DE1543262A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 9beta,10alpha-Steroide - Google Patents

Description

Pr. rer.nai. H. SCHÜLER 81lünchiai2;Eidieitt»e#8? 104JZb/

K. V. PHII IPS' GLOEILAMPENFABRIEKEN, EINDHOVEN / BOUAND

."Verfahren sur Herstellung neuer 9P,10a-Steroide

Die Erfindung betrifft neue 9«_f10t-bteroide der forMl

CH^ ORo

qHjj H

i» weloher Foreel

R,0 eine veritherte oder veresterte Hydroxy-Gruppe, Bg ei» Wassere toff atom, oder ein Fluor-, Chlor- oder Breaato*,» Ot₉ eine Hydroxy- «ine verätherte oder eine veresterte Eydro3ty-Qr«|)|>·

Die Verbinduneer» nach der Erfindung haben ein· ana be J*.; " . *_: Wirksamkeit und weisen -einen starken Kiril'lues auf die Hypophyse auf« Ausser der anabolen Wirksamkeit haben die 6-Chloi--Verbindungen einen stark stimulierenden einfluss auf die Hypophyse und erhöhen di· Wirkung von exogenem und endogenen Testosteron auf die ^pripheren Tar<?,etorgane. Diese hypophyse stinulierende Wirkung f-ilt auch für *eiMich·--Säugetiere, wo in AnweBenheit der Ovaria eine ectrofrene Wirkung vorgefunden wurde, die in kastrierten weiblichen Tieren r.icht festgestellt werden konnte.

Ee sei weiter bemerkt, dass, wenn R^ Wa^seretoff ist, die Verbindungen eine arabol· und hypophyee hemnende «irkung haben. _f

Die Verbindungen nuch der Lrf inöunf: lassen eich beim Auebees»iK_ von Fruehtbarkeitsbeachwerden insbesondere bei männlichen Säugetieren *a«enden. Die 6-Chlor»Verbindungen nach der Erfindung haben einen sti· •ttii,«r#e«eB Einfluea eaf die Wirkung in bezup auf äi· Fru •si Irfnnliohen SM«(g«t4«reR.

bad on:c:::

Die Wasfleratoffatome oder Methyl-Gruppen an kohlenstoffatomen fl» 9t ¹Oi 1J und 14 dor Verbindungen nach der Erfindung haben die gleich· atereochemische Konfiguration wie die entsprechender. Waaseretoffatom·

und Methy 1-Gruppei. in Dihydro-iaolumiuteror.. Castells u.a. Kroc. of th·

haben

Chen.. Soc. 19¹JO, Seite 7 2SHB nachgewiesen, dass bihydroibolumisteron di·

Konfiguration jfat von ßfl,9fl,1Oa-Methyl, 13P-Methyl,14a. hat.

Dit- neuen steroide nach der Erfindung werden angegeben durch '„■•ß,ΙΟτ-Steroide, um anzudeuten an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die Stereokonfitfiiration von der der normalen Steroide abweicht und in v.elch««m Sinr.e ^9R,1Ca in Gegensatz zu der 9a» 10p-Konfiguration der normalen steroide). '

In den Vorstehend angegebenen ütrukturforraeln wird die £-Stellung an den i\ohlenstoffatumen 8, 9 und 13 durch eine volle Linie und die (!"-ü tellur.*; an den Kohlenstoff atomen 10 und 14 durch eine gestrichelte Linie angedeutet. Le aei bemerkt, dass die Konfiguration der Wasserstoff atome oder der Substituenten an der anderen Kohlenstoffatomen entweder a, R oder planar sein kann. Ot ein Waseerstoffatom oder ein

Lubstituent an diesen anderen Kohlenstoffatomen in einer dieser vo

ie^t, wird lediglich durch die chemische Benennung und nicht durch die chemische Formel angegeben, es sei denn dass dies ausdrück ich angedeutet ist, wie im Fall· einer; „gee tr^ hj^ ^en_Liniej_ ^A^fA· *? . _ :

die 3-üteliung angibt. .

