DE1545906B2 - Neue Pyridylamide von ungesättigten Fettsäuren und Verfahren zur Herstellung - Google Patents

Neue Pyridylamide von ungesättigten Fettsäuren und Verfahren zur Herstellung

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DE1545906B2 DE19651545906 DE1545906A DE1545906B2 DE 1545906 B2 DE1545906 B2 DE 1545906B2 DE 19651545906 DE19651545906 DE 19651545906 DE 1545906 A DE1545906 A DE 1545906A DE 1545906 B2 DE1545906 B2 DE 1545906B2
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Description

in der R1 — CO den Acylrest einer mindestens 2 und höchstens 4 nicht kumulierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthaltenden Fettsäure mit 18 bis 20 Kohlenstoffatomen und der hierzu in p-Stellung stehende Rest R2 ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkenylmercapto-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder niedermolekulare Acylaminogruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Säure der allgemeinen Formel II In der allgemeinen Formel I bedeutet R1 — CO — z. B. den Acylrest der Linolsäure, «-Linolensäure, 7,9-Octadecadiensäure oder Arachidonsäure. Der Substituent R2 bedeutet z. B. ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Isopropylmercapto-, n-Butylmercapto-, Allylmercapto-, Formamido-, Acetamido-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder die Carbamoylgruppe.
Zur Herstellung der neuen Amide der allgemeinen Formel I setzt man in an sich bekannter Weise eine Säure der allgemeinen Formel II
R1-CO- OH
(Π)
in welcher R1 — CO — die oben angegebene Bedeutung hat oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Säure mit einem kernsubstituierten Aminopyridin der allgemeinen Formel III
R1-CO- OH
(Π)
in welcher R1 — CO — die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Säure mit einem kernsubstituierten Aminopyridin der allgemeinen Formel III
απ)
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat desselben umsetzt.
Die Erfindung betrifft neue Pyridylamide ungesättigter Fettsäuren der allgemeinen Formel I
R1-C-NH- J-R.
(I)
in welcher R1 — CO — den Acylrest einer mindestens und höchstens 4 nicht kumulierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthaltenden Fettsäure mit 18 bis 20 Kohlenstoffatomen und der hierzu in p-Stellung stehende Rest R2 ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkenylmercapto-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder niedermolekulare Acylaminogruppe bedeuten.
(III)
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat desselben um. In Ausführung dieses Verfahrens wird beispielsweise eine Säure der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Niedere Alkylester, wie z. B. die Methylester oder Äthylester der Säuren der allgemeinen Formel II, ferner auch die Amide liefern beim Erhitzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel III die entsprechenden substituierten Amide der allgemeinen Formel I.
Als weitere reaktionsfähige funktioneile Derivate von Säuren der allgemeinen Formel II eignen sich die Halogenide und Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern. Diese funktionellen Derivate werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer starken tertiären organischen Base wie Triäthylamin, Pyridin
oder s-Collidin, die im Überschuß auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder in Gegenwart eines Überschusses der Reaktionskomponente der allgemeinen Formel III in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, umgesetzt.
Als Modifikation der Umsetzung von Säurehalogeniden mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart säurebindender Mittel sei die Umsetzung der Säurehalogenide mit geeigneten tertiären organischen Basen, insbesondere Triäthylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, Abfiltrieren des gebildeten Hydrochlorids und Umsetzung des in der Lösung vorliegenden Ketens bzw. Keten-dimers mit
3 4
der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel direkte Herstellung von Verbindungen der allgemeinen III genannt. Reaktionsfähige Ester von Säuren der Formel I genannten in Frage. Die Debromierung allgemeinen Formel II sind z. B. deren p-Nitro- erfolgt beispielsweise durch Kochen der Zwischenphenylester und Cyanmethylester, die mit Verbindun- produkte mit Zink in Äthanol. Da die Bromadditionsgen der allgemeinen Formel III in inerten organischen 5 produkte von Säuren der allgemeinen Formel I oft, Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen, umge- z. B. im Falle der Linolsäure und Linolensäure, im setzt werden. Unter ähnlichen Bedingungen werden Verlauf von deren Isolierung aus natürlichen Fettdie 1-Imidazolide der genannten Säuren mit Verbin- säuregemischen ohnehin hergestellt und nach erfolgter düngen der allgemeinen Formel II umgesetzt. Reinigung wieder debromiert werden müssen, bringt
Als reaktionsfähige funktioneile Derivate von io die vorgenannte Verfahrensmodifikation ausgehend Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche von rohen Säuregemischen keine zusätzlichen Reakdirekt mit Säuren der allgemeinen Formel II umge- tionsstufen mit sich, sondern stellt lediglich eine Versetzt werden können, seien die von Verbindungen der tauschung ihrer Reihenfolge dar. allgemeinen Formel III abgeleiteten Isocyanate und Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Her-
Isothiocyanate genannt. Diese werden mit den Säuren 15 stellung der neuen Verbindungen der allgemeinen der allgemeinen Formel II erhitzt, bis die äquimolare Formel I, stellen jedoch keineswegs die einzigen Menge Kohlendioxyd bzw. Kohlenoxysulfid freigesetzt Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaist, türen sind in Celsiusgraden angegeben.
