DE1518050B1

DE1518050B1 - Verfahren zur Herstellung von Methioninmethylsulfoniumsalzen

Info

Publication number: DE1518050B1
Application number: DE19621518050
Authority: DE
Inventors: Yoshio Kanai; Yoshio Kawamura; Terukatsu Sakurai; Tadashi Shirai
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1961-07-14
Filing date: 1962-07-13
Publication date: 1971-01-07
Also published as: GB1001068A; US3236886A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Methioninmethylsulfoniumsälzen. Einige der nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten MetMonmmethylsulfoniumsalze sind neue Verbindungen, die gegen Feuchtigkeit verhältnismäßig stabil sind.

Es sind mehrere Synthesen von Methioninmethylsulfoniumsälzen bekannt:

1. Ein Verfahren, bei dem Methionin mit Methyljodid oder Methylbromid in Essigsäure oder Ameisensäure als Lösungsmittel unter Bildung des Methioninmethylsulfoniumjodids bzw. -bromids umgesetzt wird (vgl. G. To en nies und LJ. K ο Ib, L Am. Chem. Soc, 67 (1945), S. 849;

2. Ein Verfahren, bei dem Methionin mit Methyljodid oder Dimethylsulfat in wäßriger Lösung unter Bildung des Methioninmethylsulfoniumjodids oder -methylsulfats umgesetzt wird (vgl. R. O. Atkinson und F. Poppeisdorf, J. Chem. Soc. (London), 1951, S. 1378;

3. Ein Verfahren, bei dem Methionin mit Methanol und Schwefelsäure unter Bildung des Methioninmethylsulfoniumhydrogensulfats umgesetzt wird (vgl. T. F. L a ν. i η e et al, J. Biol. Chem., 207 (1954), S. 107.

Im allgemeinen ist es jedoch schwierig, diese Methioninmethylsulfoniumsalze in andere Salze umzuwandeln. Beispielsweise kann das Sulfoniummethylsulfat in das Chlorid nach einem sehr umständlichen Verfahren umgewandelt werden, bei welchem zunächst das Methylsulfat mit Salzsäure erhitzt, dann mit Bariumchlorid einer doppelten Umsetzung unterzogen wird und anschließend abfiltriert, konzentriert, mit Pyridin neutralisiert, konzentriert und kristallisiert wird. Das Verfahren zur unmittelbaren Herstellung des Sulfoniumjodids oder -bromids aus Methyljodid oder Methylbromid ist gangbar, wenn kleine Ansätze durchgeführt werden sollen. Das Verfahren eignet sich jedoch nicht, wenn das Ausgangsmaterial zur Herstellung anderer Sulfoniumsalze verwendet oder mit geringen Kosten hergestellt werden soll. Bei Anwendung des Verfahrens 3 zur Herstellung des SuI-foniumbromids wird überschüssige Schwefelsäure durch Zugabe von Bariumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von 5,5 bis 6,0 neutralisiert, das entstandene Bariumsulfat abfiltriert und das Sulfat einer doppelten Umsetzung mit Bariumbromid unterzogen. Bei diesem Verfahren sind großen Mengen Bariumhydroxyds erforderlich, und die Filtration des Bariumsulfats gestaltet sich äußerst schwierig. Außerdem ist die doppelte Umsetzung unter Verwendung des Bariumsalzes schwierig, da das Salz sorgfältig daraufhin untersucht werden muß, ob es im Überschuß vorliegt • oder nicht, um ein Produkt hoher Reinheit ohne anorganische Verunreinigungen zu erhalten.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Methioninmethylsulfoniumsälzen, das dadurch· gekennzeichnet ist, daß man eine durch die Reaktion von Methionin, Methanol und Schwefelsäure erhaltene Lösung, die Methioninmethylsulfonium-hydrosulfat enthält, mit einem stark sauren Ionenaustauscher behandelt, sodann das vom Aus-Säure unter Bildung des Methioninmethylsulfoniumsalzes zusetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die Herstellung von MethioninmethylsuUoniumsalzen in hoher Reinheit in sehr einfacher und leistungsfähiger Weise.