Eine verätherte Hydroxy-Gruppe ist z.B_#. eine Alkoxy-Gruppe mit 1 hiü 20 Kohlenstoffatomen z.B. Mr-thoxy, Äthoxy, t-Butoxy oder ein· Dpe, welche die «rall'oxy-Grtippe eines gemischten, aroma ti· übp&j

909832/1509

8AD OfHQiMAL

aliphatischen Alkohols sein kann, in den die Oxy-Oruppe an den aliphatisch Teil gebunden iat und welche letzte Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffetone enthält, z.B. Benzyloxy oder 2-Phenyläthojcy.

Eine veresterte Hydroxy-Gruppe ist z.B. eine Hydroxy-Gruppe die alt einer aliphatibchen oder alicycliachei: l'or.o- oder !'!carbonsäure vexeetert iat und die- 1 bis 20 Kohlerstoffatone enthält, z.B. Ameisensaure, Essigsäure, Propionsäure, Carpor.aäure, ( er.anthsäure, NonancarboneJiure oder Undecylensäure, rulmitinefore, Cycloheyanmonocnrbonsäure, Bern •teinaäura oder eine Phenylalkylnono- oder dicarbonsäuren z.B. Benzoesäure, Phenylessigsäure, tiratsäure oder l-henylpropaqHsaure.

Verbindungen nach der Krfindung sind z.B. 9P, iC'or-Androsta-2,4,6-lrien-3t¹7P-diol 3»17-diacetat welche öutstanz Hypophyse hemmend ist und anabole Wirkung hat; 6-Chlor-S'i',10e-Andro8ta-2,4 ,6-trien-3»17P-diol-3,17-diacetat, diese Substanz ist Hypophyse stimulierend und hat anabole Wirkung und 6-Pluor-9P , 10a-androata-.2,4 ,6-lrien-),i7Q-diol- >,17-diacetat, welch· Substanz anabole Wirkung hat.

Andere Verbindungen nach der Erfindung sind z.B. 9P1¹OIt-AnU roe ta« 2,4,6-trien-3,17P-diol 3,17-dicaproat und die entsprechenden 6-Chlor-Terbindungenf 3-Äthoxy-6-chlor-9P»¹Oa-ar dro3ta«2,4,6-trien-17P-ol 17-acetat und die entsprechenden C-Br.om- und 6-Pluor-Verbindur.geni 9(S,10<x-iLndr03ta-^_t4,6-trieri-3,17P-diol-3-propionat und die entsprechender 6-Chlor-Verbindungeni ITP-Benzyloxy-y, 10t-androsta-2,4 ,6-trien-3-ol 3-acetat und die enteprecher.den 178-t-Butoxy- und ITC-Tyclopentyloxy-

Terbindungeni 6-Chlor-170-benzyloxy-9P,H^|n-apdro8ta-2,i1,6-trien-3-ol

' 3*aeetat und die entsprechenden 170-t-Butoxy-und die 173-Cyclopentyloxy-

■ .

·"■-..? erbindungen { 6-Eluor-17fl-tenzyloxy-9P » H'-a-androsta-<i,4 ,6-trien-3-ol 3-acetat und die entsprechenden 17^-t-Butoxy-und IJp-Cyclopentyloxy- · Verbindungen! 3-Cyclopentyloxy-''-chlor-9P ,iOcr-andro3ta-<:,4 ,6-trien-17P-o 17-acetat und die entsprechenden 6-Bront- und 6-Fluor-Verl indungen.

BAD CBiClMAL COFf

- 4 - PHK.51

Verbinlungen nach der Erfindung können aus 90»¹Oot-Steroiden uurch bekannte Verfahren hergestellt werden.

