DE1493987A1

DE1493987A1 - Dibenzocycloheptenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1493987A1
Application number: DE19641493987
Authority: DE
Inventors: Christy Marcia Elizabeth
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1963-06-11
Filing date: 1964-06-09
Publication date: 1969-07-24
Also published as: GB1074081A; DK115109B; NO117079B; DK120759B; DK115257B; CY562A; ES301159A1; SE335989B; DK112731B; IL21455A; CH475236A; FR1563616A; FR3987M; BE649168A; NL147935B; DE1493987C3; DK113015B; FI42321B; DE1493987B2; NL6406641A

Description

DR.-1NG. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 480415 Telegramme: Chemindus München

14S3S87 i *. Sep. 1968

9174 / M 61 297

P 14 95 987. 8
Neue Unterlagen

MERCK & CO., INCORPORATED Rahway, New Jersey, V.St.

Dibenzocycioheptenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Dibenzocycioheptenderivate, insbesondere 11 »Hydroxy «10, ll=dihydro«5«·(>=subst.«aminopropyl)-SilO^epoxy-SH-dibenzo^,^cycloheptene* und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

^8AD

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■ι

und deren nichttoxische Säureadditionssalze» sowie ein Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen» das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators erhitzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung» in der R^w niedrig-Alkyl bedeutet, in 1 !.,«»Stellung acyliert, die acylierte Verbindung mit Halogenameisensäurealkyl-, -aralkyl- oder -arylester umsetzt und die so erhaltene Verbindung hydrolysiert.

In den oben angegebenen Formeln bedeuten R' einen geradkettigen oder verzweigten niedrigen Alkylrest, vorzugsweise taip bis zu 6 Kohlenstoffatomen; B" einen geradkettigen oder verzweigten niedrigen Alkylrest» vorzugsweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder

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Wasserstoff oder R* und R*¹ gemeinsam Piperidyl-O), Pyrrolidyl-(l), Morpholinyl-(4) oder l«niedrig-Alkyl-piperazlnyl-{4) und X und X^f, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenetorn, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethy!gruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Mercaptogruppen eine Aikylmeroaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfony!gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Sulfamoylgruppe, eine Alkylsulfamoy!gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamoy!gruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Es kann mehr als einer der Substituenten X bzw. X* an jedem der berizolden Ringe vorhanden sein. Die 5-Propylseitenkette kann Substituenten aufweisen, beispielsweise niedrige Alkylreste, vorzugsweise mit 1 -4 Kohlenstoff atomen.

Dft« erfindungageml·*« Verfahren wird vontugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Bevorzugte Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure. Schwebels'iure, TrifluoressigsVure oder Chlorwasserstoff.

Es können die verschiedensten Lösungsmittel verwendet werden, doch wird vorzugsweise ein niedriges Alkenol» wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. verwendet. Wenn das Produkt in dem verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, kann es (als Salz)

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durch Filtrieren gewonnen und weiter nach Üblichen Arbeitsweisen gereinigt werden. Wenn das Produkt in dem verwendeten Lösungsmittel löslieh ist, ao kann es (in Form der Base) durch Verdampfen des Lösungsmittels, Verdünnen mit Wasser, Neutralisieren Jeglicher zurückgebliebener Säure mit so viel Alkali, dass das Medium basisch gemacht wird, und Abfiltrieren des gebildeten Niederschlags gewonnen werden.

Zur Herstellung derJeniger Verbindungen der Strukturformel, für welche R" auf Wasserstoff beschränkt ist, kann die entsprechende Verbindung, bei der die Reste R¹ und R" beide niedrige Alkylreste und vorzugsweise gleiche Reste sind, bedeuten, entalkyliert werden, indem die 11 -Hydroxygruppe durch Acylierung geschlitzt, die aeyllerte Verbindung mit einem HalogenameisensHureaXkyl-, -aralkyl- oder -arylester umgesetzt und die erhaltene Urethanverblndung der allgemeinen Formel

COOR

(R^v - Alkyl, Aralkyl oder Aryl) hydrolysiert wird.

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Die Kondensation der tertiären Aminoverbindung mit einem Halogenfoxmlat unter Bildung des entsprechenden ürethanzwischenprodukts kann zwar In Abwesenheit eines Lösungsmittels,_Wird aber vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol« aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan und Hexan, und die halogenieren Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und. Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden„ doch ist die Anwendung erhöhter Temperatur bevorzugt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Urethan nach Entfernung von basischem Material durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Das ao hergestellte ürethanzwischenprodukt wird dann, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, hydrolysiert. Nach Beendigung der Hydrolyse wird das gewünscht© Produkt in üblicher Weise, beispielsweise dOTSI?. Extraktion in ein geeignetes Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels, gewonnen.