Die Reaktionen mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten können in An- oder Abwesenheit eines 20
inerten organischen Lösungsmittels von genügend Beispiel 1
hohem Siedepunkt bzw. -bereich durchgeführt werden. N-(5-Chlor-2-pyridyl)-linolamid
An Stelle von Isocyanaten können auch Vorstufen
derselben eingesetzt werden, d. h. insbesondere die 2,57 g (0,02 Mol) 2-Amino-5-chlor-pyridin und
Azide von entsprechend der Definition für R2 substi- 25 2,22 g (0,022 Mol) Triäthylamin werden in 100 ml tuierten Pyridincarbonsäuren mit Säuren der auge- Benzol gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eismeinen Formel II unter Erwärmung in geeigneten wasser werden 6 g (0,02 Mol) Linoleoylchlorid, gelöst inerten organischen Lösungsmitteln umgesetzt werden. in 30 ml Benzol, innerhalb von 10 Minuten zugetropft
Weitere reaktionsfähige funktioneile Derivate von und das Gemisch bei Raumtemperatur weitere Verbindungen der allgemeinen Formel III sind z. B. 30 2 Stunden gerührt. Das ausgefallene Triäthylamindie durch Umsetzung dieser Amine mit Trimethylsilyl- hydrochlorid wird abgenutscht und mit heißem Benzol chlorid in inerten, wasserfreien organischen Lösungs- gewaschen. Das Filtrat wird nach Zugabe eines mitteln erhältlichen N-Trimethylsilyl-derivate, u.a. Stabilisators (0,5°/00 Dodecylgallat, 0,5°/00 [d,l]-beispielsweise Trimethylsilylaminopyridincarbonsäure- a-Tocopherol) eingedampft und das Rohprodukt (7,8 g) amide (R2 = CONH2), die sich mit reaktionsfähigen 35 in tiefsiedendem Petroläther (40 bis 60°) gelöst und an funktionellen Derivaten der Säuren der allgemeinen 300g Aluminiumoxyd (Stufelll, nach Brockmann) Formel II, in inerten organischen Lösungsmitteln zu chromatographiert. Die mit Petroläther (40 bis 60°), N-Trimethylsilylderivaten von Amiden der allgemeinen Petroläther-Benzol und Benzol eluierten Fraktionen Formel I umsetzen, aus welchen beim Zersetzen mit werden dünnschichtchromatographisch geprüft (nach Wasser oder niederen Alkanolen die gewünschten 40 Stahl, Kieselgel, Lauf mittel: Aceton—Hexan 1:4, Amide entstehen. Entwicklung: Phosphormolybdänsäure 20% in Alko-
Ein weiterer Typus von reaktionsfähigen Derivaten hol, Rf-Wert des N-(5-Chlor-2-pyridyl)-linolamids: von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind die 0,7.
in den beiden Pyridinringen entsprechend der Defini- Die reines N-(5-Chlor-2-pyridyl)-linolamid ent-
tion von R2 substituierten Ν,Ν'-Dipyridyl-carbodi- 45 haltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeimide, die ihrerseits z. B. durch Erhitzen der ent- dampft, Schmp. 28°.
