DE1568452C3 - 3,5 Dimethoxybenzyl 4 nitrophenyl car bonat - Google Patents

Description

CH₃O

3^x

CH₃O

CH₂-

günstigen die Spaltung der Carbamatbindung, die die Schutzgruppe bindet, und lassen die Peptidbindung unversehrt. Die beteiligten Reaktionen sind -A-nitrophenylcarbonat jedoch Gleichgewichtsreaktionen und verursachen

gewöhnlich eine gewisse Spaltung der Amidbindung.

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß endständige Aminogruppen von Aminosäuren vorteilhaft ■ durch Umsetzung mit S^-Dimethoxybenzyl^-nitrophenylcarbonat geschützt werden können, wodurch die Verwendung solcher geschützter Aminosäuren zur Herstellung von Peptiden und ähnlichen Verbindungen ermöglicht wird.

Die Einführung einer 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonylgruppe als Aminoschutzgruppe mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindung bietet den Vorteil, daß die Schutzgruppe leicht mit der Aminosäure verknüpft und anschließend fast quantitativ und ohne Zugabe von Säure und Base, sondern in schonender Weise durch Ultraviolettbestrahlung wieder aus dieser entfernt werden kann.

Die erfindungsgemäße Verbindung wird zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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20

25

ist zur Herstellung von Verbin ^ vorteilhaft.

gewöhnlich hergestellt, indem zwei j _{so]cher Weige mitemsm}^_er

daß zwischen den Molekülen eine

r^hSfckeVSldet wird. Da Aminosäuren wenig-Anndbrucke g_ram erforderlich, in einer

stens bifunkuonell sind, _{funktionellen G}

i^egeben>ft dkekT aTder Amidverknüpfungsreaktion die mcht direkt an ^^ _{Verknüpfungsschntt}

beteiligt ^ ^z^and überzuführen. Wenn man ^m,TSShe reaktionsfähigen funktionellen zulaßt, daU ^so";" -_{b wer}den infolge des Vor-CH₃O

CH, O

O R² R¹ O

Il I I Il

CH,-O —C —N—C—C—OH

?^PP _roSfSgeninerwün_SChterNebenprodukte hegens ^J*^rJS|_ung dieser funktionellen Gruppen ^aUSl^er^S?eSiedrfgt und Reinigungsschritte erdie Ausbeuten enweor 8 Möglichkeiten

-^" ^E _u ^S„:^md1e1unktio^Vnellen Gruppen einfacher bekannt, um uic _zg_ruppen in solcher Weise

^^ffl^^SiÄ, daß nur die

A^^ffl^u^SiülÄühr«, daß nur die _m einen ^aktiven ^ _{för die Umsetzung bei}

gewünschte ^°^k"°X_midbindung zur Verfügung steht, der Ausbddung der Am ^ Schutzgruppe«

Es ist erforderlichJ^d ⁶^ ^ _{Aminosäure ver}.

r^r-^dff„^au_S gebildeten Peptid nach erfolgter knüpft und aus ocu &Spaltung der neuge-Kondensation otae^^J^^_t J^ _kann. bildeten An^bindungw _{Gr di£}

Als N-standge ^S^^_ant^_{s an} der Reaktion Tm herden berdts beispielsweise BenzyloxycarbSfyK 5, Allyloxy- und ähnliche Gruppen

angewandt bekannten N-ständigen Schutz-

Beispielhaft fur die _{loxycarbonylgru}p_pe. Diese gruppen st u _Stickstoff_atom eine Carbamat-

Gruppe bildet mit dem _bekannten Arbeits-

^dUⁿde Aminosäure verknüpfen. Die durch die it der Am η _hützte Aminosäure

^,^ÄK eines Dipeptids, d. h. eines wird dann zu Herstellu g._ien V^_{n Mo},_eküls

_aus zwei Aminosdur _{zteAminosäureunter 6$}

ESA gewünschten Peptidbindung reagiert hat, ^B S RenSloxycarbonylgruppe durch Hydrogeno-Tyse oder Hydro, se entfernt. Diese ReakUonen bein der R² für sich allein ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R¹ für sich allein ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen hydroxysubstituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen carboxysubstituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen durch eine niedere Alkylmercaptogruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen guanidinsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen guanidinoxysubstituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Imidazolylmethylgruppe, eine Indolylmethylgruppe, einen Thienylrest, einen Furylrest, einen Phenylrest oder einen Benzylrest oder R² und R¹ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bedeuten, verwendet.

Zu den obengenannten Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gehören beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- und tert.-Butylreste. Niedere Alkylmercaptogruppen sind beispielsweise die Methylthio-, Äthylthio-, n-Propylthio- und Isopropylthiogruppe.

Die geschützte Aminosäure wird zur Herstellung von Peptiden nach einem der verschiedenen für die Herstellung solcher Verbindungen bekannten Verfahren verwendet. So kann man beispielsweise die geschützte Aminosäure in ihr Acylhalogenid überführen, das mit einer Aminosäure zu einem Dipeptid oder mit einem Polypeptid zu einem davon verschiedenen Polypeptid umgesetzt werden kann. Dann wird die Schutzgruppe von der Aminogruppe entfernt, um diese weiterer Umsetzung zugänglich zu machen.

Nachdem sich die geschützte Aminoverbindung mit einer anderen Aminosäure oder einem Peptid oder einer ähnlichen Verbindung verbunden hat, kann man die Schutzgruppe leicht entfernen, indem man die gebildete Verbindung einer UV-Lichtquelle, z. B. einer

Quecksilberdampflampe, aussetzt. Die Verbindung, aus der die Schutzgruppe entfernt werden soll, wird vor Bestrahlung in einem wäßrigen Medium oder in einem wäßrig-organischen Medium gelöst. Die Verbindung, aus der die Schutzgruppe entfernt ist, wird dann nach einer beliebigen zweckmäßigen Methode gewonnen.

S^-DimethyloxybenzyM-nitrophenylcarbonat läßt sich folgendermaßen herstellen: Eine eiskalte Lösung aus 28,0 g (0,167MoI) 3,5-Dimethoxybenzylalkohol und 5,90 g (0,150 Mol) Pyridiri in 100 ml Aceton wird unter Rühren mit 30,4 g (0,150MoI) 4-Nitrophenylchlorformiat versetzt. Die gebildete Aufschlämmung gibt man zu 700 ml Wasser, filtriert den Feststoff ab, wäscht mehrere Male mit Wasser und kristallisiert aus 2500 ml Methanol um. Man erhält 30,7 g (61%) S^-DimethoxybenzyM-nitrophenylcarbonat, F. 114 bis 115°C.

Claims (1)

1. „ _

   CH₃O

   3^ s

   CH₃O'

   ii
   CH₂-O-C-O

   NO,