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Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyalkylaminocarbon-============================================================
säuren ====== Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyaminocarbonsäuren
der Formel
In dieser Formel bedeuten R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder einen
Aralkylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Hydropyalkylrest
ader einen Aralkylrest und R3 einen Hydroxyalkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen
und 1 - 5 Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls veräthert oder
mit
aliphatischen Carbonsäuren mit 1 - 18 Kohlenstoffatomen verestert sein können.
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Die neuen Verbindungen werden nach für die Herstellung ton Hydroxyalkylaminocarbonsäuren
üblichen Methoden erhalten; die besten Ausbeuten liefern folgende Verfahrens 1.)
Uüisetzung einer Verbindung der Formel
in der R1 und R2 die angebenen Bedeutungen besitzen und R4 einen niederen Alkylrest
oder ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einer Verbindung der Pormel
in der R3 die angegebene Bedeutung besitzt, X eine Hydroxylgruppe und Y ein Halogenatom
oder x und Y zusammen eine Oxidobrücke bedeuten.
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Die Umsetzung erfolgt unter Kühlung, da die Reaktion stark exotherm
verläuft, in einem Lösungsmittel, zweckmäßig in Wasser. Werden Verbindungen der
Formel II eingesetzt, in
denen R4 einen Alkylrest bedeutet, verbindungen der Formel III verwendet, worin
Y ein Halogenatom bedeutet so erfolgt unter den Reaktionsbedingungen eine Verseifung
zu der entsprechenden
Carbonsäure. Palle T ein Halogenatom bedeutet,
ist eine Base als säurebindendes Mittel erforderlich, wenn nioht eine Verbindung
der Formel II eingesetzt wird, in der R4 ein Alkalimetallatom bedeutet. In diesem
Felle erhält man direkt eine Lösung einer Verbindung der Formel I, die noch das
bei der Reaktion gebildete Alkalisalz enthält. Setzt man hingegen ein Alkalisals
einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III um, in der X
und Y susammen eine Oxidobrücke bedeuten, erhält man ein Alkali salz der Verbindung
der Formel 1, aus dem die freie Säure durch Ansäuern mit einer Halogenwasserstoffsäure
bis zu einem pH von 5,6 gewonnen wird.
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In beiden Pillen erfolgt die Abtrennung des ale Nebenprodukt anfallenden
Alkalisalzes von der gewünschten Verbindung der Formel 1 a) entweder tiber Ionenaustauscher
auf bekannte Weise, beispielsweise unter Verwendung von Amberlite IRC 50 und von
Alberlite IR4B, oder in b) durch Überführung der Verbindung/eir Morpholinon der
in der R1 - die angeführten Bedeutungen aufweisen.
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Dieses Morpholinon wird auf einfache W@ise durch Abdestillieren
des
Lösungsmitteln und Erhitsen des REckstandes auf Temperaturen über 100°C, vorzugsweise
auf Temperaturen um 160°C, erhalten.
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Setzt man eine Verbindung der Formel II, in der R4 einen niederen
Alkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III, in der X und Y zusammen
eine Oxidobrücke bedeuten, um, so bildet sich bei der exothermen Reaktion direkt
ein Morpholinon der Formel IV.
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Die Trennung des Norpholinons der Formel IV vom Alkalisalz erfolgt
entweder durch Lösen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise
in absolutem Äthanol, und Abnutachen des ungelösten Alkalisalzes, oder durch Destillation
im Vakwn. Das alkalisalzfreie Morpholinon der Formel IV wird dann durch Hydrolyse
mit Wasser bei Temperaturen bis 150°C oder in Gegenwart einer niedrig siedenden
organischen Base als Katalysator bei Zimmertemperatur in die Verbindung der Formel
I überführt, die nach Abdestillieren den Wassers auf übliche Weise durch Umkristallisieren
gereinigt wird. Als basische Katalysatoren können nur niedrig siedende Basen verwendet
werden, die beim Abdestillieren des Wassers gleichzeitig leicht entfernt werden.
Bei Verwendung höher siedender Basen ist das Endprodukt der Formel I durch Salze
mit diesen Basen verunreinigt.
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2,) Umsetzung einee Hydrohalogenids eines Hydroxyalkylamina der Formel
in der R2 und R3 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Aldehyd
der Formel R1-CHO VI, in der R1 die angeführten Bedeutungen besitzt, und einem Alkalicyanid
und anschließende Hydrolyse des gebildeten Xitrils der Säure der Formel I. Die Umsetzung
erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels, zweckmäßig in Gegenwart von Wasser, und
gegebenenfalls unter Kühlung; das gebildete Nitril wird vorteilhaft nicht isoliert,
sondern nach Abdestillieren des Lösungsmittels in einem Alkanol auf bekannte Weise
mit einer Mineralsäure verseift und/oder verestert.
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Hierbei entsteht zunächst das entsprechende Morphollnon der Formel
IV, das auf die bei Verfahren 1) angeführte Weite in die gewünschte Hydroxyalkylaminocarbonsäure
der Formel A überftihrt wird.
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3.) Umsetzung eines Hydroxyalkylamins der oben angeführten Formel
V mit einer Halogencarbonsäure der Formel
in der R1 und R4 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und
Hai ein Halogenatom bedeutet. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels,
zweckmäßig in Gegenwart von Wasser, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei
der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Falls R4 kein Alkaliatom bedeutet,
ist die Anwesenheit eines säurebindenden Mittels vorteilhaft. Werden Verbindungen
der Formel VII eingesetzt, in der R4 einen niederen Alkylrest bedeutet, 80 kann
unter den obigen Reaktionsbedingungen ähnlich wie beim Verfahren 1) eine Verseifung
zu der entsprechenden freien Carbonsäure erfolgen.
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Die Abtrennung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Alkalisalzes
erfolgt, wie beim Verfahren 1) beschrieben, entweder ueber lonenaustauscher oder
Uber ein Morpholinon der Formel IV, das dann auf die unter Verfahren 1) beschriebene
Weiße in die Verbindung der Formel I überführt wird Sollen nach einem der genannten
Verfahren Verbindungenerhalten werden, in denen der Rest R3 eine verätherte oder
veresterte Hydroxylgruppe enthält, so können die entspre chenden ausgangsstoffe
der Formeln aII und V mit verätherten oder veresterten Hydroxylgruppen eingesetzt
werden.
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Es können jedoch auch Morpholinone der Formel IV, in denen der Rest
R3 freie Hydroxylgruppen enthält, gegebenenfalls
vor ihrer Hydrolyse
auf bekannte' Weise veräthert oder verestert werden. Die Verätherung erfolgt dann
beispielsweise durch Umsetzung mit Schwefelsäureestern oder durch Austausch der
Rydroxylgruppe gegen ein Halogenatom und Umsetzung mit einem Alkalialkoholat. Die
Vetesterung der freien Hydroxylgruppen der Morpholinone der Formel IV erfolgt ebenfalls
auf bekannte Weise; am besten hat sich die Umsetzung mit einem Anhydrid der betreffenden
Carbonsäure bei erhöhten emperaturen in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Pyridin,
oder die Umsetzung mit einem Imidazolid der betreffenden Oarbonsäure in Gegenwart
eines basischen Katalysators bewährt.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II, III,
V, VI und VII sind aus der Literatur bekannt oder lassen sich analog ru literaturbekannten
Verfahren herstellen.
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Die neuen Verbindungen aind aufgrund ihrer Eigenschaften für dermatologische
und kosmetische Präparate geeignet5 Sie sind gute Emulgatoren. eie beeinflussen
günstig die physikalische Beschaffenheit der Haut, insbesondere wirken sie hautglättend.
Sie eignen sich auch zur Behandlung von Anämien, die durch Behandlung der Haut mit
Medikamenten, beispielsweise mit Vasokonstriktoren, hervorgerufen wurden.
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Mit Wasser bilden sie stabile Gele fur dermstologische und
kosmetische
Zwecke. Sie besitzen ferner ein sehr gutes Aufziehvermögen auf Keratinfasern. Schließlich
kennen ais auch al Weichmacher ftir technische Zwecke verwendet werden. Verbindungen,
in denen die Hydroxylgruppen des Restes R3 verestert sind, können al Haarpflegemittel
verwendet werden, sie verleihen de. Haar Glanz und begünstigen die Frisiermöglichkeit.
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Die nachstehanden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 a) 28 g (0,24 Mol) Sarkosinäthylester werden zu einer
Lösung von 18 g (0,24 Mol) Glycidol in 30 ml Äthanol gegeben.
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Bo erfolgt exotherme Reaktion, man kühlt im Eisbad, nach Stehenlassen
Uber Macht wird das Lösungsmittel in Vakuum abgesogen und der Rückstand destilliert.
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Kp0,02-0,04 @ 153 - 156°C; Ausbeute 24 g = 0,165 Mol = 69% der Theorie
an 4-Methyl-6-hydroxypropyl-morpholino-(2). b) 14,5 g dieser Verbindung (0,1 Mol)
werden mit 2 ml Wasser 5 Stunden lang im Bombenrohr auf 150°C erhitzt. Das so erhaltene
Produkt wird aus 85%igem Alkohol umkristallisiert.
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Ausbeute 19 g = 0,08 Mol = 80% der Theorie an N-(2,3,-dihydroxypropyl)-N-methyl-glycin,
F. = 156 - 158°C.
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Beispiel 2 11,7 g (0,1 Mol) Sarkosinäthylester werden wie in Beispiel
1 mit 7,4 g (0,1 Hol) Glycidol umgesetzt. Im Gegensatz zu Beispiel 1 wird das Reaktionsprodukt
Jedoch nioht destilliert, sondern naoh der Entfernung des Alkohols mit 9 ml Wasser
2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Man gibt dann 45 ml absolutes Äthanol
zu, kühlt und saugt den Niederschlag ab. Man erhält 11 g = (0,0675 Mol) r 67,5,'
der Theorie an N-(2,3-dihydroxy-propyl)-N-nethylglycin, F. = 157 - 159°C.
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Beispiel 3 a) 205 g (2,3 Mol) Sarkosin werden in einer Lösung von
92 g (2,3Mol) Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser gelöst. Unter heftigem Rühren und
KUhlen in Kältemisohung werden 171 g (2,3 Mol) Glycidol so schnell zugetropft, daß
die Temperatur zwischen 30 und 40°C gehalten wird. Man läßt über Nacht stehen, säuert
mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 5,6 an, destilliert das Wasser
zuerst an der Wasserstrahlpumpe, zuletzt im Ölbad bei 1600C ab, und destilliert
den Rückstand: Kp0,4-0,5 = 143 - 146°C, Ausbeute 235 g = 1,62 Hol 1 70,5% der Theorie
an 4-Methyl-6-hydroxy-methyl-morpholinon-(2). b) 14,5 g dieses Produkts (0,1 Mol)
werden mit 1,8 ml Wasser und 11 g Dimethylamin (40%ige Lösung) (0,1 Nol) versetzt.
Es erfolgt eine stark exotherme Reaktion. Nach einer Stunde wird Wasser und Amin
im Vakuum auf dem
Wasserbad abgesogen und der Rückstand aua etwa
80%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 12,5 g = 0,076 Mol = 76% der Theorie
an N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-methylglycin, P. = 158 - 159°C.
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Beisniel 4 a) 28 g (0,24 Mol) Sarkosinäthylester werden mit einem
Gemilch von 9,6 g (0,24 Mol) Natriumhydroxyd und 26,5 g (0,24 Mol) Glycerin-α-monochlorhydrin
in 100 ml Wasser umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Wasser im Vakuum
abgezogen, der Rückstand im Vakuum im ölbad auf 1600C erhitzt und destilliert. Man
erhält 22,6 g = 0,156 Mol = 65% der Theorie an 4-Methyl-6-hydroxymethylmorpholinon-(2).
b) 14,5 g dieses Produkts (0,1 Mol) werden mit 2 ml Wasser 2 Stunden lang im siedenden
Wasserbad erwärmt, in 47 ml 85%igem Äthanol gelöst und in Kältemischung gekühlt.
Man erhält 13,9 g = 0,085 Mol = 85% der Theorie an N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-methylglycin
vom F. = 158 - 159°C.
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Aus der Mutterlauge erhält man durch Filtrieren über Kohle, Eindampfen
zur Trockne, Lösen in heißem, 85%igen Äthanol und Kühlen eine zweite Fraktion :
1,1 g = 0,0067 Mol = 6,7% der Theorie vom P. s 157 - 158°C.
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Beispiel 5 a) 89 g (1 Mol) Sarkosin werden in einer Lösung von 80
g (2 Mol) Natriumhydroxyd in 260 ml Wasser gelöst und unter Kühlung langsam mit
110 g (1 Mol) Glyoerin-α-monochlorhydrin versetzt. Man läßt über Macht stehen,
stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5,6 ein, sieht das Wasser im Vekuum,
zuletzt ip ölbad bei 1700a ab, extrahiert den Rückstand nach dos Abkühlen mit absolutem
Alkohol, filtriert von Salz ab, dampft die alkoholische Lösung ein und dentilliert
den Rückstand. Kp0,5 s 143 - 147°C, Ausbeute 107 g = 0,737 Mol = 73,7,' der Theorie
an 4-Methyl-6-hydroxymethyl-morpholinon-(2). b) Des Produkt wird gemäß Beispiel
4 b) hydrolysiert.
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Beispiel 6 89 g (1 Mol) Sarkosin werden in einer Lösung von 80 g (2
Mol) Natriumhydroxyd in 260 ml Wasser gelöst und langsam mit 110 g (1 Mol) Glycerin--nonochlorhydrin
vernetzt. Man läßt über Nacht stehen und pumpt dann die Lösung im Kreislauf durch
zwei Ionenaustauschersäulen, von denen eine mit Alberlite IRC 50, die andere mit
Anberlite IR 4B gefüllt ist. Wenn die umgepumpte Lösung kein Halogen mehr enthält,
@@d sie im Vakuum sur Trockne verdampft und der Rückstand aus 85%igem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 115 g = 0,706 Mol = 70,6 % der Theorie an N-(2, 3-dihydroxypropyl)-N-methylglycin,
F. = 158 - 1590C.
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Beispiel 7 a) 21 g (0,2 Mol) Nethylaminopropandiol-(2,3) werden in
20 ml Wasser gelöst und mit 16,5 ml konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Man
gibt 22,5 ml 40%ige Formaldehydlösung ZU und dann 13,5 B (0,2 Mol) Kaliumcyanid,
gelöst in 30 ml Wasser. Es erfolgt exotherme Reaktion und naoh einiger Zeit wird
der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Salzsäure auf 7 gebracht. Nach 3 Stunden
wird im Vakuum zur Trockne verdampft, in Äthanol (100 ml 95%ig, 100 ml absolut)
aufgenommen, Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet und 1 Stunde gekocht.
Nach Abkühlen wird das Ammoniumahlorid abgesaugt, das Filtrat wird mit Natriumhydroxyd
auf pH 5,6 eingestellt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand destilliert. Kp0,1-0,05
: 120-140°C, Ausbeute 10 g n 0,069 Mol = 34% der Theorie an 4-Methyl-6-hydroxymethyl-morpholinon-(2).
b) Das Produkt wird gemäß Beispiel 4 b) hydrolysiert.
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Beispiel 8 a) 18,8 g (0,2 Mol) Monochloresslgsäure werden in 20 ml
Wasser gelöst und mit 28 ml 33%iger Natronlauge neutralisiert. Dazu gibt man 21
g Methylaminopropandiol-(2,3) (0,2Mol) und kocht 2,5 Stunden am Rückfluß. Nach Abkühlen
wird die Lösung mit Salzsäure auf pH 5,6 eingeetellt, im Vakuum eingedampft, der
Rückstand 1 Stunde
im Vakuum auf 150 - 160°C erhitzt und im Vakuum
destilliert.
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Man erhält 20 g = 0,138 Mol = 69 % der Theorie an 4-Hethyl-6-hydroxymethyl-morpholinon-(2),
Kp0,01 : 120°C. b) Das Produkt wird gesäß Beispiel 4 b) hydrolysiert.
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Beispiel 9 a) 14,5 g (0,1 Mol) 4-Methyl-6-hydroxymethyl-morpholinon-(2)
werden mit 14,0 g Pyridin und 60 ml (0,11 Mol) Oleäureanhydrid gemischt. Man erwärmt
eine Stunde auf dem siedenden Wasserbad, läßt über Nacht stehen und trennt da Pyridin
und die Ölsäure durch fraktionierte Destillation vom Ölsäureester des 4-Methyl-6-hydroxymethylmorpholinona-(2).
Der Ester siedet bei 0,01 mm bei 219 -225°C, Ausbeute 29, g = 0,072 Mol = 72% der
Theorie. b) Das Produkt wird gemäß Beiepiel 4 b) hydrolysiert..
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Beispiel 10 a) 16 g (0,1 Mol) Carbonyldiimidazol werden in 200 ml
Tetrahydrofuren gelöst. Nach Zusatz von 22,7 g (0,08 Mol) Stearinsäure entweioht
C02 aus der Lösung. Nach Beendigung der CO2-Entwicklung gibt man 11,5 g (0,08 Mol)
4-Methyl-6-hydroxymethyl-morpholinon-(2), gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, und
0,2 g Natriumäthylat zu und erwärmt 9 Stunden auf 50°C. Dae Lösungsmittel wird in
Vakuum
abgezogen und aus dem Rückstand durch fräktionierte Destillation
12 g = 0,029 Mol = 29% der Theorie Stearinsäureester des 4-Methyl-6-hydroxymethyl-morpholinons-(2)
erhalten, Kp0,01 s 208 - 210°C. b) Das Produkt wird gemä# Beispiel 4 b) hydrolysiert.
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Nach den Verfahren der obigen Beispiele wurden auch die folgenden
Verbindungen hergestellt ; R1 R2 R3 Kp °C/mm d. F°C der Verfah-Morpholinons Säure
ren n.
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(IV) (X) Beisp.
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-H -CH3 -CH2OH 129-131/0,05 159-160 1 - 8 -H -CH3 -CH2-O-CO-CH3 114-115/0,001
9 -H -CH3 -CH2-O-CO(CH2)7CH3 157-159/0,01 102 9 -H -CH3 -CH2-O-CO(CH2)10CH3 169-177/0,001
103 9 -H -CH3 -CH2-O-CO(CH2)9-CH=CH2 165-173/0,008 60 9 -H -CH3 -CH2-O-CO(CH2)16CH3
212-214/0,01 111-112 9, 10 -H -CH3 -CH2O-CO(CH2)7-CH 219-225/0,01 (26) 9 CH3-(CH2)7-CH
-H -CH3 -CH2-O-C10H21(n) 158-164/0,04 98-99 1, 3 -H -CH3 -CH2-O-C12H25(n) 165-168/0,02
96 1, 3 -H -CH3 -CH2-O-C14H29(n) 169-171/0,005 105 1 -H -0113 -CH2-O-C16H33(n) 183-187/0,01
95-96 1 -H -CH3 -CH2-O-C18H37(n) 201-205/0,01 98-99 1 -H -CH3 -CH2-O-(CH2)8@CH 198-201/0,04
halb- 1 -CH3-(O CH@)@-CH feste