sprechenden, substituierten Ν,Ν'-Dipyridyl-thioharn- Fraktionen, die verunreinigtes Produkt enthalten,
stoffe mit Blei(II)-oxyd in absolutem Toluol unter werden vereinigt, eingedampft und nochmals chromatoallmählichem Abdestillieren des Lösungsmittels erhal- graphiert (Alox III, 150 g). Wie oben beschrieben, ten werden können. Beim Erhitzen der genannten 50 werden die reines N-(5-Chlor-2-pyridyl)-linolamid Carbodiimide mit Säuren der allgemeinen Formel II enthaltenden Fraktionen identifiziert, vereinigt und im Kohlendioxydstrom auf Temperaturen um 200°C eingedampft.
entstehen die gewünschten Amide der allgemeinen . In analoger Weise werden z. B. hergestellt: Formel L
An Stelle von Säuren der allgemeinen Formel II 55 Schmelzoder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten punkt
können gewünschtenfalls die gesättigten Bromaddi- N-(6-Fluor-3-pyridyl)-linolamid 30°
tionsprodukte dieser Säuren oder von reaktionsfähigen N-(5-Jod-2-pyridyl)-linolamid 51°
funktionellen Derivaten derselben mit kernsubstituier- ..T ., ■_,. „ ., 1X ,. , ., .o0
ten Aminopyridinen der allgemeinen Formel III oder 60 N-(6-Chlor-3-pyndyl)-lmolamid 48
mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten der- N-(6-Methyl-3-pyridyl)-lmolamid 23
selben umgesetzt und die unmittelbar erhaltenen N-(6-Acetylamino-3-pyridyl)-linolamid*) 128°
Amide von Polybromf ettsäuren mit 18 bis 20 Kohlen- *) Die Herstellung des N-(6-Acetylamino - 3 - pyridyl) - linol-
Stoff atomen in an sich bekannter Weise debromiert amid erfolgt in Tetrahydrofuran. Das Produkt wird aus Methanol werden. 65 umkristallisiert.
Als funktionell Derivate beider Reaktionskomponenten sowie als Reaktionsbedingungen für die Amid- In analoger Weise kann unter Verwendung von bildung kommen im wesentlichen die oben für die Pyridin an Stelle von Triäthylamin z. B. das
N-(6-Butoxy-3-pyridyl)-linolamid, Schmp. 31°,
N-(6-Propoxy-3-pyridyl)-linolamid, Schmp. 41°,
N-(6-Äthoxy-3-pyridyl)-linolamid, Schmp. 39°,
N-(5-Brom-2-pyridyl)-linolamid, Schmp. 45°,
N-(5-Äthyl-2-pyridyl)-Hnolamid, nf: 1,5169,
N-Cö-Methylmercapto-S-pyridy^-linolamid,
Schmp. 48°,
N-(6-Butylmercapto-3-pyridyl)-linolamid,
Schmp. 25°,
N-(6-AUybnercapto-3-pyridyl)-linolamid,
Schmp. 30°,
N-(5-Carbäthoxy-2-pyridyl)-linolamid,
Schmp. 34°,
N-(6-Äthoxy-3-pyridyl)-linolenamid,
Schmp. 42°,
N-(6-AUyloxy-3-pyridyl)-linolenamid,
Schmp. 37°,
N-(6-Propoxy-3-pyridyl)-linolenamid,
Schmp. 38°,
N-(6-Butoxy-3-pyridyl)-linolenamid,
Schmp. 36°,
N-(5-Äthyl-2-pyridyl)-linolenamid,
nf0:1,5258
hergestellt werden.
Beispiel 2
N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid
4,32 g (0,04 Mol) 2-Amino-5-methyl-pyridin werden in 100 ml Benzol gelöst. Unter Rühren und Kühlen (Eiswasser) werden 6,0 g (0,02 Mol) Linoleoylchlorid in 30 ml Benzol innerhalb von 10 Minuten zugetropft und das Gemisch bei Raumtemperatur zwei weitere Stunden gerührt. Das ausgefallene 2-Amino-5-methylpyridin-hydrochlorid wird abgenutscht und mit heißem Benzol gewaschen.