Dia erfln-äurig-sgemMss erhältlichen Verbindungen besitzen anti* depressive Wirksamkeit. Als antidepressive Mittel können sie oral _s z. B. In Form von Tabletten, Pulvern oder Körnern mit verzögerter F.fsisetzusig oder oral oder parenteral in Form von wässrigen LüSsußgen oder Suspensionen verabreicht -werden. Zufriedenste:* lentto Ergebnisse werden bei einer täglichen Dosierung von

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etwa 1 bis etwa 2500 mg erzielt. Vorzugsweise werden die neuen Mittel in über den Tag verteilten Dosen oder.in Einzeldosierungsformen mit verzögerter Freisetzung verabreicht. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen Säureädditionssalze angewandt und die Herstellung dieser Salze gehört zur Bereich dieser Erfindung. .

Es ist ersichtlich, dass die erflndungsgemäss erhältlichen Verbindungen in geometrischen Isomeren existieren. Ihre Bacemate können nach üblichen Arbeitsweisen, wie fraktionierte Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren in die Enantiomorphen gespalten werden. Die beiden Isomeren besitzen zwar pharmakologische Wirksamkeit, doch kann die Wirksamkeit von einem isomeren beträchtlich grosser als die des anderen Isomeren sein.

Es sei bemerkt, dass, falls die als Ausgangsstoff verwendeten Carbinole einen kernständigen Substituenten enthalten, die überführung in das 5,lQ-Epoxy-il=hydroxyderivat eine von zwei Verbindungen JIe nach der Richtung des Ringschlusses ergeben-karm. wird ein 6-subsieituiertes Carbinol verwendet, so kann das Produkt das in 3- oder 7-Stellung substituierte 5,10-Epoxy-11 -hydroxy<-derivat sein, und es wird, wenn anwendbar, die Bezeichnung 5(7) in den folgenden Beispielen verwendet.

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Beispiel 1

cie-10,11 -Dlhydro-5- (3-dlmethylamlnopropyl)-5»10-epoxy· 11-hydroxy-SH-dlbenzo/a,d7oyolohepten

Eine Lösung von 2,95 β (0,008 NoX) ole-3arl2a-Dlnydro-2,2-dlnethyl-8- CVdimethylaminopropyl) -8-hydroxy-δΗ-ΰΙοβηιεο-^,* :6,27oyolohepta /T,2-dj7la;5-dioxol und 3,0 g (0,0158 Mol) p-ToluolsulfoneHure-mono hydrat In 300 al absolutem Methanol wird 4 Stunden zum RUokfluse

erhitzt. Die Lösung wird mit 16 ml lm-Kallumhydroxyd in Methanol neutralisiert« und das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Benzol und Wasser verteilt, und die wässrige Schicht wird zweimal mit Benzol reextrahiert, r-ie vereinigten Benzol extrakte werden mit Wasser gewaschen, durch Filtrieren durch Papier getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation der zurückbleibenden Festpubstanz aus 50 £igem Ethanol erhält man das Produkt vom F - 145-152 ⁰C in einer Ausbeute von 1,9 g (81 %). Eine analysenreine Probe schmilzt bei 151-153 °C nach wiederholten Umkrlstalll-

sationen	aus Cyclchexan.	H 7	,70	N 4	.53
Analyse	C_2Ä,N0₂	7		4	,52
Berechnet	: C 77,64
Gefunden:	77 #ό?

_Λ 909830/1360

OfilGINAL

917*

,1483987 8

01· Herstellung dee als Ausgangsstoff verwendeten oie-Ja,12ß-Dlhydra-2,2-di»ethyl«8- CJ-dimethylaelnopropyl) -e-hydroxy-eü-dibenio

war wie folgt:

3-taBettaylaMinopropylBÄgneeiueohlorid wird aus 290 mg (0,012 OraoBttoai) NagneslumspXnen und 1,*7 g (0,012 Mol) 2-dimethyl-. aminopropylohlorid in 12 al trook«nein Tetrahydrofuran nach der ' Arbeitsweise der US-Patentschrift 3 0*6 283 hergestellt. Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 1,7 g {0,006 Mol) cis-3a,12Q-Dihydro-2,2-dimethyl-8H-dibenzo_<^,4:6_#l7cyolo-ηβρίβφδ-^-Ι,^-αΑοχοΙ-δ-τη in 13 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer Lösung des Grignard-Reagens unter Abkühlen in einem Eisbad und unter Ruhren zugegeben. Man läset die dunkelgelbe Lösung auf Zimmertemperatur kommen und rührt während 2 Stunden. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird dann bei Zimmertemperatur unter ver.Tlncertesn Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 25 ml Benzol gelöst, und 6 ml Wasser werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugegeben. Die Benzolßchioht wird von dem'gelatinösen Niedersohrag abdekantiert« der dann dreimal mit Je JO ml siedendem Benzol extrahiert wird. Die vereinigten Bensolextrakte werden wiederholt &lt Wasser gewaschen. Das Benzol vdrd verdampft und die zurückbleibende Pestsubstanz aus 95 £igetn Äthanol kristallisiert. Man erhMlt cis->a-12ß-Dihydro-2,2-dimethyl-8-(3-dimethyl- •Äinopropyl)-e-hydroxy-eH-dibenzo^J, 4:6,27<Jyoloh«Pta^r,2-d7-l .3-dioxol in Form weisser Nadeln vom P - 181-168 °C in einer Auebeut·

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von 1,56 g (70 %). Obs rein« Produkt aua einem anderen Versuch schmilzt bei 189-190 ⁰C nach Umkristallisation aus 95Jfigem Ethanol und aua Isopropylalkohol.

