der Symbole X , Y, 2 und R von ..Wasserstoff-verschieden sein muss, öder NRo(R/) die. AminogrupOe oder einen■ gesäüüig.te-r.

J H- ■ ■ ■ ■

heterocyclischen Rest mit 5 oder 7 Ringgliedarn mit. gegaber.ar.- ·

BAD ORJGINAL

009813/1863

Neue Unterlagen (Art.yiiAb^Mr.lSätxadesÄnderunasges.v.

-SW-

falls einer niederen Aikyliinino-, Hydror/allcylirrino- odor -1-

kanoyloxyalkyliränogruppe als Ringglied, oder einen gesüzzL^z^ heterocyclischen Rest mit 6 Ringgliedern ,in der.; eine Alkancy-.-oxyalkyliminogruppe eines der Ringglieder ist, wenn alle ccr genannten Symbole X, Y, Z und R₁ gleichzeitig Wasserstoff sini bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder o ganischen Säuren.

in welcher

X und Y wasserstoff j Chlor- oder Bron;aT:o-T.e, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen,

Z Wasserstoff, ein Chlor- oder Bro^atcm, eine niedere Alkyl- oder Alkoxy gruppe oder, falls X ur.d Y je Wasserstoff sind, eine niedere Aikyiöhiogruppe,

H- Wasserstoff oder eine niedere Aikyigruppe, Hp Wasserstoff oder die Xethylgruppe, H₃ und R^Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen oder

009813/1863

A^TR~(it.) gegebenenfalls :.:it einer niederen Al>yli:r.ino-,

Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyii^inogruppe als Hingglied einen: gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 R.inggL iedern bedeuten, wobei minces cans eines der Symbole X-', Y, Z und R von Wasserstoff verschieden sein muss, oder NIU(R/) die Aminogruppe oder einen gesättigten heterocyclischen. Rest mit 5 oder 7 Ringgliedern mit. gegebenenfalls einer niederen Alkylimino-, Kydroxyalkylimino- oder Aikanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied., oder einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 6 Ringgliedern,in dem eine Alkar.cyioxyalkyliminogruppe eines der Ringglieder ist, xv'enn alle der genannten Symbole X, Y, Z und R₁ gleichzeitig Wasserstoff sind, bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeine!?! Formel" II,

in welcher X, Y, Z-, R₁ und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

3
in welcher

4
- . (HD

BAD 009813/1863

H₃ und R« oder

NR₃(R/) die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder·

mit einem N-Acylderivat von Piperazin oder HexahydrolK-l,4-diazepin, oder mit einer Metallverbindung eines N-Acylderivates eines niederen Alkylamins umsetzt, nötigenfalls das Reaktionsprodukt einer Hydrolyse zur Abspaltung eines abfälligen an ein Stickstoffatom der Seitenkette gebundener, ».'j/1-restes unterwirft, gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit der Iminogruppe als Ringglied ::At eine::, r.iederen Alkylenoxyd, mit einem reaktionsfähigen Konoester eir.oj niederen Alkandiols oder mit einem reaktionsfähigen Ester ο Ines niederen Alkanoyloxy alkanols behandelt, gewiiaschtenfalls elr.o Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer niederen Hyd,"-_:-:7-alkyliminogruppe als Ringglied zu einer solchen mit einer niederen Alkanoyloxyalkyliminogruppe acyliert und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer 'anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

FUH'/ms/12. 5. 69

009813/1863