Das Filtrat wird nach Zugabe eines Stabilisators analog Beispiel 1 eingedampft und das Rohprodukt mit 50 g Harnstoff, gelöst in 150 ml heißem Methanol, versetzt und die erhaltene Lösung 12 Stunden bei 10° stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle des Harnstoffadduktes werden abgenutscht, mit 10 ml kaltem Äther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Sie setzen sich zusammen aus 3 Gewichtsteilen Harnstoff und 1,1 Gewichtsteilen N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid. Zur Zerlegung des erhaltenen Komplexes werden 10 g desselben auf 100 ml H2O gegossen und das ausgeschiedene Öl des N-(5-Methyl-2-pyridyI)-linolamids mit Petroläther ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel bleibt die gereinigte, farblose Substanz zurück, Schmp. 16°.
Das Rohprodukt des N-(5-MethyI-2-pyridyl)-linolamids kann auch durch Zentrifugalmolekulardestillation gereinigt werden.
In analoger Weise ist herstellbar:
Benzol gelöst. Unter Rühren und Kühlen (Eiswasser) in Stickstoffatmosphäre werden 6 g (0,02 Mol) Linolenoylchlorid in 30 ml Benzol innerhalb von 10 Minuten zugetropft und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Analog Beispiel 1 wird das Reaktionsprodukt aufgearbeitet und gereinigt. ntf°: 1,5251.
In analoger Weise sind z. B. herstellbar:
N-(6-Chlor-3-pyridyl)-linolenamid, Schmp. 39°,
N-(5-Brom-2-pyridyl)-linolenamid, Schmp. 42°,
N-(5-Jod-2-pyridyl)-linolenamid, Schmp. 52°,
N-(6-Methyl-3-pyridyl)-linolenamid, Schmp. 28 % N-(6-Fluor-3-pyridyl)-linolenamid, Schmp. 28°,
N-(5-Methyl-2-pyridyl)-arachidonamid,
nf°: 1,5310.
20
Beispiel 4
N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolenamid
4,32 g (0,04 MoI) 2-Amino-5-methyl-pyridin werden in 100 ml Benzol gelöst. Unter Rühren und Kühlen (Eiswasser) im Stickstoffstrom werden 6 g (0,02 Mol) Linolenoylchlorid, in 30 ml Benzol gelöst, zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt analog Beispiel 2 aufgearbeitet und gereinigt. Schmp. 31°.
In analoger Weise werden z. B. erhalten:
N-(6-Methoxy-3-pyridyl)-linolenamid, Schmp. 28 °.
Beispiel 5
40
N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid
a) Zu einer Lösung von 11,2 g (0,04 Mol) Linolsäure und 5,6 g (0,04 Mol) p-Nitro-phenol in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei —10° unter Rühren eine Lösung von 8,24 g (0,04 Mol) NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einer Stunde Rühren bei —10° und 4 Stunden bei Raumtemperatur wird der ausgefallene Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff abgenutscht mit Tetrahydrofuran gewaschen und eingedampft. Der erhaltene Linolsäure-p-nitrophenylester schmilzt bei 28°.
b) 4,01 g (0,01 Mol) Linolsäure-p-nitrophenylester werden mit 10,8 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-methyl-pyridin in 50 ml Chloroform während 4 Tagen stehengelassen.
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt analog Beispiel 1 durch Säulenchromatographie gereinigt. Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 2 hergestellten N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid identisch.
6o
Beispiel 6
N-(6-Methoxy-3-pyridyl)-linolamid, Schmp. 2R°
Beispiel 3
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-linolenamid
2,57 g (0,02 Mol) 2-Amino-5-chlor-pyridin und 2,22 g (0,22MoI) Triäthylamin werden in 100 ml
—" N-(5-Methyl-2-pyridyl)-7,9-octadeca-dien-amid
Analog Beispiel 2 werden 6,0 g (0,02 Mol) Octadeca-7,9-dienoylchlorid mit 4,32 g (0,04 Mol) 2-Amino-5-methyI-pyridin umgesetzt, Schmp. 32°.