Analye·

Bereohnet:	C	75»	17	H	7	,95	N	4	.81
Oefunden:		75,	12		7	,82			,01
BeIeDi	• 1	2						•

c ie-10,11 -Dihydro-5- O-dlmethylaminopropyl) -.5,10-epoxy-11 -hydroxybySd7lht

Eine Lösung von "^15 «β (0,001 Mol) eis-?a,12Q-Dihydro-8-(3-dimethyl■ aninopropyl) >8-hydroxy--2-phenyl-8H'-dlbenzo>_i^i«d7cyelohepta/r,2->id(7' 1,3-dloxol und 58Ο mg (0,002 NoI). p-Toluolaulfonsftre-monchydrat in 40 ml absoluten Methanol.wird 8 Stunden zum RUokflues erhitzt· Die abgekühlte Löeung wird Bit 5 ml lm-Kallumhydroxyd In Methanol baeiech gemacht, und da« Löeungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der RUoketand wird zwischen Benzol und Wasser verteilt, und nach Reextraktlon der wässrigen Phase mit Benzol werden die vereinigten Benzolextrakte mit Wasser gewaschen und durch Filtrieren duroh wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Bein Verdampfen des Benzols unter vermindertem Druck verbleibt ein öliger Rückstand, dar sich nach Verreiben mit Ither verfestigt und 200 Substanz (65 %) vom .P - 137-144 ⁰C liefert. Sine gereinigte Prob· ist bezüglich des Schmelzpunkts (149-152 ⁰C), des Misohsohmels-

BADORIGINAL "9- 909830/136*

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Punkts und des Infrarot sprekfcrunis mit dem gemUss Beispiel 1 hergestellten cis-lOill-Dihydro-S-Cj-dimethylaminopropylJ-SilO-epoxy-11 -hydroxy-SH-dibenzo-^idToyclohepten identisch.

Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten eis-3ot,128-Dihydro-8- (3-dimethylaminopropyl) -e-hydroxy-S

war wie folgt:

} Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer ^quimolaren Menge cisOuilSß-DihydroS-phenyl-eH-dibenzo_i/a,d7cycXohepta_<^r,2-d[7-l,3-dioxol-8ron anstelle von cis-3a.»12ß-Dihydro-2,2-dimethy).-8H-dibenzo-_wl^3,4:6,27<3yä!ohepta/T, 2-d7-l ₃ 3-dioxol-8-on erhält man cis-3a,12ß-Bihydro-8-(3-diinethylaminopropyl

in Form einer weissen kristallinen Festsubstanz vcsn P = 155-161 C in einer Ausbeute von 71 ,I- Durch wiederholte Uinkrlstallismiiorier aus 95Jiigem Athnnol erhält man eine analysemieine Probe vorn F « 166-167 ⁰C.

Analyse

Berechnet: C 78,04 H 7,04 N 3,37 %

Gefunden: 78,09 7,21 3,42 %

- 10 -

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BAD ORIGINAL

Beliplil 3

trans-10,11«Dihydro- 5-(3-diaethylantinopropyl)-5,10-epoxy- 11-hydroxy>5H-dlb»nzo/a. d7cyclohepten

Bin· Lüftung von 29,* β (0,08 Mol)tran«->a,12e-Dihydro-2,2-diB«thyl-

/T,2-d7-l,3-dioxol und 30,5 g (0,16 Hol) p-TbluolsulfonsSure-monphydrat in 2,3 1 absolutem Methanol wird 4 Stunden unter RUokflu·· erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird nlt 150 ml lm-Kaliumhydroxyd In Methanol neutralisiert, und das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Benzol und 5 % wässrigem Fatrlumhydroxyd und Wasser verteilt, und die wässrige Schicht wird dreimal mit Eernsol zurückextrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, durch Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck zur Trcokne eingedampft. Durch Kristallisation der zurückbleibenden Festsubetanz aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan erhHlt man das wei;;se kristalline Produkt vom F ■ I56-I60 ⁰C in -einer Ausbeute von 18 g (73 %), ras reine Produkt schmilzt bei I57-I58 ⁰C nach Umkristallisitlon aus Benzol und Sublimation bei 140 ⁰C und 0,01 mm.