Das Methioninmethylsulfoniumkation wird von einem stark sauren Ionenaustauscher vollständig adsorbiert. Die Adsorption verläuft überraschenderweise in Gegenwart überschüssiger Säure, wie sie bei der als Ausgangsverbindung verwendeten Lösung von Methioninmethylsulfoniumhydrosulfat vorliegt, die durch Umsetzung von Methionin mit Methanol und Schwefelsäure hergestellt wurde. In einer solchen Lösung liegen neben Methioninmethylsulfoniumhydrosulfat große Mengen an Schwefelsäure und anderen Verunreinigungen, wie Methylschwefelsäure, vor. Somit ist das erfindungsgemäße Verfahren sehr leistungsfähig, insbesondere als technisches Verfahren, da weder eine Neutralisation der Schwefelsäure noch eine Abtrennung des schwierig filtrierbaren Bariumsulfats erforderlich ist.

Im Verfahren der Erfindung kann jeder Kationenaustauscher mit stark sauren Resten verwendet werden. Der Austauscher kann in einer Salzform, z. B. als Natrium- oder Ammoniumsalz usw. vorliegen, doch wird die H⁺-Form im allgemeinen bevorzugt.

Das am Austauscher adsorbierte Methioninmethylsulfoniumkation wird mit einer Lösung eluiert, die eine basische Verbindung enthält. Geeignete basische Verbindungen enthaltende Lösungen zur Eluierung sind Lösungen verschiedener Metallhydroxyde, von Ammoniak oder verschiedener primärer, sekundärer oder tertiärer Amine. Die Konzentration der Lösung beträgt 0,1 bis 25 Gewichtsprozent. Das Lösungsmittel für die Lösung kann Wasser oder ein organisches Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol usw., oder ein Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel sein.

Falls das Eluat neben der Methioninmethylsulfoniumbase geringe Mengen der basischen Verbindung enthält, kann zu deren Entfernung eine geringe Menge eines stark sauren oder schwach sauren Ionenaustauschers verwendet werden. Sofern die basischen Verbindungen verdampfbar sind, wie im Fall von Ammoniak oder Methylamin, können sie unter vermindertem Druck abdestilliert oder durch Belüften entfernt werden. Erfindungsgemäß kann das am Austauscher adsorbierte Methioninmethylsulfoniumkation in einfacher Weise und in hoher Ausbeute unter Verwendung einer basischen Verbindung eluiert werden.

Zu der entstandenen Methioninmethylsulfoniumbase wird dann eine Säure zugesetzt, die dem gewünschten Salz entspricht. Man erhält das Salz in hoher Reinheit und Ausbeute. Wie in den nachstehenden Beispielen beschrieben, können durch Zusatz der entsprechenden Säure anorganische Methioninmethylsulfoniumsalze, wie das Chlorid, Nitrat usw., oder organische Salze, wie das Naphthalinsulfonat, Cyclohexylsulfamat usw., hergestellt werden. Diese Salze besitzen pharmakodynamische Wirkungen. Von den erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind Me-

thioninmethylsulfoniumcyclohexylsuUamat, -benzyl-

tauscher adsorbierte Methioninmethylsulfoniumkat- ⁶5 sulfamat, -n-butylsulfamat und andere bisher in der ion mit einer Lösung, die eine basische Verbindung Literatur nicht beschrieben. Sie eignen sich zur Beenthält, eluiert, und man der Base in an sich bekannter handlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwü-Weise eine dem gewünschten Salz entsprechende ren in ähnlicher Weise wie das Chlorid. Da sie wesent-

lieh weniger hygroskopisch und stabiler als das Chlorid sind, können sie Arzneimittelpräparaten leichter einverleibt werden.