Die Verfahren zur Herstellung von neuen 9PilOa-Steroiden werden insbesondere dadurch ^ekenni-eichnet, dass a) eine Verbindung der Formel

ir. »elcher Formel

R^ ein Wanseretoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, OR₂ eine Hydroxy-, eine vertttherte oder «in· veresterte Hydroxy-Cruppe,

ist, einer EnolvereeterunKereaktion unterworfen wird,

b) eine Verbindung der forael

in welcher Formel

Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,■ OR; eine hydroxy-, eine verethert« oder eine veresterte Hydroxy-Cruppe lat«

einer Enolverütherungereuktion unterworfen wird, c; .eine Verbindung der Formel

8.0 eine verätherte oder eine veresterte Hydroxy-Gruppe,

Rg ein "'assers toff atoo oder ein Fluor-, Chlor- oder Broms l-ors ist, der Reduktion der 17-Keto-Gruppe durch ein Reduktionsmittel untersor. en wird, daa ein fceiioeaueretoffatom in eine sekundäre Alkoholgruppe r*c!i..· tieren kann,

d) eine Verbindung der Fornel

CHjj H

I—i

-4 ^s-

^: H

tfi welcher Forsv»l

K₁O eine verätherte oder «in« rereßterte ^^^;;

I^ ein V-aeseretoffftton, eis Fluor«, «in Chlor- o,l· ι ^Γ .··.-

• insr Veresterung«- oder Tir-stherungsreaktion l·: · ~ -.

unterworfen wird..

Ea sei ϊ-emerkt, d&se (S-K&lo-J-keto-^ ,6»ls|iiC::..^;'--/. - ..." ". -x- -. ; 1*1* hergestellt werden können mit te ie der Reaktioa tii-ts ::-~;.:-^:: - .. '. =-:. -. 90»H'i-St*roids 2,1; nil einer Per*Sure wie itonoperyih ■- ■. tr. -■■. - 'ά-. ., folgender Reaktion des erhaltenen 3-K®to-<*»dehjttrc^6,7^ox;rii:.«";;i _fi-M Steroids nit einen '.Vasserstoffhalogenid s.B. BromwsaseretP^ff» Chlcr »asseretoff oder Fluorwasserstoff in eines nicht wäseeripeis Mittel_t durch darauffolderde Dehydrogenierung um 3-Keto-4-dehyäro"S«haloeeno« 1r-hydroxy-9^t10«-^;Jteroide ü.B, mit Bromnnifceretoff oder Chlorw&sseritoff ».B. in einem polaren Lösungsmittel wie Etiiigsüure zu erhalten«

Die vorerwähnten Verfahren (a bis d) sind in der Literatur einzeln beschrieben. Es folgt hierunter eine Üebersicht derselben« (Die Buchstaben a bis d beziehen eich auf die vorstehenden Absätse)· Üer Ausdruck "üteroid" in dieser Üebereicht bedeutet, das« 41«

909832/1509 - —

bekannten Verfahren in der Literatur in V>er.utf entweder auf normale Steroide oder auf 9ß>10ot-Lteroide Yeschrie^en sind, welche Verfahren für 9P»10a-oteroide zur Herstellung der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung angewandt werden können. aJ Einführung des 3-Knolebter-A^' ' -syatema durch Enolveresterung eines 3-Keto-A ' -9ß»lOot-Steroide z.B. durch

1) Reaktion einet. $-ϊ-eto-Δ''' -93» 'Oo-Steroids mit einen Isopropenyleater z.B. Isopropenylacetat in Anwesenheit einea Katalysators z.B. p-Toluensulfonsiiure,

Britische Patent»ehr:ft 895.237,

2) Reaktion eines jJ-Keto-Δ ^f -?P,lOa-steroice- mit ein«-m Kar) onsäurearihyürid und einen Säurejnalc fiemd z.B. Acetanhydrid und Äcetylchlorid,

I.M. Hoilbron u.a. J. Chen. Soc. 1936, 669$

3) Enolveresterung· Pines ^-Ι/οΙο-ύ * -6-halo-90,1Oa-eteroidi> z.B. durch heuktion ni t einem Üäureanhydri'i und einen üäurehalorerid, in AnTies»Mjf-.eit oder nicht in Anwesenheit eir.es KfctalysRtcre z.B. durch ueaktion mit Acetanhydrid und Acetylchlorid in Anwesenheit von Pyridin,