Analyse ^C20^H23^N02

Berechnet: C 77,64 H 7#49 N 4,53 % Oefunden: 77,73 7,71 4,73 %

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BAD ORIGINAL

Die Herstellung des als Augangsstoff verwendeten trans-3a,12Q-Dihydro-2, 2-dimethyl -8- (3-dlmethylaminopropyl) -e-hydroxy-eH-dibenzo-

war wie folgt:

2-Dimethylaminopropy!magnesiumchlorid wird aus 4,05 g (0,166 Grammatom) Magneaiumspltnen und 20,2 g (0,166 Mol) 3-Dimethylaminopropylohlorld in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran nach der Methode der OS-Patentschrift 3 046 28? hergestellt. Unter Stickstoffatmoshfire wird eine Lösung von 23,2ß (0,082 Mol) trans-3a,12Q-Dihydro-2,2-dl~ nethyl-eH-dibenzq^^sefj^oycloheptft^T^-dJ-lfS-dioxol-e-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu der Lösung des Orignard-Reagens unter Abkühlen in einem Eisbad und Rühren zugegeben. Man litest das Gemisch auf Zimmertemperatur kommen und rührt zwei Stunden. Die Hauptmenge des 'Lösungsmittels wird dann unterhalb 50 °Ö unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 150 ml Bonzol gelöst, und 20 ml Wasser werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugegeben. Die Benzolsohicht. wird von den gelatinösen Niederschlag abdekantiert, der dann viermal mit je 100 ml siedendem Benzol extrahiert wird. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und dreimal mit Je 100 ml O,5m-Zitronen8%ure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und die abgeschiedene ölige Base in Benzol extrahiert. Nach Waschen der vereinigten Extrakte mit Waeser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Benzol verdampft und das Produkt in Form eines viskoeen gelben Öls in einer Ausbeute von 29,5 6 (96 %) erhalten.

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BAD ORIGINAL

91 Γ-¹

Die Base kann in das Hydrogenoxalat durch Behandlung einer ätherischen Lösung mit einer Läsung von Oxalsäure (10 % überschuss) in Isopropylaakohol Übergeführt werden. Das saure Oxalat von trans-5a, 12B-Dihydro-2, 2-dimethyl-8- (3-dimethylajninopropyl) -8-hydroxyeH-dibenzo^i^^ilToyolohepta/TjS-dZ-lO-dioxol wird in Form einer weissen kristallinen Festsubstanz vom F* 169-172 ⁰C (Zers.) erhal ten. Durch wiederholte Itakristallisationen aus Gemischen von IsopropyXalkoho1 und absolutem Sther erhHlt man das Produkt vom F »

173 °C (Zers.). ,

Analyse ^C25^H29^N03 * ^C2^H2°4
Berechnet: C 65,62 H 6,8?
Gefunden: 65,08 6,72 ,

B e 1 s ρ l e 1 4

r-ll-Acetoxy-10,11 -dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)~ 5,10-ep.ojqr-5H' dibenso/a, d7cy<3lohepten

Eine Lösung von 630 rag (0,00204 Mol) cis-10,ll-Dihydro-5-(3-dlniethyXaminopropsrl) -5,10-spoxy-l 1 -h3>droxy-5H-diben2c^i,d[7cyclchepte!ni in 12 mJ. Essip.diiureanhydri.d v/ird 4 l/S Stunden unter RUökfluns er- hitz%. Die dunkelgelbe ILösünfe! wird unter· vei«niindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der ölige Rückstand wird in 20 ml Wasser mit aieism Gehalt voxrl ml 6n-Salz8'=lure gelöst. Nach einer ßxtrakticn mit £snsoi wird die wässrige Lösung mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die ölige Base in Benzol extrahiert. Der gewasche ne Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei

das Produkt a).s öliger Rückstand zurU
Falle 600 ms (84 Z) wiegt.

BAD ORIGINAL - 13 - .

Die Base kann durch Behandlung einer Lösung in laopropylalkohol mit einer Lösung von Oxalsäure (10 f. Ubtfsechuas) in Isopropylalkohol In das Hydrogenoxaiat übergeführt werden. Das Hydrogenoxalat von ois- · 1l-Aeetoxy-10,11 -dihydro-5- t3-dimethyiaminopropyl) ,5,10-epoxy-5H-dibenzoj/a,d7cycXohepten wird in Form einer weissen kristallinen Pestsubstanz vom F » I71-I73 ⁰C (2ers.) erhalten. Durch wiederholte Umkristalllsationen aus Isopxopylalkohol und aus Gemischen von absolutem Ethanol und absolutem Äther erhält man das Produkt vom P « 175-175 °C <Zers.). Analyse C₂₂H₂₅NO₅ . C₂H₃O^

berechnet: C 65,29 H 6,16 N 5,17 %

Gefunden: 65,27 ' 6,40 p

Beispiel 5

oie-ll-Acetoxj-S-y^-carbiithoxy-H-iHethylaininoJ-propyi.y-lO, 11 -di hd5105Kdlb/\d/lht""

Sine I<5suns von 600 ng (0,00172 Hol) cls-ll-Acetoxy-lO.ll-dlhydro-5-(3-diine thylaniinopropyl) -5, lO-epoxy-SH-dibenzo^/a", d7cyclohepten in > ral troo5*ersm Benzol wird tropfenweise 2u einer Lösung von 0,7 ml ÄthylefoXoa'formiat in 2 ml trockenem Benzol unter Rühren zugegeben. Εε soheiöet sish eine gelbe Schaiiere ab, die siah Jedoch bei Erwärmen des Gerriischs löst. Nach 1-sfcüiidigem Rühren unter Rückfluss wird das Gemisch abgekühlt, mit Benzol verdünnt und mit ^-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen.- Durch Verdampfen des Benzols unter vermindertem Druck erhält man dae Produkt in Form eines öligen Rückstands, der im typischen Pail 650 ms wiegt (92,5 #)