Das verwendete Octadeca-7,9-dienoylchlorid wird
durch, Bromierung der Ölsäure, Dehydrobromierung B e i s ρ i e 1 10
des Additionsproduktes und Überführen in das
Säurechlorid mittels Oxalylchlorid hergestellt. N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid
In analoger Weise wird z.B. hergestellt: 2,80g (0,01 Mol) Linolsäure, in 25ml absolutem
5 Tetrahydrofuran gelöst, werden bei Raumtemperatur
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-7,9-octadeca-dien-amid, mit 1,62 g l,l'-Carbonyldiimidazol versetzt.
Schmp. 55°. Nach Beendigung der Kohlendioxydentwicklung
werden 1,06 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-methyl-pyridin,
. ·ι7 welches in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst
Beispiel/ 10 ^ ZUgesetzt unci das Reaktionsgemisch noch 10 Mi-
N-(5-Brom-2-pyridyl)-linolamid nuten unter Rückfluß erwärmt Der nach dem Abdamp-
fen des Tetrahydrofurans erhaltene Ruckstand wird
2,22 g (0,022 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml in 50 ml Äther aufgenommen und dreimal mit 50 ml absolutem Äther gelöst. Unter Rühren und Kühlen Wasser extrahiert. Die ätherische Lösung wird eingemit Eiswasser werden 3 g (0,01 Mol) Linoleoylchlorid, 15 dampft und das N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid wird gelöst in 20 ml absolutem Äther innerhalb von analog Beispiel 1 durch. Säulenchromatographie ge-5 Minuten zugetropft. Anschließend werden 1,73 g reinigt, Schmp. 16°.
(0,01 Mol) 2-Amino-5-brom-pyridin, gelöst in 50 ml
Äthylacetat, innerhalb von 10 Minuten zugetropft und . . . .
das Gemisch, weitere 2 Stunden gerührt. 20 B e 1 s ρ 1 e 1 11
Das ausgefallene Triäthylamm-Hydrochlorid wird N-(6-Methyl-3-pyridyl)-linolamid
abgenutscht und mit heißem Benzol gewaschen. Aus
dem Filtrat erhält man durch Aufarbeitung und 1,48 g (0,01 Mol) 6-Methyl-nicotinazid und 2,8 g
Chromatographie an einer Aluminiumoxydsäule analog (0,01 Mol) Linolsäure werden in 10 ml Xylol gelöst und Beispiel 1 das N-(5-Brom-2-pyridyl)-linolamid, Schmp. 25 biszurStickstoff-undKohlendioxydentwicklungerhitzt. 45°. Die Wärmequelle wird rasch entfernt, und sobald die
stürmische Kohlendioxydentwicklung abgenommen
. -ίο hat, wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluß zum
Beispiel 8 Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungs-
N-(5-Brom-2-pyridyl)-linolamid 3° mittels wird das N-(6-Methyl-3-pyridyl)-linolamid analog Beispiel 1 durch Saulenchromatographie gereinigt, 2,79 g (0,01 Mol) Linolamid werden mit 1,75 g Schmp. 23°.
(0,01 Mol) 2-Amino-5-brom-pyridin unter Rühren und
im Stickstoffstrom während 2 Stunden auf 220° -in
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das N-(5-Brom- 35 ΰ e 1 s ρ 1 e 1 12
2-pyridyl)-linolamid analog Beispiel 1 durch Säulen- N-(5-Acetylammo-2-pyridyl)-linolamid
Chromatographie gereinigt, Schmp. 45 .
3,71 g (0,01 Mol) N-(5-Amino-2-pyridyl)-linolamid werden in 10 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid bei
. 40 Raumtemperatur 12 Stunden stehengelassen. Das Re-
Beispiel y aktionsprodukt wird auf 150 g Eis gegossen und die
N-(5-Carbamoyl-2-pyridyl)-linolamid ausgefallenen Kristalle des N-(5-Acetylamino-2-pyri-
dyl)-hnolamids abgenutscht und aus Methanol um-
6,85 g (0,05 Mol) 6-Amino-nicotinamid werden in kristallisiert, Schmp. 125°.
