DE1543382A1 - Neue pharmazeutische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue pharmazeutische Verbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1543382A1 DE1543382A1 DE19661543382 DE1543382A DE1543382A1 DE 1543382 A1 DE1543382 A1 DE 1543382A1 DE 19661543382 DE19661543382 DE 19661543382 DE 1543382 A DE1543382 A DE 1543382A DE 1543382 A1 DE1543382 A1 DE 1543382A1
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Hffiffl
O 468 4/n/B
31
P 15 43 362.6 *
(B 90 060 XTb/12«v)
und
Monsanto Chemicals Limited, Londo , England
Ieue pharaafeutleohe Verbindungen und Verfahren au ihrer Έ*τ-•t«lluiig
Priorität: 30. November 1965 / Qrofibritannleo
Anaeide-Ir. 50 717
eine neue Gruppe νο,η pliarnaeeutieohen 7erbindunjent
welohe analgetieche und ajirtlpyretieohe Big en «cha ft en aufweisen. Ss handelt eich dabei um eine neu« Haaee ron AhVBi
ljjngen des Aminophenole, welche infolge Ihrer an&lgetiaohen
und antipyretlschen Wlrkeamkeit τοη beeonderem Wert für die
orale und parenteral« Behandlung des Menaohen bei Xrankheltieraoheinungen eind, welohe eine anaIgetißohe Therapie erforderlich maohen, belepieleweiee eignen ate aioh für die Behandlung τοη gewöhnlichem Sohnupfen, KrkältungeereoheimiOÄen,
Influenza, Kopfschmerzen und Herrensohiuirsen aowle rheuaatiaohen Beschwerden.
Die neuen Verbindungen sind Aeinophenolabköealinge: der
all«e*einen fo»el 909832/1404 BAD original
»OSrtCNICKKONTO MONCHlN IBIIt BANKKONTO: 0(UTSCHI SANK AO. MONCHIN. LlOPOLOtTa M. KTO. NU SMMH
HH CO.H5 (I)
in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Jeweile
eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe
bedeuten, R^ ein Waseerstoffatom oder eine Kohlenwaeeeretoffgruppe iet und R^ ein WaaserBtoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,
Dae erfindungsgemäße Verfahren eur Herstellung dieser Verbindungen ist daduroh gekennzeichnet, daJ ein Anilin der
nachstehenden Formel
(Π)
mit einem Acylierungsmittel der Formel R COQ uageeetit wird,
wobei R , R , R3 und R5 die^voretehend angegebene Bedeutung
haben und Q eine die Acylierung primärer Amine ermöglichende funktioneHe Gruppe ist.
Beispielsweise kann es sich bei der funktionellen Gruppe Q
um ein Halogenatom handeln (wobei die Formel R5COQ dann ein
Säurehalogenid darstellt)'oder um eine A*ldogruppe, eine
909832/1404 . __
BAD ORIGINAL
Aoyloxy- oder Alkoxyoarbonyloxygruppe (wobei dann das Aoyllerungemlttel H COQ «in Bäureanhjdrld oder «in gemlsohtes
Anhydrid bedeutet) oder um eine 1-ImidaBOlylgruppe odtr
•in· Ι,Η'-disubetituierte Isourethangruppe (wobei dann flaa
Aoyllerungemittel tin au· tor entsprechenden Oarbonaflur·
uad einea rondeneationeait-tel, «1· OarboiqrldiiBidatol oder
Diojolohexyloarbodiimid gebildet·· ZwleoheQprodukt 1·%·)
line beToreugte Arbelt·«·!·· besteht Cai'n, da· AbHIb alt
einem entsprechenden Blureaohydrld der ^oreel b'oO.O.OOR'
umsueetEon. Ie 1st keine Erwüraung erfarderlloh, dooh kann
die Reaktion Ih allgemeinen bei Temperaturen Im Bereloh tob
z.B. 0-500C durchgeführt «erden. OevHneofatenfalls kann da·
Reaktionegemieoh gegen Ende der Reaktion auoh auf höhre Temperaturen als hler angegeben erhitet «erden.
Falls der Substituent R5 ein Waeeeretoffatom ist, eo mti···«
die Aoylierungsbedingungen ausreichend mild gewählt «erden,
damit zwar die Aminogruppe aber nicht die fi>droxygruppe
aoyliert wird. Daher soll ein Ubermäfilgee Erhltsen und die
Anwendung hoher Konsentrationen oder eine· grollen Überschusses des Aoylierungsmittele rermleden «erden·
falle der Substituent R* eine Kohlenwasserstoff gruppe bedeutet, so ist es möglich, das entsprechende p-Kohlenwaaaer-
909832/UOA
"■ ■:>
OP!G!MAL
st of foxy «anilin als Ausgangsmaterial zu wählen und es in eine:?
Arbeitsstufe in der vorstehend beschriebenen V;eise zu acylieren«
Es ist aber auch möglich, von p-Hydroxy-anilin auszugehen,
dieses in der vorstehend beschriebenen Weise zu acylieren und anschließend, die Hydroxygruppe in eine Kohlemvasserstoffoxygruppe
umzuwandeln. Diese zweite Arbeitsstufe kann durch Umsetzung mit einen Kohlenwasserutoffhalogenid verwirklicht werden, vor äug sw eise sit einem Jodid oder Bromid und insbesondere
mit deia Jodid, oder durch Umsetzung mit einem anderen reaktivem
und funktionell äquivalenten Ester, beispieleweise einem organischen
Sulfonsäureester oder einem Sulfat, In der Praxis wird diese Reaktion üblicherweise in Anwesenheit eineirSäureakaeptors
durchgeführt» FUr diesen Zweck eignet sich ein tert.
Amin und vorzugsweise eine anorganische Verbindung, z.B. ein Alkalimetallcarbonat und insbesondere Kaliumcarbonat0 Gemäß
dieser bevorzugten Ausführungsform wird beispielsweise ein p-Hydroxy-N-acylanilin mit einem Alkyl-, Alkenyl·, Arelkyl-
oder Aryljodid in einem Lösungsmittel in Anwesenheit von
Kaliumcarbonat erhitzto
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt daher auch den wahlweise
angewendeten zusätzlichen Reaktionsschritt, welcher dtrin besteht,
daß die zunächst gebildete liydroxyrerbindung in ein
entsprechendes Kohlenwasserstoffderivat umgewandelt wird·
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Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Anilinderivate gemäß der allgemeinen Formel II lassen sich sehr bequem duroh Reduktion
eines ITitro- oder Hltroaobenzols oder eines Benzoohinon-4-oxims
herstellen,. Diese Reduktion kann unter Anwendung irgendeines
der bekannten Reduktionsmittels erfolgen. Für die Reduktion von Hitrosobenzol kann man beispielsweise Hydrosulfide
oder Hydrosulfite oder naszierenden Wasserstoffι der duroh
die Einwirkung einer Säure auf ein Metall oder elektrolytisch erzeugt wurde, oder molekularen Wasserstoff in Verbindung Bit
einem Hydrierungskatalysator einsetzen„■ Falls Verbindungen der
allgemeinen Formel II hergestellt werden sollen» in welcher der
Substituent Ir eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, so kann
ein entsprechendes Nitrobenzol in folgender Weise synthetisiert werden:
Ein p-Halogennitrobenzol, z.B. p-F-Hitrobenzol, wird mit einem
Natriumderivat des betreffenden Hydroxykohlenwasaerstoffee (z.B.
mit einem Natriumalkoxyd) behandelt oder 4-Vltrophenql wird
in das entsprechende Alkalimetallsalz überführt und anschließend
mit einem Kohlenwasserstoffhalogenid behandelt·
Vorzugsweise wird im Rahmen der Erfindung eine Gruppe von Ver-
bindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in weloher R
ρ
und R beides niedereAlkylgruppen oder Methoxygruppen sind,
und R beides niedereAlkylgruppen oder Methoxygruppen sind,
•z
während ISr ein Wasseretoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
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und R^ eine Methylgruppe bedeutet. Hierbei wird unter der Bezeichnung "niederes Alkyl11 (auch in besug auf die Angabe
"niederes Alkoxy") «Ine geradkettig oder verzweigt· Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen verstanden.
Sie Verbindungen der allgemeinen iormel I können oral oder parenteral verabreicht «erden und si· Herden vorzugsweise in ein
pharmazeutisches Präparat für eine solche Yerabrtiohung eingearbeitet und zwar als βinsigtr aktiver Bestandteil oder suaaamen mit anderen, pharnakologisoh aktiven Bestandteilen. Bei
den Oralpräparaten kann es sioh beispielsweise um Tabletten» Pillen, Pulver» Kapseln, Granulate, Suspensionen, Dispersionen,
Lösungen oder Emulsionen handeln, welche Verdünnungsmittel,
Bindemittel, Dispersionsmittel, oberflächenaktive Mittel, Geschmacksstoff0,Schmierstoffe, Farbstoffe, überzugsstoffe,
Lösungsmittel, Verdickungsmittel, und andere pharmazeutisch zulässige Zusatzstoffe enthalten, soweit dtβ erforderlich ist.
Bei den injiz±erbaren Präparaten kann es sich um eine im wesentlichen wässrige oder niohtwässrige Lösung, Suspension
oder Emulsion in einer pharmazeutisch zulässigen flüssigkeit oder einem entsprechenden flüssigkeitBgemisch handeln, welche
gewünschtenfalls auch noch oakteriostatische Mittel, Antioxydantien, Pufferstoffβ, gelöste Stoffe, um das Präparat
mit dem Blut isotonisoh zu maohen, Verdickungsmittel, Suspendierst offe und andere pharmazeutisch zulässige Zusatzstoffe
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um / w·
• enthält» Solche injiKierbaren Präparate sollen steril gemacht
werden und sie können alo Iäinheitsäoais, wie Ampullen oder
gebrauchsfertige Injektionsvorriohtungen, oder in Form von
Gebinden vorliegen, v/elohe eine Vielzahl von Einheitsdosen
enthalten, beispielsweise in Form von !Flaschen, aus denen die
anzuwendende Dosis abgezogen wird» Es werden jedoch Präparate
in fester ΪΌηη für die orale Verabreichung bevorzugt, welche
einen oder mehrere zusätzliche pharmakologisoh aktive Stoffe enthalten, beispielsweise Acety!salicylsäure, Coffein oder
Codein.
Die nachstehenden Pharmakologieeheη Daten erläutern die Aktivität
der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ο In
Tabelle I wird die Aktivität von SfS-Dimethyl-^-äthoxyacetanilid
(Verbindung A) mit derjenigen von Phenacetin und Paracetamol verglichen, wobei es eich um zwei Analgetioa handelt,
welche, im weiten Umfange für gleichartige Krankheitser~
scheinungen verwendet werden, für welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I vorgesehen
Die analgotische Wirksamkeit wurde an Mäueen unter'Verwendung
der Phenylchinon-iCrüiiünungstechnik, τοη Seigmund, Cadmus und Iu (vgl·,
"Proc. Soc. ,ExpoBiol·"; 1957, 95? 729) bestimmte Die Aktivität
der Verbindung A wurde I Stunde nach der Verabreichung und
BAD OM;G:MäL
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die Aktivitäten der Vergleiciiseiubstanaoin wurden jeweils 1/2 ·.