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¹⁴ BAD ORIGINAL

Beispiel 6

ois-io,11-Dihydro-StlO-epoxy-l1-hydroxy-5-O-methylaminopropyl)-5H-dlbenzo>a_Jd?cyclohepten '

Eine Lösung von 650 mg (0,00159 Mol) des in Beispiel 5 erhaltenen rohen Urethane und 500mg (0,0089 Mol) Kaliumhydroxyd in 10 ml n- >. Sutylalkohol wird unter Rühren in einer Stickstoff atmosphäre 7 Stun- ! den unter RUokfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt. Nach »ei Extraktionen der wässrigen Phase werden die vereinigten Benzolextrakte ^mi* Wasser gewaschen und dann mit 15 ml und mit 10 ml 0,5m-Zitronensäure extrahiert. Die Benzolschicht wird dann mit Wasser gewaschen. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibt das neutrale Material, cis-5-Ü-iN-Carb- ; Mthoxy-N-methylamirio)-propyl|-10, ll-dihydro-5» 10,epoxy-11-hydroxy-5H-dibenzo^>d_7cyelohepten, In Form eines öligen Rückstandes, der im typischen Fall j50ö mg wiegt. Der Zitronensäureextrakt wird mit Katriumhydroxyd alkalisch gemacht und die ölige Base in Benzol extrahiert. Der gewaschen® BenzLolextrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Die Umkristallisauicn des Rückstandes aus absolutem Sther ergibt das · Produkt in Form einer weiseen Icristalllnen Festsubstanz vom F « 128-150 ⁰C in einer Ausbeute vom 110 mg.

BAD ORIGINAL . :

* " ^i? ". 909830/1366

Eine Lösung des neufcralsn Materials und 250 mg (0,0045 Mol.) Kaliumhydroxyd in 4 ml n-Buty!alkohol wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt« ßas Reaktionsgemisch wird wie oben beschrieben aufgearbeitet, und das basische Material kristallisiert aus absolutem Äther, wobei man ein weiteres Produkt vom F « 126-128 ⁰C in einer Ausbeute von 70 mg erhält. Die vereinigten Produkte (180 mg, 35 $) werden durch Ümkristallisation aus absolutem ^ther und Sublimation bei vermindertem Druck gereinigt, wobei man eine analysenreine Probe vom F » Ijj8-1]59 ⁰C erhält.

Analyse ⁰IQ¹⁵SiN¹V

Berechnet: C 77,85 H 7,17 N 4,74 % Gefunden« 77,07 6,95 4,91 %

Beispiel 7_

trans-11-Aeetoxy-lO,1l-dihydro-5-(3-dimethyXaminopropyI)- 5 t IQ-epoxy-^H-dibenao/aadiTgyclohepten

Durch Ersatz des ois-10,n-.Dihydro-5-(3-dlmefchylaminopropyl)-

durch eine äquimolai-e Menge des trans »Isomeren und nach praktisch der gleichen Arbeltsweise, wie sie in Beispiel 4 beschrieben ist, erhält man trans-11-Acetoxy-10,11-dihydro-5-(2-dimethylaminoprapyl)-' 5*10~epoxy-5H~dibenzo2£,d7cyelohepten. Die Ausbeute an weisser kristalliner Base vom F · 116,5-120 ⁰C betragt 79 Jg. Eine analyser·-

■" ·" ^Ιβ ' 909830/13sfe

BAD ORIGiNAL

At

reine Probe schmilzt bei 125-126° C nach TJrakristallisation aus Petroläther*

Analyse ^C22^25^N^3

Berechnet! C 75,18 H 7,17 N 3,99 # Gefunden: 74,93 7,04 3,94 #

BAD original 909830/1366

Beispiel 8

trans-11 -Acetoxy-S-/!*- (N-carbllthoxy-N-methylamino) -propyiy-

5»5 g (0,0157 MoI) trans-ll-Acetoxy-10,li-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-epoxy-5H-dibenzo^,d7oyelohepten werden in kleinen Anteilen unter Rühren zu 150 ml Äthylehlorformiat, das in einem Eisbad gekühlt ist, zugegeben. Das Gemisch wird in der Kälte 1 1/2 Stunden gerührt und dann 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, überschüssiges Kthylehlorformiafc wird unter vermindertem Druck abdestllliert, der ölige Rückstand wird mit Benzol behandelt, und das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Diese Behandlung wird wiederholt, und der Rückstand wird SGhlieaslish zwischen'Benzol und Wasser verteilt. Die Benaolsohiöht wird mit Wasser, 0,5^·°Zitronensäure und Wasser gewaschen, durch Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Brniek zur Troskne eingedampft. Die Kristallisation des öligen Rückstands aus Äther-Petroläther liefert das Produkt vom Ρ» 75-76 ⁰C in einer Ausbeute von 2,4 g. Eine zweite Fraktion von 2 s Substanz vom F « 72-73 °C wird aus der Muttei-taug© erhalten. Eine gereinigte Probe schmilzt bei 77-78 ⁰C nach Usikrlstaliisation aus einem Gemisch von absolutem ^ther und Petrol'4ther.