In Tabelle I ist der Wassergehalt von Methioninmethylsulfoniumchlorid und verschiedener Sulfamate in Prozent, bezogen auf das Ausgangsmaterial bei einem Feuchtigkeitsgleichgewicht bei verschiedenen relativen Feuchtigkeitsgraden, angegeben.

TabeUe I

Relative	Chlorid	H₂O im System, %	Benzyl-	n-Butyl-
Feuchtigkeit			sulfamat	sulfamat
bei 26° C	5,59	Cyclohexyl-	0	0
%	8,61	sulfamat	0	0
22,5	8,62	0	0	0
32,6	12,78	0	0	0
43	43,46	0	0	0,05
52	62,06	0	0	0,21
64	71,94	0	0	0,58
74	87,89	0	24,02	45,03
85	103,45	0	41,10	81,16
93	6,25
97	35,52

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 100 g Methionin, 40 ml Methanol und 270 ml 20 η-Schwefelsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit 51 Wasser verdünnt und durch 1,41 eines stark sauren Kationenaustauschers in der H⁺-Form(Dowex-50) geleitet. Der Austauscher wird mit Wasser sulfatfrei gewaschen und dann mit wäßrigem Ammoniak (hergestellt durch Verdünnung von 200 ml 28gewichtsprozentigem Ammoniak mit 1,3 1 Wasser) eluiert. Nach Entfernung des Ammoniaks aus dem Eluat unter vermindertem Druck hinterbleibt eine wäßrige Lösung der Methioninmethylsutfoniumbase. Die Lösung wird mit Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt und unter vermindertem Druck bei 50⁰C eingeengt. Der erhaltene Sirup wird mit wenig Methanol versetzt. Das Methioninmethylsulfoniumchlorid kristallisiert aus, wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 122 g, 91% der Theorie; Fp. 135° C (Zersetzung).

Beispiel2

Zu der nach Beispiel 1 hergestellten wäßrigen Lösung der MethioninmethylsuuOniumbase wird Cyclohexylsulfaminsäure bis zu einem pH-Wert von 5,0 zugegeben. Das Gemisch wird bei 50° C unter vermindertem Druck eingeengt und zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden mit Methanol versetzt, dann, abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 206 g weiße blättchenförmige Kristalle. Ausbeute 90% der Theorie, Fp. 150⁰C (Zersetzung). Die Verbindung ist neu und sie besitzt die Formel

9^H3 xCOOH

CH₃-S-CH₂-CH₂-CH

^NH₂

CH2

CH NH SO3

Die Verbindung löst sich leicht in Wasser, jedoch schwer in organischen Lösungsmitteln.

C₁₂H₂₆O₅N₂S₂.

Berechnet ... C 42,08, H 7,65, N 8,18%; gefunden .... C 42,17, H 7,28, N 8,06%.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 100 g Methionin, 40 ml Methanol und 270 ml 20 η-Schwefelsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt wird mit 51 Wasser verdünnt und dann durch 1,251 eines stark sauren Kationenaustauschers in der Natriumform (Dowes-50) geleitet. Der Austauscher wird mit Wasser sulfatfrei gewaschen und dann mit einer Lösung eluiert, die durch Auflösen von 98 g Natriumhydroxyd in 5,61 Wasser hergestellt wurde. Das Eluat wird zur Abtrennung von Natriumionen mit 50 ml eines schwach sauren Ionenaustauschers in· der H⁺-Form (Amberlite IRC-50) behandelt. Die wäßrige Methioninmethylsulfoniumbaselösung wird gemäß Beispiel 1 mit Salzsäure behandelt. Man erhält in 91%iger Ausbeute 122 g kristallines Methioninmethylsulfoniumchlorid vom Fp. 135^?C (Zersetzung).

Beispiel 4

Die gemäß Beispiel 3 hergestellte wäßrige Methioninmethylsunoniumbaselösung wird mit Cyclohexylsulfaminsäure versetzt, bis der pH-Wert 5,0 beträgt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 2 erhält man in 89%iger Ausbeute 204 g kristallines Methioninmethylsuuoniumcyclohexylsutfamat vom Fp. 150⁰C (Zersetzung).