100 ml Dimethylformamid und 5,05 g (0,05 Mol) 45
Triäthylamin gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit „ . . . 1-
Eiswasser werden 5,43g (0,05MoI) Trimethyl-silyl- Beispiel la
Chlorid, gelöst in 30 ml Dimethylformamid, innerhalb N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid
von 10 Minuten zugetropft und das Gemisch bei
Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt. Unter 5° a) 1,06 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-methylpyridin und Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden 5,55 g 1,1 g (0,011 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml (0,055 Mol) Triäthylamin und anschließend 15,0 g Chloroform gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit (0,05 Mol) Linoleoylchlorid, gelöst in 30 ml Dimethyl- Eiswasser werden 6,18 g (0,01 Mol) 9,10,12,13-Tetraformamid, zugetropft und das Gemisch weitere brom-stearinsäure, gelöst in 35 ml Chloroform, inner-2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 55 halb von 10 Minuten zugetropft und das Gemisch 800 ml Eiswasser gegossen, das ausgefallene Produkt bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt, abgenutscht und unter Hochvakuum (4 Stunden bei Die Chloroformlösung wird dreimal mit Wasser 40°) getrocknet. Nun wird das öl in 100 ml Chloroform gewaschen und zur Trockene eingedampft und das gelöst und an 300 g Aluminiumoxyd (Aktivstufe III, N-(5-Methyl-2-pyridyl)-9,10,12,13-tetrabrom-stearinnach Brockmann) chromatographiert. Die mit 60 amid wird aus Äther-Methanol umkristallisiert, Chloroform, Chloroform-Methanol und Methanol Schmp. 102°.
eluierten Fraktionen werden mittels Dünnschicht- b) 0,690 g (0,001 Mol) N-(5-Methyl-2-pyridyl>
chromatographie geprüft (nach S t ο h 1, Silicagel C, 9,10,12,13-tetrabrom-stearinamid werden in 5 ml ab-Laufmittel:Chloroform-Methanol20: !,Entwicklung: solutem Äthanol gelöst, unter Stickstoffatmosphäre Phosphormolybdänsäure 20% in Äthanol). Die reines 65 werden 0,9 g aktivierter Zink-Staub zugesetzt und das H-(5-Carbamoyl-2-pyridyl)-linolamid enthaltenden Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Fraktionen^ werden vereinigt, eingedampft und aus Nach dem Abkühlen wird das Zink durch Filtration Methanol-Äther umkristallisiert, Schmp. 142°. abgetrennt, die Lösung zur Trockene eingedampft
und das N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid analog Beispiel 1 durch Säulenchromatographie gereinigt. Schrnp. 16°.
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen derartige Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antivirale und tumorhemmende Wirksamkeit, wobei auch das günstige Verhältnis der signifikant wirksamen zu den maximal tolerierten Dosen bemerkenswert ist. Die antivirale Wirksamkeit konnte z. B. an der Maus bei subcutaner und oraler Applikation gegenüber Herpes simplex-Virus, Influenza A-Virus und Vaccine-Virus festgestellt werden, während sich die tumorhemmende Wirksamkeit in Tierversuchen bei subcutaner und oraler Applikation am transplantierten Ehrlich-Carcinom, am induzierten Methylcholanthren-Sarkom (MC-Sarkom) und am induzierten Dimethylbenzanthracen-Hautcarcinom (DMBA-Carcinom) der Maus nachweisen ließ. Für diese Tumorversuche wurden Serien von 5 Tieren pro Dosis und doppelt so große Kontrollserien verwendet. Die Wirkstoffe wurden beim Ehrlich-Carcinom an 4 und bei den Induktionstumoren an 8 aufeinanderfolgenden Tagen in Dosen, die höchstens x/4 bzw. Vs der Dosis tolerata maxima (Dtm) betrugen, verabreicht und die Größe der Tumoren 6 bzw. I.Tag nach Abschluß der Versuche durch Messung des Querschnitts bestimmt. Die aus der Tumorwachstumshemmung hervorgehende Wirkung W einer Verbindung wurde auf Grund der Durchmesserverminderung der Tumoren der Versuchsserien gegenüber den Kontrollserien festgestellt.
■ Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich dabei auch durch ihre überlegene Wirksamkeit gegenüber vorbekannten Verbindungen aus, wie dies
z. B. aus dem nachstehenden Versuchsbericht ersiehtlieh ist:
Versuchsbericht
A. Es wurde die tumorhemmende Wirksamkeit folgender Verbindungen untersucht:
I N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid,
. . II N-(6-Acetylamino-3-pyridyl)-linolamid,
III N-(5-Äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-linolamid,
IV N-(5-Methoxycarbonyl-2-pyridyl)-linolamid,
V N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid,
, VI N-(5-Jod-2-pyridyl)-linolenamid, .
' VII N-(6-Methoxy-3-pyridyl)-linolamid,
VIII N-(6-Methylmercapto-3-pyridyl)-linolamid,
■ IX N-tS-Isopropoxycarbonyl^-pyridyty-linolamid, „
X N-Co-AUylmercapto-S-pyridyty-linolamid,
XI N-(5-Carbamoyl-2-pyridyl)-linolamid,
- XII N,N-Bis-(/5-chloräthyl>N',O-propylenphosphorr
säureester-diamid, Cyclophosphamid. 18 und 22 g betrug, in Serien von 4 bis 5 Tieren pro Dosis und doppelt so großen Kontrollserien. Es wurde zunächst die Dosis tolerata maxima (Dtm) an Mäusen bei einmaliger subcutaner Applitation und einer Beobachtungsdauer von 10 Tagen an jeder zu prüfenden Substanz bestimmt. In den Versuchen wurde der Wirkstoff entsprechend den Angaben in der Tabelle an 10 aufeinanderfolgenden Tagen in den in der Tabelle angegebenen Dosen subcutan bzw. per os als Suspension in Carboxymethylcellulose verabreicht. Nach Abschluß der Versuche wurden die Tiere getötet und die Größe der Tumore durch Messung des Querschnittes (unter Anfertigung von Abdrücken zur Dokumentation) bestimmt. Der Unterschied in der Tumorentwicklung zwischen den Versuchsserien und den Kontrollserien wurde auf Grund der Durchmesserverminderung der Tumore der Versuchsserien gegenüber den Kontrollserien bewertet. Die Resultate werden in Prozent ausgedrückt.
b) Methylcholanthren-Sarkom (MC-Sarkom)
an Mäusen
Induzierung durch subcutane Injektion von 2 · 1 mg 10-Methylcholanthren in 0,5 ml Tylose-Suspension im Abstand von einer Woche unter die Nackenhaut. Behandlungsbeginn etwa 10 Wochen nach der ersten Applikation des Cancerogens, wobei der mittlere Tumordurchmesser etwa 6 mm beträgt. Bestimmung des Tumordurchmessers 1 und 10 Tage nach Abschluß der Behandlung.
c) Dimethylbenzanthracen-Carcinom
(DMBA-Carcinom) an Mäusen
Die Tiere werden während 10 Wochen 5mal, im Abstand von 2 Wochen auf der Rückenhaut mit je 0,05 ml einer Acetonlösung, welche 10 % Krotonöl und 1,5 % 9,10-Dimethylbenzylanthracen enthält, percutan injiziert. Die Behandlung beginnt, wenn das Carcinom einen Durchmesser von etwa 8 mm erreicht hat. Bestimmung des Tumordurchmessers 2 Tage nach Abschluß der Behandlung.
B. Methode
a) Allgemeine Bemerkungen
Als Versuchstiere dienten Mäuse des heterozygoten Albinostammes »Rüdiger«, deren Gewicht zwischen
d) Spontane Mamma-Carcinome an Mäusen
Für den Test werden weibliche Albinonmäuse vom Stamm NMR I verwendet, welche etwa 9 Monate alt sind und ein Gewicht von 40 g aufweisen.