K. Brückner u.a. Chem. B«r. %£, 1225 (19^1)?

2 4 6
b) Sxnführumc ^»s 5-SnolHther-A * * -6

durah Lnolverätherung einea 3-Keto-A * -6-halo-9P, lOa-iBteroids z.B. durcty die Reaktion »inea solchen 9ß,10oc-3teroids mit ein·« Orthofor^lteeter Jn Anwesenheit eines Katalysators z.B. alt Xthylorthoforsmt und p-ToIuPl-•ulfoneäur·,

o) B^pführuntf einer Hyajpogy- pdcp einfr yreeterten oder §m Kphlenstoffatoia 1?

durch die Reduktion eines 17-Koto-9fl, K'n-atcroids mit einem Reduktions-■ittel das ein Ketosauerstoffatom ir. eine sekundäre Alkoholgruppe reduzieren kann. Die Reduktion i.ann nit Lithiunalumir.iumhydrid, Natrium-'

909832/1509

bad

borhydrid, tithiumtritertiarbi-toxyaluniniumhy ?riu, ?'atriur.tr imet ho xyborhydrid» Lithiuafcorhydrid, Iitoran (B₉H₁;-) oder durch dts Rechiktioreverfahren von Heerwein-Pcnndorf-Verlej· durchgeführt werden.

Die Keauktion wird vor'/.ufcsweise unter f^mfipeigter. Yerhäl tr.i ssen durchgeführt, um die- epezifincren Gruppen in der. /,- \xr.n B-liin^en c'es Steroidkernes leiaubehalter., z.B. tei Hiesiger ϊιίγ.ι erfatur und ir. αι,υΐ-vel«nt*n Mengen der i'.euktionenittfl. d) Yereateriing 9der Veretherung der i7~^*^^I'^oyy"^r

Veresterung aer 17-Hydroxy-Gruppe kanr. durch die :-.e>aVtion eir.er 17-Hydroxy-Yf-rbindung nit eir.er Täure, SKureanhydrid oder eir.er Chlorslure, z.B. Essigsäure, Acetanhydrid oder Acetylchlorid in Anweaenheit eines Katalysators z.B. p-Tolueneulfonsäure, Pyridin (HCl) oder Säurebindeaitteln (x.B. organischen Basen z.B. Dl&thyl&nilin) oder was:er- * bindenden Mitteln (z.l. Trifluoreesigsäurearhydrid) iiurchgeführt «erden·

VerKtherung der* 17-Hydroxy-0ruppe lanr. durch die .-.f-aktion der 17-Hydroxy-Verbindung Bit einer geeigneten Hydro3?y-Vt?rbindur.f s.B, Methanol oder Xthanol, gewUnschtenfalls in Anwesenheit «inte KfttalysAtor· S.B. Salzsäure, Pyridinsalssaure und p-ToluenBulfcnnKure durch das -rcoll u.a. Verfahren (J. Aa. Chea. Üoc. §£, 74f 09?O)) durchgeführt «erden.

Be sei beaerkt, dass eine bevorcugte /usführungaforra der Erfindung bus Verbindungen der Formell

ÜR'

"CLI

CH₅ "^l2

Sj.

m R₁O

m. ^R6

S besteht, in welcher Forcel

4* R,0 eine veresterte Hydroxy-Gruppe,

Rf- ein Wasserstoffaton oder ein Fluor- oder Chlor*toci und ^l"C·- «ine Hydroxy-Gruppe oder eine veresterte Hydroxy-Gruppe ist.

BAD ΟΓ

, ♦

Ee iat besondere vorteilhaft, wenn die.verentert· Hydroxy-Gruppe an den KohlenatoffAtomen 5 und/oder 17 10 bis 20 Kohlenstoffatome enthält mit Rücksicht auf die fortgesetzte Wirksamkeit solcher Verbindungen. SoIoM günstige veresterte Hydroxy-Gruppeη sind z.B. Hydroxy-Gruppeη, die nit Kaprensäure oder Oenanthsäure verestert sind.

Die Verbindungen nach der Erfindung kennen in pharmaceutisohen

oder Veterinären Präparaten auf übliche Weise verarbeitet werden. Si·

t können auch zu Injektionsflüssigkeiten, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln u.dgl. verarbeitet werden. Bei der Verarbeitung muss berücksichtigt «erden, dass die Verbindungen in wässerigen Mitteln «enig löslich sind. üie sind jedoch verhältnismässig *:ut löslich in Ölen, Fetten und Wachsen. V.'egen dieser Riger.schaften sind die Verbindungen nach der Erfindung zur Verarbeitung in ölartigen Injektionsflüesifkelten oder Zäpfchen geeignet. Eo können z.b. steril· Lösungen von 10 mg wirksame« Stoff in 1 ml Ärachidöl verwendet werden. Die Zfipfchei. können auf Basis von Kakaobutter, einem Gemisch aus GeIrtine und Glycerol (Glyceringelati»), Polyäthylonglycol oder von 1 .'stern höherer aliphatischer Alkohole und höherer aliphatischer KarbonsIurenz.B. Karbowachsen hergestellt «erden· Ein normales Zäpfchen hat ein Gewicht von 2 bis 3 gn und enthält 10 bit 50 ragB wirksamen ütoff. Herstellung des

i7P-Hydroxy-9fl,H»a-androsta-^,6-di«n-3-on, dae durch die Hydrofinierung von 17P-Hydroxy-93t¹Opi-androet-/-*r-5-on (aus belgischer Patentschrift 577.^15 bekannt) Bit Chloranyl erhalten wurde, wurde acetyliert in trocknen lyridin durch Zusatz frisch destillierten Acetyl·» chloride in einer Lösung in trockne« Benzol bei einer Temperatur von 0*C 'unter Ruhren und Abkühlung auf 0*C. Nach fünfstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemiech auegegoeeen in ein Gemisch aus einem Teil (Gewichtsteil) konzentrierter Schwefelsäure und 4 feil·«

909832/1509

■ . - 9 - -^V fHK_f 31

gemahlenem Kit;. Das Gemisch ν urde extrahiert Bit Dia th,y lather und die • ätherische Lösung wurde-mit einer wgeserigeii Lastng von Kfttriumbicarbonat und Wasser gewaccher.j nach !Trocknen auf Natriumsulfat und Filtern wurde das Lösungsmittel verdampft. Hau erhaltene Produkt wvrde aus einem Gemisch von Aceton-Hexan rekristullisiert, εο dass Kristalle von 17?-Hydroxy*

9ß,10i-androeta-4,6-dien-5-or 17-acetat erhalten wurden.

Die so erhaltene Verbindung ν urde in einer LÖBung von Perfcenso*- aäure in Chloroform bei O⁰C geläst. Kach Aufbewahren toi Eir.ir.ertemperatur während 45 Stunden wurd« das Geriiach verarbeitet und durch eine ^ilice-gel-* Kolonne chronatofruptdert. Las ro'no £,7-Epoxyd wurde in z*ei gleiche T#ii© geteilt} «in Teil wurde durch die MeU.ode ») und der*arder» Teil durch die Methode t) behandelt, was nachstehend beschrieben wire,- " ^:·

a) Las rohe Epoxyd wurde in Chloroform (frei ?on Kiy..nr.ri ) felöei

und dieser Lösung wurde eine dfo Losung von trocKnem Salzsii\ir*£&a in wasserfreier Es sitTsäure. zugesetzt. Nach Aufbewahrung Iri '/.i turn* ν α während 4 ütunden wurde dns Produkt in tliswasser aueg€gCHi?fm \iM SSS Methylendichlorid extrahiert.