Stunde und I Stunde nach der Verabreichung gemessen, wobei
die Versuchstiere 18 Stunden lang vor der oralen Verabreichung hungertenο
| j Dosis (mg /ing) ' Analgetisohe Aktivität |
Verbindung A X [Stunde |
Paracetamol 1/2 Std.l Std0 |
Phenacetin 1/2 Std.1 Stdo |
^C c\csL | 60# | - | - |
| - | 45^ | 85?^ | |||||
| 25 | - | 34?δ | |||||
| 30 | 4325 | ||||||
| 50 | _ - | ||||||
| 90 | 57£ | ||||||
| 100 | - | ||||||
| 120 | - | 44^ | |||||
| 180 | - | 76ft - | |||||
| 200 | — | - 77* | |||||
| 300 |
Diese Ergebnia.se s eigen., daß die er findring ε gemäß herstellbare
Verbindung 3,5~3)iiuethyl-4-ätliosyaoetanilid eine längere WirisungEdauer
al« die VörgleichsHubstanzen Phenacetin \m& Parscetamol'aufv
rast, c'a der V/ert für die Größe ED17Q etwa 1 Stunde
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— Q _
.nach Verabreichung etwa 70 rag/lrg betrug Aai Gegensatz zu Phenaoetin
(Ε3)5(·ρ125 Kg/kg) und au Paracetamol (EDeq»180 ing/kg),
Mir den Zeitpunkt von 30 hllmvhen nach Verabreichung hat Phenaee»
fcin einen ID150-Wert von etwa 70 mg/kg und die Aktivität τοπ
Paracetamol liegt in der gleichen Größenordnung.
Die akute Tosiaitat der Tei/bindung 3?5-Bimethyl~4'-äthoxyacetan!-
lid beträgt etwa 2000 mg/kß, &ah<, daß dis erfinduHgsgeraäße Verbindung weniger giftig als Pfcoaacotin iate
Sa vmrdcn nie in der iiaohB soireiiden {Tabelle II aufgeführten
erfinou2Jgßi;0ffi{.':i3en Yer2in(\ira;>ßn der Porrael I hinsichtlich ihi-eo
"r&rte& für ED™ 3-/2 StuücTo nacl'i Verabreichung der Dosis miteinander
verblieben. In der i'fibelle ist angegeben, welche Bedeutunß
jeweils die Subsvitiisuten S1, R f R und ß in der
Formel I ha Den „
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II
Verbindung
a1 ' Ih2
iÜH5
orale Dosis in bei Mäusen
230
i-C..E
5'Ί
170
Ώ-Ο^η! CU. !
1500
-T est
Die Dosis, xxi ν.'?.1ο'ϊ\ο"£ oi:u2 VsrbirKrang der loriael I verabreicht
wird,, !laugt etwas von eier a e^iellon Λί-t der eingesetzten lTerbindung,,
der Art ciei* 'f.ira'brüiclmiig und davon abP. oto die betreffende
Verbindung all ei;; oder zusammen mit anderen Analgetic a
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- IX-
verabreicht \vii*do Unter Berück sieht igung der Tatsache, daß
Phenacetiii bei Mäusen nach einer l/2 Stunde einen Wert für
ED1-Q von etvjc 70 iag/kg zeigt und für die Behandlung des Menschen
in Dosöii yon 150 - 600 mg angewendet wird (2-10 mg/kg
Lebendgewicht dec Lfonschen). kann man erwarten, daß für die
erfindmigsgemaßen. YerbiiKmn^ea die therapeutisch wirksame
Dosis bei Menschen im Bereich von 50 - 1000 mg liegt,.
Aus den vorstehend genannten .Ergebnissen ist au entnehmen, daß
die erfindungsgentfUien Verbindungen eine länger anhaltende Wirksamkeit
als Pheiiacetin haben, und dieser Sachverhalt muß ebenso
in Rechnung gestellt νίΒΤδ,βΏ ν/ie Variationen, die sich auf
Grund individueller Unterschiede im Ansprechen auf ein bestimarbes
Medikament und im S.örpexgewicht ergeben.
Die Erfindung vjird durch die? nachstehenden Beispiele näher
erläutert:
In allen Hlllen, v/o die Aurjraagßstoffe nicht leicht zugänglich
siior, '.vi-rd auch die : lere teilung dieser Stoffe in den Beispielen
beschrieben
EAD ORIGINAL 909832/U04
ι ") 1 1 i
— Ld "
Bei/spiel :
e. von 4-Amino-2 f 6-xylenol
Ein Gemisch aus 150 com Eisessig und 200 oom Wasser wird im
Verlauf von 3 Stunden bei einer Temperatur von O - 50C zu einer
Lösung; von 91?5g 2,,6-Xylenol, 54,6 g Natriumnitrit und 30 g
Hatriumhydroxyä in.300 com Waßser zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird noch eine weitere Stunde gerührt, und dann wird das
in fester Form ausgeschiedene 4-Nitroso-2,6-xylenol abfiltriert
und mit Y/asser" ausgewaschen. . -
Dieses 4«-Nitroso-2,6-2tylenol wird anschließend unter Rühren au
1200 ooifl Hatriumliydroscydlösung gegeben, welche 10 g NaOH
je 100 aom enthält. Die Lösung wird zur Entfernung einer geringen
Menge von niohtgelbstem Material filtriert, und au dienern
Filtrat wird unter Rühren in kleinen Anteilen NatriumliydroQulfit
Bugesetzt, bis sich die Iiööung entfärbt. Insge-Bamt
werden hierfür 240 g llatriumhydrosulfit benötigt. Die
gekühlte Lösung wird dann durch Zusatz von Salzsäure neutralisiert,
wobei 4~Amirio-2,6-xy3.enol als weißer Festkörper ausfällt»
Diese Aminoverbindung wird abfiltriert, mit Wasser gewaßoheii und dann erneut in 600 com V/aocer suspendiert.
b) Herstellung von StS-Dimethyl^-hydroxyaoetanilid
120 ecm Essigsäureanhydrid werden unter Rühren bei Zimmertemperatur
im Verlauf von 15 Minuten zu der Suspension eugesetet.
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Das Rühren wird nooh 1 weiter© Stunde bei der gleichen Temperatur fortgesetzt und schlieiJlicli erhitzt man die Lösung 15 Minute»
lang zum Sieden. Nach, dem Abkühlen kristallisiert 3,5-Dimethyl'4**liydroxyao0tanilid
aus der Lösung aus und wird ab~ fil trier1;, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert,
wodurch man 78P5 g der Verbindung mit einem
Smp. von 160 - 1620O erhält*
r')' Herstellung von 3* 5--I?imethyl~4~ätho;x.Yacetanilid
Sin Gemisch aus 78,5 g 3,5-I)iiaethyl~4~hydroxyacetanilid, 330 g
Kaliumcarbonat t 133 ooia Äthyl;)odid und 400 ecm Aceton wird
24 Stunden lang unter Rühren am Eüc-lcfluß erhitzt» Die Hauptiaonge
den Aoetona wird dann abdeatilliert. und zu dem Rückstand
werrleii 800 ocm Wasser augesetzt, wodurch sich 3>5-DiiaQthyl"4~
iithoxjacetanilid in J'orm eines weißen kristallinen leststoffee
ausscheidet, Dieser wird abi'.iltriert} mit Wasser gewaschen und
aus wüss-rigem Ätharicl "umkriotallisiert, wodurch man 73,Og des?
gewünschten Verbindung mit einem Smp. von 134,5-135°Ö erhält.,
ßoiuDden* C, 69,1JIj H, 8,43; H, 6,89?
berechnet für -O12H1 «ίΤ02» G9 69»57? H, 0,21} Η, 6,76{*»
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Bgispiel 2
Ein Gemisch aus 17,9 & (0,1 Mol) 3,5~Diinethyl-4~hydroxyaoe*-
anilide 15 ζ n-Propylbrosiia, 75 g Kaliumcai'bonat, 100 ml
Aceton unfi 0,1 g HaJ wird 16 Stunden lang unter gutem Rühren
am Rückfluß erhitzt» Anschließend wird die Hauptmenge des
Aootoßfj aMast illiert und dor IUlcks.tand mit Wasser abge<o
Der ciiob ausscheiciende l?estl£ö£per wird abfiltriert
und geti'ocli3neta (Ausbeute « 22,5 gjSi-ip^ - 122-12"50C.