Jenen erwähnten Mäusen einer willkürlich ausgewählten Gruppe von 5 Mäusen, welche Mamma-Carcinome von einem Durchmesser von 5 bis 10 mm aufweisen, werden 10 · 1Z10 der bestimmten Dtm. (per kg Maus/täglich) subkutan bzw. per os an 10 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Das Tumorwachstum der Versuchsserie wird durch Vergleich mit standardisierten Plastikbällchen bestimmt. Alle Tiere einer Versuchsserie werden 20 Tage nach der ersten Applikation getötet und wiederum die Größe des Tumors gemessen und mit den standardisierten Plastikbällchen bzw. mit der Größe und dem Gewicht des Tumors der Kontrollserie verglichen. Die Resultate werden in Prozent ausgedrückt.
e) Testresultate
Applikations
weise		 Dosis tolerata
Testverbindungen maxima = DL5
= Dtm (Maus)
S. C. mg/kg
I S. C. 5000
II S. C. 5000
III S. C. 5000
IV S. C. 5000
V S. C. 5000
VI S. C. 5000
VII S. C. 5000
VIII S. C. 5000
IX S. C. 5000
X S. C. 5000
XI S. C. 5000
XII p.o. 200
200
Test- Tumorart 8 Dosierung • 25 s. c. Wirkung
ver-
bin-		 8 • 25 p. o. (Verminderung
des Tumor-
dun- mg/kg durchmesseis)
gen MC-Sarcom 8 • 625 s. C in%
I DMBA- 8 • 625 s. c. 51 bis 75
Carcinom 8 51 bis 75
• 312,5 p.o. 76 bis 99
DMBA- 10 • 625 s. c. 75 bis 99
II Carcinom 10 • 312 p. p. 76 bis 99
10 51 bis 75
MC-Sarcom 10 • 625 p. o. 76 bis 99
III 8 • 312 p. o. 26 bis 50
DMBA- 8 • 625 s. c. 26 bis 50
Carcinom 8 • 156 s. c. 76 bis 99/100
10 • 625 p. o. 75 bis 99
10 • 250 p. o. 75 bis 99/100
• 156 p. o. 51 bis 75
DMBA- 8 • 625 s. c. 76 bis 99
IV Carcinom 8 • 625 p. o. 51 bis 75
8 26 bis 50
MC-Sarcom 8 • 1250 p. o. 51 bis 75
V • 625 p. o. 51 bis 75
MC-Sarcom 8 • 625 s. c. 26 bis 50
VI DMBA- • 625 s. c. 26 bis 50
Carcinom 8 26 bis 60
• 625 p. o. 51 bis 75
8 26 bis 50
DMBA- 10 ■ 625 s. c. 51 bis 75
VII Carcinom 26 bis 50
MC-Sarcom 8 • 625 s. c.
VIII DMBA- • 625 s. c. 26 bis 50
IX Carcinom 75 bis 99
DMBA- • 25 s. c.
XII Carcinom da Dtm nur 0
200 mg/kg
MC-Sarcom 8
8 0
0
Test- Tumorait 8 Dosierung Wirkung
25 ver-
bin-		 (Verminde
rung des
dun- 10 mg/kg Tumors)
gen Spontan.Mamma- • 6,25 s. c. in%
30 X Carcinom 8 26 bis 50
Spontan.Mamm.a- • 312 s. c.
XI Carcinom 8 51 bis 75
Spontan.Mamma- • 25 s. c.
XII Carcinom 0
35 • 25 p. 0.
0
f) Schlußfolgerung
Auf Grund der Ergebnisse wird gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen I bis XI eine wesentlich wirkungsvollere tumorhemmende Wirkung (DMBA-Carcinom, MC-Sarcom, spontanem Mamma-Carcinom) aufweisen als die Verbindung XII.
Die Dtm (DL5) überschreitet bei den Testverbindungen I bis XI die größte Menge (5000 mg/kg), die den Tieren bei einmaliger Injektion verabreicht werden kann, wogegen die Dtm (dls) der Vergleichsverbindung XII bereits bei 200 mg/kg erreicht wird. Aus den Werten Dtm ist ersichtlich, daß die LDB0-Werte bei den geprüften Verbindungen noch wesentlich höher liegen müssen. Auf Grund der guten tumorhemmenden Wirkung in Verbindung mit der Dtm wird die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Verbindung XII verdeutlicht.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Pyridylamide der allgemeinen Formel I O
R1-C-NH- +
(i)
IO
DE19651545906 1964-07-31 1965-07-30 Neue Pyridylamide von ungesättigten Fettsäuren und Verfahren zur Herstellung Expired DE1545906C3 (de)

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