Die organische Schicht wurde r.it einer wäeserigen 1^iUg vor Natrium! icarbonat und Wasser tfewaiichen,

Die Verdampfung der getrockneten und filtrierten MethyltMAiofi

Lösung lieferte das rohe 6-Chlor-17f-Hydroxy-9P»1t>e-androi'ta-4,6«<3if** 5-on 17-acetnt. Die Verbindung wurde aus Äthanol bei 0*C rekrist&llitic ,Schmelzpunkt 1^6»5 - ¹57i5*C (unter t-ereetzunfc' (in Vai-uum)).

t(max * 2Θ6 nm) - 20.800 (Methanol)

β - -^3¹»i» (Chloroforn)
LJD

.Infrarotbänder >eit 1740, 1670, 16?O,- 1590, 1420, 12?>0_f 104e, 1C32 und 890 cm"¹. '

b) Ig des vorerwähnten rohen Epoxyde wurde in 30 wl Chloroforn...' -*"-"·

welcher Lösung ein Gemisch aus A g Fluorwasserstoff ι A ■-

90.9132/1509

BAD ORDINAL

- ίο -

forn und 7 »1 Tetrahydrofuran zugesetzt wurde.

Nach Aufbewahrung¹ bei Mmmertemperatur während drey Tage wurde das Gentisch in eine wKseerige LÖHunx von Katriumbicarbonat ausgegossen. Γπβ dann erhaltene 6,7-KJuorhydrin wurde mit Chloroform extrahiert. Nach flaschen mit Vauaer, Trocknen aiif Katriumsulff-.t und Filtern »urde das Jhloroforn im Vakuum verdampft. Das rohe Produkt wurde in 2C ml wasser· freier Lssigsfi'irt gelöst, worauf 2 g Bronwaaseretoff in ( ml KasigeKure zugesetzt wurden«Nach einer Stunde bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionstfemisch ir. eine wässerige Katriunbicarbonatlösur.g ausgegossen. Nach Waschen ndt Wasser, Trocknen auf Natriumsulfat und Filtern wurde das Lösungsmittel in Vakuum verdampft. Das Kesiduun'wurde aus Äthanol bei -5⁰C rekrifiallisiert, wodurch 6-Fluor-173-Hydroxy-°P, K'tx-anriroeta-4,6-IUPn-)-⁰^ 17-acetat erhalten wurde.
Schmelzpunkt 15^ - 1 56 _f f ⁰C
£ (mc.κ - 2S^, ππι) - 25.000 (Methanol)

Π ²⁵
α « -^72* "(Chloroform)

Inf rar -.· Länder bei 1732, ¹fc7^, 16?7, 1600, 1252, 1246, 1-101, 1029 und P77 cm'¹. ■ BEISPILj. I

hin Gemisch aua zwei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure, . i_t,5 al frisch destilliertem Ieopropenylacetat und 2,5 gn i7P-Hydroxy· 5$,10a-&r.droi;tu-<i,6-dien-5-on, das durch daa Verfahren von P. Westerhof u.a. errfilten wurde (Recueil dea Travaux Chioiques dee Pays-Bae, 79, Seite 794 (196O)) wurde an einem Rückflusakühler in einer Stickstoffatmosphfirt* unter Abschluss gegen Feuchtigkeit -während zwei Stunden erhitzt. Nach Abkühlung auf 0°C wurde die Säure durch Zusatz von 0,25 el Pyridin und 100 mg Natriumbicarbonat neutralisiert. Nach Verdünnung mit trocknen» Diä thy lather wurde das Geniech filtriert. Dae Filtrat wurde trockengedanpft im Vakuun bei einer niedrigen Temperatur. Das Residue«.

909832/1509

8AD 0R/G/N4L

wurde aus Methanol mit if? Pyridin bei -25^eC kristallisiert. Absaugen des Produktes lit-ferte 1,PO gft 9P ,10ot-Anaroeta-2,4,6-trien-3,17P-diol J, 17-diacetat mit einen .'Jchne lzpunkt von 15t - 157⁶C. Eine Rekristal-

lisierung lieferte Jen reinen ^toff mit einem Schmelzpunkt von 164-165°C# _ _ 25 * - -Ay (CHCl₅)

e (501 nm) - 1J. 3^f 0 (Methanol)

Gefunden« C 74,59, 74,25» H P,09, 7,98» 0 17,92, 17,66. Berechnet für C_?5H _Q0₄ (570,47)« C 74,56» H e,i6{ 0 17,2R. Infrarotbänder bei 786, P70, 885, 9<?1 , 10^3, 1048, 1121, 1?18, 1259,

1375, y?C2, 1^6., MAV ur.d 176O cm""¹.