ITaoh KYJöimaligein.UiakriBtaHiBiöreri aus wässrigem Äthanol
aiii wei/Jei1 kristalliner 'feststoff nit-einem Snip, -von 122,5-123?5°C
erhalten.,
IJeraohnet für O^.^H19IO2; 0, 70,59; E, 8,6Oi H, 6,33
gefandens G» 71,00; H. 0,46? il, 6,47 %·
3«5 Dirnefchjrl-^—iao-iiropoxy-acetanilid
Gemäß der Arbeitaweiaθ von Beispiel 2? aber unter Vemvendung
von Isoprppylbromid austeile von n-Propylbromid, wire, die
Verbindung 3»5-Slmettoyl-*4~iso-proposy~aoetaniliä in einer
Rohausbeute von 18,8g (Smpo81-850O) erhalten„
!Durch zweimaliges Umkristallisieren aus was srigem Äthanol
erhöht sich der Smp. auf 99-10O0C0
Berechnet für C13Ii19iiro2iO,70*59; H, 8,60; IT, 6,33 gefunden; 0» 70,00;. H, 8,70; H, 6,40 #.
Berechnet für C13Ii19iiro2iO,70*59; H, 8,60; IT, 6,33 gefunden; 0» 70,00;. H, 8,70; H, 6,40 #.
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3f 5-Pimethyl~4-n-butox.v-*a.cetanilid
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 2Faber unter Verwendung
von n-Butylbromid und Erhöhung der Zeit des Siedens am Rückfluß
auf 24 Stunden, er alt man die gewünschte Verbindung in
einer Rohausbeute von 22,3' g (Smp.l21~123°C)>
Durch zweimaliges Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhöht sich der Smp.auf 123-1250O.
Berechnet für O1^H21NO2S C, 71,49? E, 8,94-f H» 5,96?
gefunden» 0r 71,74* H, 9,12? N, 5,84 #.
^^S-Ditertiär-butyl^-hyclroxyaoetanilid
a) Herstellung von 2r6-Ditert.-butylbenzoohinon-4-oxim
(vgl,, J.Org.Chem.1962, 27, S.651-655)
Eine lösung von 30 g 2f6-Ditert«-butylphenol in 25o ml Äthanol
und 20 ml konsentrierter Salzsäure wird bei einer Temperatur
von -50O gerührt,und dann wird eine lösung von 11 g Natriumnitrit
in 50 ml Wasser unter gutem Rühren langsam zugegeben, wobei die Reaktionetemperatur unterhalb O0C gehalten wlrd.'Hbn
eetet daB Rühren weitere 20 Minuten fort und gießt die Mischung
anschließend in 1000 ml Eiswasser aus. Der sioh abscheidende
gelbe feste Stoff wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man e.ohält 26 g der gewünschten Verbindung
mit einem Smp„ von 228-229°0c
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D ORIGINAL
^) fleflMfction dpa Oxime isu
23?3 g (OyI Mol) 2,6-D±tertiär-bvii;yl'beHSiOChln,on-4-oxim werden
in 200 ml einer 10$-·igen (Crewe/Volu) FatriuBihydroxyälösung
aufgelöst unci "bei S1O0C gerührt, worauf eine konzentrierte Lösung
von üTatriuffihydroüulfit langsam sugesetzt wird, bis sioh
kein Amin mehr niederschlägt,, was β ich durch eine bleibende
Farbänderung au erkennen gibt, Baa weiße Kristalline Amin wird
abfiltriertf mit Wasser gewaßchen und in einem Yakuumexsiocator
getrocknet» wobei die Berührung mit Luft ao weit als möglich
vermieden wird« Man erhält 22 g der gewünschten Verbindung
mit einem Smpo τοη 108 - 109°0.
0) Herstellung τρη 3» 5r-Sitert .•»buitfY.l"4""Hydroxyacgtanilid
22?1 g (OfI Mol) 2s6~Diterti&.r~buttYl-4-"aminophenol werden in
200 ml Wasser suspendierte und dann werden bei Zimmertemperatur
unterhalb der IFlüsöigke it β oberfläche 40 ml Essigsäureanhydrid
sugesetzt. Man rührt noch eine weite.e Stunde, ohne die Tempe- '
ratur zu erhöhen ,und erhitzt schließlich 5 Minuten zum Sieden ■,
Beim Abkühlen scheidet sich ein Festkörper aus, der abfiltriert
und aus wässrigem Äthanol umltristallisiert wird«,
(Smpo 174-175ö0).
Berechnet für C16IL,^WO2ί Gf 73^0Of Hf 9f51? IT» 5,32
gefunden: C, 72,665 H, 9,54? K, 5,2& $t
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3 f fr-Di ter t iär-bu t.y 1-4-äthoxyao e tan ilid
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird 3j5-Ditertiär-butyl'
4-hydroxyacetanilid mit 30 ml Äthyljodid "behandelt- und 60 Stunden
lang am Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird zweimal aus wässrigem Äthanol umkristallisiert
und hat dann einen Snip» von 181-1820C0
Berechnet für O18H29FO2, c>
?4>25. H>
^961 }Jf 4>81.
gefunden: 0,74,23; H, 9,97S K, 4,91 %.
BAD
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Claims (1)
- - 18 , Patentansprüche1· Aminophenolabkömmlinge der allgemeinen FormelR1-/ VNH.CO.R(I)R212in welcher R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, R·' ein Wasserstoffatom oder eine Kohlen-Wasserstoffgruppe ist und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alky!gruppe darstellt.2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welohen die1 2Substituenten R und R beides niedere Alkylgruppen odMethoxygruppen sind und Έτ eine Methylgruppe bedeutet.3. 315-Dimethyl-4-äthoxyaoetanilid.4- · 3 f 5-Dimethyl-4-n-propoxyacetanilid, 5.. 3»5-Di-t-butyl-4-hydroxyacetanllid.6. 3»5-DiInethyl-4-hydroxyaoetanilid.7. SiS-909832/UOA8. 3»5-Dimethyl-4-methoxyaoetaniliä*9* Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß ein Anilin der nach» stehenden Formel(II)1 2 ■?
in weloher R , R und W die vorstehend angegebene Bedeutunghaben, mit einem Acylierungsmittel der Formel R^COOQ umgesetzt wird, in welcher Q eine für die Acylierung primärer Amine geeignete funktioneile Gruppe ist«10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen der Substituent R ein Wasserstoffatom ist, noch weiter mit einem reaktiven Kohlenwasserstoffester zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in welchen der Substituent ~Rr eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet.ο Verfahren nach den Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet wird.' 12. Verfahren nach Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet,909832/U(KBAD üB!G!NAt-daß ein Alkylhalogenid als reaktiver Kohlenwaeeerstoffester verwendet wird.13· Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß 3,5-Dimethyl-4-hydroxy-anilin mit Essigsäureanhydrid zu 3,5-Dimethyl-4-hydroxyacetanilid umgesetzt wird.14· Verfahren nach Anspruch 10 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß 3»5-Dimethyl-4-hydroxyacetanilid mit einem niederen Alkylhalogenid zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt12 5 1Jwird, in welcher R , R und R·' Methylgruppen sind und Ir eine niedere Alkylgruppe ist·15ο Verfahren nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß Äthylbromid oder Äthyljodid verwendet wird und daß die Verbindung 3»5-Diraethyl-4-äthoxyacetanilid hergestellt wird.16. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß 3,5-Ditertiär-butyl-4-hydroxyacetanilid umgesetzt wird.17. Verfahren nach Anspruch 10 und 16, daduroh gekennzeichnet, daß 3,5-Ditertiär-butyl-4-hydroxyacetanilid mit einem niederen Alkylhalogenid zu einer Verbindung der Formel I umge-1 2
setzt wird, in welcher R und R tertiär-Butylgruppen sind,R-* eine Hethylgruppe und R^ eine niedere Alkylgruppe ist.Arzneimittel gekennzeichnet? durch den Gehalt an mindestense-ir.sr Verbindung: gemäß Anspruch 1-17 als V/irkstoff.909832/UOABAD
Applications Claiming Priority (1)
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