Analyse ^G2*i®27^®5

Berechnet; C 70,40 H 6,65 %

Gefunden: 69,78 6,8p %

- 18 - 909830/13.8"6

BAD ORIGINAL

Beispiel 9

j- O-raethylamino-

traii910,lDihydro5,10epoxyn
propyl)-5H-dlbtnEo/ir.d7oyoloheDten

Bine Lösung von 4,1 g (0,01 Mol) trane-ll-Acetoxy-5-Z5-(*-c.*rbätbcxy-M-eethylamlno) -propy^-io, Π -dlhydro-5,10-epoxy-5H-dibenzo /a^oyclohepten und 20 g (0,558.MoI) Kaliuahydroxyd in 100 al . n-Butylalkohol wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 11 Stunden susi RUckflese erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter VenDindertea Druck veröampft und der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt. Mach zwei Reextraktiooen der wSssrigen Phase werden die vereinigten Bensolextrakte mit Wasser gewaschen und dann dreimal mit Je 100 ml 0,5οι-Zitronen a Hur β extrahiert. Der Zitronensäureextrakt wird mit Natriurohydroxyd alkalisch gemacht und die ölige Base in Benzol extrahiert/ Der sewaschene Benzolextrakt wird durch Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft» Durch Kristallisation des 'dligen Rückstands aus einem Gemisch von absolute^ Sther und Fetroläther. erhält man das Produkt in Form einer weisseh kristallinen Pestsubstanz vom P « !28-129 ⁰C in einer Ausbeute von 1*5 g (31 $)'. Eins arrßlysenreine Probe schmilzt bei 129-130 ⁰C nach Sublimation bei 115 °C und 0,1 mm. Analyse C₁₀H₂

Berechnet:	C 77,25	-	H7	,17	N 4,74
• * Gefundenί	77,33	BAD ORiGlNAt	7	,20	4,94
	19	-
			909830/1

Beispiel 10

trans-10,11-Dihydrc-5-O-dimethylaminopropyl)-5.10-epoxy- 11 -hexano yioxy -SH-dibertzo/ä, d^syolohepten

Eine Lösung von 510 mg (0,001 Mol) trans-10,11-Dihydro-5-(^-dimethyl· aminopropyl)-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5H-dibenzo^a,d7cyolohepten in 2 ml. HexansSureanhydrid wird auf einem Dampfbad 18 Stunden erhitzt. Die Lösung wird mit 75 ml Wasser 4 Stunden gerührt, dann in einem Eisbad abgekUhlt und mit wässrigem Natriumhydrpxyd stärk basisch , gemacht. Die öQlge Base wird in Benzol extrahiert und durch Verdampfen des gewaschenen und getrockneten Benzolextrakte unter vermindertem Druck isoliert. Das zurUekbleibende öl wird in absolutem Äther gelöst und mit einem 1Obigen überschuss.an Maleinsäure in absolutem Äthanol behandelt. Das kristalline Hydrogenmaleinat vom P - 108-110. ⁰C wird in einer Ausbeute von 350 mg (67 %) erhalten. Umkrietallisationen aus Äthanol-Äther und leopropylalkohol-Äther liefern eine analysenreine Probe vom P * 109-110 ⁰C.

Analyse	C	eh	3^N03	. C₄ ^H4^G4	12	N	2	,68	*
Berechnet:		68	.81	H 7,	07		2	.62
Gefunden:	68	,61	7,

- 20 -

BAD ORIGINAL

Bel a ρ 1 e 1 ti

tran8-ll-Aoetoxy-10,ll-dlhydro-5-(3-methylarainopropyl)- ^iO5Hdlb/d7lht

Bine Lösung von 1,0 g (0.002*3 NoI) trans-lOjll-Dihydro^lO-epoxy-ll-hydroxy-5-(5-n»thylaBiiiopropyl)-5H-dlbentq^a,d7cyoloheptea-hydrogenioaleinat in 5 »1 tiseseig und 5 ml 6n SalsaKure wir* unter Kühlung In elnea Eie-Salzbad gerührt. Sa werden rasen tropfenweise 50 ml Acetylchlorid sugefUgt. Oma Rohren wird 1 Stunde in der Kälte fortgesetst und die X#sung dann unterhalb 25 ° unter verainderteai Druok auf ein Volumen von 15 bis 20 al eingeengt. Verdünnen der zurückbleibenden Löeung mit 50 ml absolutem Äther bewirkt die Ausfällung des Hydrochloride des Produkte vom P » 247 bis 249 ⁰C (Zers.) in einer Ausbeute von 850 mg. Wiederholte Umkristallieatlonen aus absolutem Äthanol ergeben ein Produkt vom P - 254 bis 255 ⁰C (Zers.).

Analyse	C	67,	i^N05	. HCl	6	M	N	5,75
Berechnet:		67,	47	H	6	»79		5,90
Gefunden t		FO

8AD ORIGINAL

9098 30/

B e 1 s ρ I₁ e, 1, 18

trans-11 -Benzoylaxy-lO,11 -dihydro-5- (3=iaim<2thylainino~pröpyl) -

/i7

618 mg (0,002 MoI) trans-10,ll-Dihydro=5^3~dimethylarainopropyl)-5,10-epoxy~ll-hydroxy-5H-dibenzo^_ad7-öyelohepten und 3 ml trockenes Pyridin werden unter Kühlung in einem Eisbad gerührt. JlO mg (0,0022 Mol) Benizoylohlorid werden trorfenweise zugefügt. Das Rühren wird 1 Stunde in der Kälte fortgesetzt, und'das Gemisch dann 2k Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen» Nach 45-minütigem Erhitzen auf einem Dampfbad wird das Gemisch in 50 ml Wasser gegossen. Diese Lesung wird in einem Eisfead gekühlt und stark alkalisch gemacht und die sieh abscheidende ölige Base in Benzol extrahiert. Nach Wäschers der vereinigten Extrakt© mit Wasser wird das Benzol verdampft, wobei das Produkt als. gelöes öl in einer Ausbeute von 800 mg zurückbleibt. Di© Base wird In das £(yd?oohlorld überführt, indem sie "in 5 πΛ absolutem' Xthasiol gelöst wird und 0,35 ml 5₃92n· äthanolissher Chlorwasserstoff zugefügt werden. Verdünnen mit 25 ml absolutein Äther bis ~ zur 'beginnenden Kristallisation bewirkt die Ausfällusig von trane-U-Benzoyloxy-l C ,11 -»äihydro-S- (3-diinethylaniinopropyl) -5# 10-epoxy-5H= ,dibenzo^fä^-ieyalohepten-hydroehlorltl vom F ■ 253-253 °0 (Zerso) in einer Ausbeute von 790 mg. llmkristallisationen aus Isopropylaükohoi .and aus abs;iutem Älkohol-absolutem Äther erhöhen den Schmelzpunkt auf 259*5 ©is 260,5 ⁰C (Zero.)·

Analyse ^S27^H27^M03 ' ^W1

Berechnet: C 72,Οδ H 6,27 H ?,U ji Gefunden: 71,86 6,64 2,89 %

909830/1366 - £2 . '.,....' BAD

917*

149398? 13

Beispiel 13

träne- ( -) -10,11 -Dihydro-5- (3-dimethylamlnopropyl} -5# lO»epoxy» llhdSHbdylh

12,36 g (0,0*l· Mol) racemisohes trans-10,H-Dihydro-5-(3«dimethyl·· arainopropyl) -5» 10-epoxy-l 1 -hydroxy-SH-dibenEo^.^cyclohepten werden in 200 ml siedendem absolutem Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 6,0 g (0,04 KoX) an (-J-Weine&ure in 150 ml wärmen absolutem Äthanol behandelt. Des (-)-Tartrat kristallisiert beim Abkühlen der Lösung, und es werden mehrere Ausbeuten gesammelt« bis keine weitere Ausfällung erfolgt. Die äthanolische Mutterlauge wird dann unter vermindertem Druck sur Trockne eingedampft und der zurückbleibende Sirup in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit wässrigem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und die ölige Base in Benzol extrahiert. Eindampfen des gewaschenen und getrockneten Benzol extraktes unter vermindertem Druck ergibt die kristalline (-)-Base, die 1,52 g wiegt. Umkristallisieren aus Benzol-Hexan liefert 1,35g Produkt vom P « 15^-157 ⁰C.

Die (-)-3ase wird ,in 20 ml siedendem absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 655 mg (0,QO4j57 Mol) an (+)-Weinsäure in 10 ml wärmen absolutem Kthanol behandelt. Das (+)-Tartrat scheidet sich in weissen Kristallen vom F « 257-259 ⁰G (Zers.) in einer Ausbeute, von 1,40 gab. Dreimaliges Umkristallisieren aus 95£lgem Äthanol ergibt ein Produkt mit einer konstanten spezifischen Drehung von

_mu

-27¹ °±5° vom P- 238 bis 239 ⁰C (Zers.).

_BAD ofttcÄ · ί^: ^ *3 - 909830Π 36S

Analyse

Berechnet: G 68,58 H 6,82 % Gefunden: 68,44 6,95 %

700 mg (0,00182 Mol) des (+)-Tartrats werden in 20 ml Wasser gelöst, \ind die Lösung wird mit 5#Lgem wässrigem Natriumhydroxyd stark basisch gemacht und die ölige Base in Benzol extrahiert. Eindampfen des gewaschenen und getrockneten Benzolextraktes unter vermindertem

..'* Druck ergibt die kristalline (-)-Base. Umkristallisieren aus einem Garnison τοη Benzol und Hexan ergibt 476 mg an Produkt vom P « 156 bis

-158 °Cma£j&_Rmi - 'ⁿ° ° C±5 bis 10 *).

'⁴ - Analyse C₂

: Berechnetί C 77*64 ti f ,49 M 4,55 % . *

; Gefunden« 77,65 7*39 4,63 %.

Beispiel 14

t rane - (+) -10,11 -Dihydro-5- (3-dimethylaminopr opyl) -5 > 10 .- epoxy-1 Hiydroxy-5H-dibenzoym ..dTeyclohepten -

■-ml "* *

1.2,36 g (0,04 Mol) racö.misches trans-10,11 -Dihydro-5-(3-dimethyl-, i.arninopropyl)-5*10-epo y-ll-hydroxy-SH-dibenzo/ajdTcyclohepten werden in 200 ml siedendem absolute» Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 6,0 g (0,04 Mol) an (f)-Weinsäure in 150 ml warmen absolutem Äthanol behandelt. Nach Zugabe von 50 ml 95^igem Äthanol kristalli-

' siert das (+)-Tartrafc beim Abkühlen der Lösung und wird nach mehre-

rsn Tagen bei Zimmertemperatur gesammelt. Die ä^hanolische Mutter-

, - 64 - 909830/1366

BAD ORIGINAL

laug© wird dann unter vermindertem Druck zur Troekne eingedampft und der· zurückbleibende Sirup in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit wässrigem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und die ölige Base in Benzol extrahiert. Eindampfen des gewaschenen und getrockneten Benssolextraktes unter vermindertem Druck ergibt die kristalline (+)-Base in einem Gewicht von.1,9 g vom P · 155-157 ⁰C

Die Base wird in 20 ml siedendem, 95#igem Äthanol gelöst und mit

Lösung von 925 mg (0*00615 Mol) an (-)-Weinsäure in 5 ml warmem n Ethanol behandelt. Das (~)-Tartrat scheidet sich in weissen Kristallen vom F » 238 bis 259 ⁰C (Zers.).in einer Ausbeute von 0,85 g ab. Eine zweite Ausbeute von 0,75 S vom F * 2J58-229 °C (Zers.) wird aus der Mutterlauge erhalten und mit der ersten Ausbeute vereinigt. Dreimaliges Umkristallisieren aus 95$lge«i Äthanol ergibt ein Produkt

,„^e +290°+5°

mit ei&er konstanten spezifischen Drehung £%°J^a _n,„^e +290°+5

P « S38 bis 239 ⁰C (Zers.).

C 63,53 H δ,82 % Gefunden: 68,53 ' 6,71 %

950 mg (0,00247 Mol) dos (-)-Tartrats werden in 20 ml Wasser gelöst, und"die Lösung wird mit Seigern v/ässrigem Natriumhydroxyd stark basisch gemacht ima al® ölige Base in Benzol extrahiert. Eindampfen des gewäscheinen und getrockneten ßenzolextraktes unter vermindertem Druck ergibt die kristallin« <4-)-Ease. Umkristallisieren aus einem Gemisch von Bd&rwl und Eex&n ergibt 556 mg an Produkt vom P » 156 ble 158°C,. ψ " ^ψ1100° (±5 bis 10 ^).

-85- 9098 30/13li

BAD IGINAL

Analyse	^C2O^H22^N0
Berechnet:	C 77,64
Gefunden:	77,71

H 7,^9 H *#52 #

7,^2 4,6} j«

²⁶ " 909830/1366

BAD ORIGINAL

Claims

Heroic Bs Co.*

1493987 t ♦· Sep. JSS8

987* / M 61

■ äAüt α it. »AMfoio. Hf*

U V oder R* und ¹K⁹ gemeinsam J;

oder di-niedrig-

und deren äiöhfct

2. 018-10,11-134

ainopropyl)-5*10-epoxy-

-η-

ι ,Mz

Neue Unfcilagen

Abs.: t*. f Sit Q830/1

-J-(3-aiethyiamiiio-

5. trans-10,11 -OlhydiO-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5-(3-methylaniino-

6. trans-(-)-lO,il-Dihydro-5-(5»dimethylaminopropyl)-5,10. epoxy-ll-hydroxy-SH-dibenzo^^d/cyclohept en.

trans-(+)-10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-

■■'ίί ■■

If ir.

Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nAöfe Anepinioh 1_# dadurch gekennzeichnet, dass Bah «ine Verbindung der allgemeiner. Formel

BAD ORIGINAL

ti

(R¹, R", X und X¹ haben die In Anspruch angegebenen Bedeutungen; R"^f und R^wlf - Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl) in ein·» inerten Lösungemittel in Gegenwart eines sauren Katalysators erhitzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, in der R" niedrig-Alkyl bedeutet, in 11-Stellung acyliert, die acylier* te Verbindung mit Halogenameisensäurealkyl-, -aralkyl- oder

·.-■■. ¹ * γ *

-arylester umsetzt und die so erhaltene Verbindung hydrolysiert.

r <

9. Verfahren nach Anspruch 8» dadurch gekennzeichnet, ease man auf erhöhte Tetgperaturen erhitzt.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, man als sauren Katalysator p-Toluoleulfonsaure, Schwefelsaure, Trifluoressigaäure oder Chlorwasserstoff verwendet.

H. Arzneimittel wirkst off, dadurch gekennzeichnet, dass er e|Ln* ^: Verbindung nach Anspruch 1 ist.

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