BSISF 16 L II ' ·

Eine Lösung von 1,9 CB f-Fluor-17ß-hydroxy-^of'_sinarardrosta-4,6-

.ien-?-on ^r*'-acetat in 25 r.l destilliertem Acetanhydrid, 5 ml deetil liertem Acetylchlorid und 1,1 ml trocknem Pyridin wurde auf die Tenperatejf dee Dampfbades in einer Stickstoff atmosphäre wa'hrend 4 Stunden erhitrt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdanpft und das kristallin· Hcslduua wurde uus Methanol alt einer Spur yon lyridin bei 0*C rekristallieiert« AV-saugen de3 Produktes lieferte; 1*81 pa 6-Fluor-9P, 10er-androsta-2,4|6« .trien-3,17R-diol 3,17-diacetat mit einem Schmelzpunkt von 184 - 165'C, Die physikalischen Konstanten der analytisch reinen Substanz warenr

Schmelzpunkt 1f^%5,5 - 1P7"C.

- -324* (CHCl,)

D t (301,5 nm) - 15.450 (Methanol),

Gefunden! C 70,93, 71,08} H 7,11, 7,25» ' 4,49, 4,26.

berechnet für C H O₄F (388,46)1 C 71,1.11 H 7,"32; P 4,89.

Infrarotbünder V*i f'fi?, 1033, 1045, 1080, 1125, 1155, 1214, 1255, 1648, ;

1("⁷2, 1feP, 1⁷-^, 1732, 17C3, 3020 und 3C6O c·*·¹.

BEISPIEL III Nach Beispiel II wurde eine Lösung von 1,9 gm 6-.Chlor-17ß-hjdroxjr·

909832/1509

. BAD OFi!G5NAl

- 12 - ΓΗ>.51

98,10<x-andro8ta-4,6-dien-J-on 17-acetat in 26 ml Acetanhydrid, fo ml Acetylchlorid und 1,1 ml Iyridin »ehrend 3 stunden auf 95"C in einer aticketoffatnosphäre erhitzt. Dta Produkt wurde durch Kekribtallitsierung aus Methanol nit einer Kleinon Menge Pyridin bei 0*C verarbeitet. Ausbeute %95 ß^m 6-Chior-?ß, 10a-arrtroötu-2,4 ,i-trien-3,17'ⁱ-diol 3.17-diacetat nit einen Schmelzpunkt von 157-15°*C. Die reine Subetara hatte die nachfolgenden phyeikalipcl en Konstanten!

Schmelzpunkt 15P— 159°C„

α . -365» (CHCl.) LJD 3 ...

e (305 nm) » 12.9^0 (Methanol)

Gefunden! C 67,94, f8,C0| U 7.15, 7,27» Cl 6,46, 8,24. Berechnet für C₂ H₂₉O₄Cl (404,92)« C 6β,22| H 7»22| Cl 8,75· Infrarotbänder bei 689, 901, 922, K 29. 1045, 1119. 1160,' 11FJ, 1215.

125Ο, 1615, 173i', 1755. 3050 und 307c c»"¹.

909132/1509 .

Claims (1)

1. ^ATiMTAN 3PRUEQSj

   1. Verführer, zur Herstellung neuer S¹VK a-Steroide₍ dfiduroh .

   zeichnet, da«s steroide d^r allgemeiner« Fo'-πιμΙ

   CH, ¹ 5

   R₁O

   ι * i a

   in welcher Formel

   R₁O eine verätherte oder ein« veresterte liycro*y-Grupi e, |

   U, ein Ti'asaeratoff »tion odor ein Fluor-, Chlor- öler Er oma Io tr., 0R„ eine Hydroxy-, eine verätherte oder eir.» veresterte Η;,= I.oxy-Grippe iet, auf bekannte Weise zur Kirstelluntf ähnlicher Strri:; Ij ^;n"VE t?.' It werden.

   2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch f-ekennzi-iei.r.^i , dass

   a) eine Verbindung der Pornel

   .CHj Oh₂

   in welcher Formel 6

   Hg ein Waeseratoffat(^¹ oder ein Fluor-, Chlor- oder Bronatora,

   OR« «ine Hydroxy-, eine verätherte or er veresterte Hydroxy-Gruppe irt,

   einer Enolvereaterunt;sreaktion unter»oriVr. wirdj

   b) eine Verbindung der Forihel

   CHj ^2

   CH

   I J

   4-

   Jk

   η 909Β32/1Β09

   Η·1

   in welcher Fornel

   Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, GR„ eine Hydroxy-, eine verethert*· oder eine veresterte Hydroxy-Gruppe iat, einer Inolverütherun^reaki ion unterworfen virdj

   c) eine Verbindung der Formel

   CH, 0

   J.Jh

   I H

   in welcher Formel °

   R₁O eine yorätherte oder veresterte Hydroxy-Gruppe,

   k,- ein Waeceretofftiton oder ein Fluor-, Chlor- oder Bronator. ist, ein«r Itedtiktion der 17-Keto-Gruppe mit einem Keduktiorsmittel urterworfan wird, dae ein Ketoeauerstoffaton in eine nekundäre AlVoholgrupr*» reduzier·¹^ kar.n;

   d) eine Verbindung der Formel

   in »elchar Formel ,

   R₁O ein· ver£th«rte odtr v«re»tart· Hydroxy-0rupp«,

   S, «in *»r,e*»etofffttoti oder ein'Fluor-i Chlor- oder Bromato« let,

   •i»*r VeritheruH^·- oder Ter«et«rune*raftktion an der 17-Hydroxy-Grupp« unterworfen wird*

   5. Verbindungen der allgraeinen For«el

   §09032/1509

   Bad

   - ¹5 - - PHK.3t

   in »elcher Pereel

   R₁O eine Yeräthf-rtt· oder veresterte Hydrox/-Gruppe, OR- eine Hydroxy-, eine veräthertt nuer fine verrate rtc H;. crr x.v-Gruppr, Rf- »in ftasoerstoffutom, ein Finer- odrr «in bromatom ist.

   4. VerVinduri:en ii*.»r fillgenici nen Formel

   CH.

   CH,

   ι .

   Cl
   in welcher Formel ·

   K|0 eine veräthert«.' oder veresterte Hydroxy-Gruppe, Oil- eine Hydroxy-,' eine verüthorte oaer ein* ver*?sier1e Hydroxy-Gruppe

   |j. Verbindungen der ullpeni«*in*>n Formel

   OR2 U

   »6
   in »elchiT Formel

   h.O eint¹ veresterte Hydroxy-Gruppe,

   Kf- ein Wasserstofi'atoo, ein Fluor- oder ein Cl.!orator: ur..

   OH» eine Hydroxy-Gruppe oder eine verestert«* Kydroxy-Gr;ppe isi.

   6. Verbindung der Formel

   CH5

   C. * 0 . ι

   CH^ ^ü

   ^CIi5 ^H

   VTh"⁴'ή ^' 909832/1509

   -c~o ^ ^y- ^

   Cl

   BAD ORIGINAL

   Verfcirfdung der Formel

   CH,

   C-O

   ^C,^H3?

   H,C *- C

   if"ThT' ^;

   Il

   Verbindung der Formel

   CH_x

   ι J

   C-O

   CHt 0

   Pharnaceutische oder Veterinäre Präparate nit einer Verbindung einem der Ansprüche 5 bis 6. als wirksame· Beetandteil.

   909832/1509