Beispiel 5

An Stelle der im Beispiel 1 verwendeten Salzsäure werden die nachstehend aufgeführten Säuren der wäßrigen Lösung der Methioninmethylsulfoniumbase des Beispiels 1 bis zu einem pH-Wert von 5,0 zugesetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bei 50⁰C eingeengt. Nach Zusatz von Methanol oder Äthanol wird das auskristallisierte Methioninmethylsulfoniumsalz abfiltriert. Je nach den Eigenschaften der Salze liegen die Ausbeuten zwischen etwa 85 und 95%. Die verwendeten Säuren, die erhaltenen Salze, ihre Schmelzpunkte, die Ausbeuten, Strukturformeln und Analysenergebnisse sind nachstehend angegeben.

CH,

CH₃-S-CH₂-CH₂-CH

/COOH

Säuren

Erhaltene Salze

A

Br

Fp.
(Zers.)

Aus
beute

Summenformel

berechnet:
gefunden:

Analyse

H

N

HBr ■"-..-,

Bromid

J

145,5

90

QH₁₄O₂NSBr

berechnet:
gefunden:

bekannt

6,61
6,74

7,64
7,59

6,33
6,40

5,40
5,26

HJ

Jodid

NH₂SO₃

155

91

. QH₁₄Q₂NSI

bekannt

5,96
5,83

8,19
8,05

4,36
4,52

Sulfaroinsäure

Sulfaraat

133,5

88

QH₁₆O₅N₂S₂

bekannt

6,62
6,88

CH₃SO₃

berechnet:
gefunden:

C

bekannt

N

Methansulfonsäure

Methansulfonat

<3-so₃

136

92

C₇H₁₇O₅NS₂

berechnet:
gefunden:

32,42
32,31

37,04
37,64

bekannt

8,85
8,70

Benzolsulfonsäure

Benzolsulfonat

CH₃ —^ ^- SO₃

127

88

C₁₂H₁₉O₅NS₂

berechnet:
gefunden:

44,84
44,86

41,84
41,98

C

8,13
7,97

p-Toluolsulfonsäure

p-Toluolsulfonat

135

89

C₁₂H₂₁O₅NS₂

54,40
54,31

44,55
44,38

6,34
6,42

H-C₄H₉NHSO₃

n-Butylsulfamin-
säure

n-Butylsulfamat

n.QH₁₃NHSO₃

138

90

C₁₀H₂₄O₅N₂S₂

n-Hexylsulfamin-
säure

n-Hexylsulfamat

f/ \— CH₂) NSO₃

149
bis
150

91

C₁₂H₂₈O₅N₂S₂

serechnet:
gefunden:

N

Dibenzylsulfamin-
säure

Dibenzylsulfamat

NO₃

129

92

C₂₀H₂SO₅N₂S₂

7,99
7,92

Salpetersäure

Nitrat

00~^SOs

139

90

QH₁₄O₅N₂S

/i-Näphthalen-
sulfosäure

j?-Naphthalen-
sulfonat

148

89

C₁₆H₂₁O₅NS₂

<ζ y~ CH₂NHSO₃

Beiizylsulfaminsäure

Benzylsulfamat

137,5

91

C₁₃H₂₂O₅N₂S₂

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Methioninmethylsulfbniumsalzen^ dadurch gekennzeichnet," daß- man eine Methionimnethylsulfbniumhydrosulfat enthaltende Lösung, die durch diö Reaktion von Methionin, Methanol und

Schwefelsäure hergestellt worden ist, mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz behandelt, sodann das an das Harz adsorbierte Methioninmethylsulfoniumkation mit einer eine basische Verbindung enthaltenden Lösung eluiert und die Methioninmethylsulfoniumbase mit einer Säure in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt.