DE1470264A1 - Verfahren zur Herstellung von alpha-Thienyl-l-phenyl-l-carbinolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von alpha-Thienyl-l-phenyl-l-carbinolenInfo
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Description
A1 hec T.lc-zpp en er
Pz-, r r.iκ: 'wshim. vYoIif
Pz-, r r.iκ: 'wshim. vYoIif
a.M.-a-chst H70264
iUltnitentr. 36 - ld. 3Uo-.9
ϋη··Γβ Ir« 10438
ft DS SIVIHESt
Beaona (Seine-et-Oi··) Rut Smile Zola 29
frankreloh
Terfahren jsur Herat ellung τοη
oarbinolen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung iat ein yerbeaaertee
Verfahren 25ur Serateilung Ton alpha-Thienyl-l-phenyl-l-oarbi«
nolan mit der folgenden allgemeinen Formelt
(D
in lor k einen Alkylenreat un.l H, und R2 aubatituierte oder
nioht aubatituierte Alkylreate bedeuten, wobei R-, und R2 auoh
mit ium N-Atoiu einen heterooycliaohen Ring bilJun könnan.
Die aubotituiof^en Curbinole, die eineraaita durch einen Amino«
alkylenruat und anioreraeita durch awei uromatiaohe Ringe oder
lurcn ζ vui hoterooyoliaohe Binge oder lurch einen aromatiachen
und υΐηϋη heterocyoliuchen Ring aubatitui-irt uind, aiiid aeit
ziemlich lan^ox· Zeit .v .gen iiirr phyaiolOi.i ,-.ihon "Fi^enachaf ten,
inabenondore d^r apaaiuOly tijcuen Kiganjohiifton, bekannt, Dieae
Ei onfjuhaften aind Jedoch e^ehr variabel in ihror IntenBit£5t,
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je nach der genauen Struktur dee betreffenden Qarbinols· Hierauf
erklärt eich die umfangreiohe diesbeaügliohe Literatur und die
grosee Anaahl dieser Carbinole, die besonders In physiologisches
Hinsioht unturauoht wurden·
Die duroii einen Phenyl» und einen alpha-Thienylreat substituier·
ten Carbinole, die nach dem erfindung3genäss*n Terfahren hergestellt werden, sind wegen ihres erhöhten therapeutischen Index
Ton besonderem Interesse« Aueserdem sind sie sur nach bekannten
Terfahren erfolgten Herstellung von quaternären Amoniuaealsen
geeignet, τοη denen einige wegen ihrer grosssn therapeutischen
Wirksamkeit beschrieben wurden·
Dia Thineylphenyloarbinole der Formel I können naoh klassischen
Umsetzungen unter Verwendung der OrganoaagneaiumderlTate erhalten werden.
Nach einer dieser Umsetzungen wird Phenylmagnesiuabronid Bit
einem Aminoalkylenthienon nach der folgenden Po na el umgesetzt ι
U-
8I
CO— A-H^ + O6 H5 Mg Br —* (I) (II)
CO— A-H^ + O6 H5 Mg Br —* (I) (II)
oder man setzt alpha-Thienylmagnasiumbromid mit einem Amino alkylenphenon
nach der folgenden Formel um*
/ \ GO A S\^ + C. H, S Mg Br >
(I) (III)
V_/ V B2 * ■'
odef SSn sotzt ain äquimolares Geminoh τοη Fhenylmagnesiumbromid
und alpha-XhienylmugnesiuAbromid mit einem Amino alkyl enoarboxy 1-ester nach der folgenden formel um ι
N-A-OO2 O2H5 m Q^jj^ ng Bp + C^ H3 S Mg Br —>
(I) H2 (IY)
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It wurden systematische Untersuchungen üb tr dl« praktisch· Durchführbarkeit der Torstehend genannten ümsetsungen angestellt·
Hinsichtlich dar ttssetgung der Formel (ZT) hat es eich gezeigt«
4a β β da« Omeeteung»produkt ein komplexe· 0 «mi sch Ton Zwischenprodukten» substituierte* Diphenyloarbinol, substituiertem
DithienylearbinQl und einer Aneahl τοη Nebenprodukten ist,
Ton denen das ge«euohte Produkt nur βehr eohwer trennbar ist«
Tatsächlich gibt es, obwohl das umaetsungsprinsip der Formel
(XT) in bestimmten Patentschriften beanspruoht worden ist,
keine Beeohreibung der Isolierung in reiner Form τοη Oarbinolen
der Strukturformel (X)9 die natürlich sur T«rwendung eines Mittels für therapeutische Zwecke erforderlich ist, Die Umeeteung
naeh der formel (XT) hat daher für die tnfragestehenden Fälle
keinen praktischen industriellen Wert·
Hinsichtlich der UmsetKung nach der Formel (XIX) hat es sich
bestätigt, dass für die Omsetsung ein bedeutender Überschuss
des MagneeiumdsriYata sur Tollständigen IKswandlung erforderlich
ist« Diese Bedingungen haben einen sehr hohen Herstellungspreis des Endprodukt·· mir Folge, da seine Herstellung schwierig
und deagemüse die Kosten für das alpha-fhienylmagneeiumbromid
sehr hooh sind·
Is wurde nun ein rerbessertes und industriell rerwendbares
Terf ehren sur H or et ellung τοη Oarbinolen der Formel (I) naoh
einem TerfahrensTorgeng der Uaaeteung (XXX) gefunden·
Xm franmösleohen Patent Ir. 941 469 1st u.a. die Hereteilung
τοη Oarbinolen der Formel (X) und insbesondere die Herstellung
τοη Fhen]rl-l-(thienrl-2)-l-piperidino~3«>propanol-l- duroh thisetsung τοη Fhenylmagneslumbromld in Xthyläth-r mit alpha-Piperidinemethylpropiothienon-2, d.h. die Umeeteung naoh der
Formel (XX) beschrieben.
der Synthese der Oarbinole der Formel (I) in den folgenden Punk«
ten gekennzeichnetι
90983 $/1557
H70264
(I) Sin Amino alkyl eathlenon wird durch eine Urnsetsung η a oh
Hannloh oder nach eines anderen verfahren erhalten· Diese·
Amino thiijfeon let in Font eines Salzes stabil, beiepielewelee
als Ohlorhydrat. In form der freien Base «ersetzt «β eich je*
dooh schnell in einem alkalischen Milieu. 5aeh einer früherem
Beschreibung wurde dleae Base aus einen ihrer Balte duroh Be«
handlung alt einem Ätealkali und Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Xther, freigesetzt, und die erhaltene
Lösung dient zur darauffolgenden Kondensation mit Inenylmafne*
eiumbromid. Die Instabilität der Baee In Gegenwart alkalischer
Mittel bewirkt jedooh ein starkes Sinken der Ausbeut·» wenn man
das Produkt in industriellen Terfahrensmengen herzustellen rer»
suoht.
Ss wurde nun ein Verfahren zur Freisetzung des Aminothlenon
unter Erzielung guter Auebeuten sowie einer zufriedenstellenden
Stabilität des Aminothienon entwickelt, das darin besteht,
dass man das Chlorhydrat der Base mit Calciumhydroxid in degen«
wart eines aromatieohen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt swisehen 100 und 200° behandelt. Die freigesetzte Baee 16st
sich in dem Lösungsmittel» während das gebildete Oaleiumehlorid
dazu beiträgt, das Milieu au dehydratisieren. Das aromatische Lösungsmittel ist aueserdem riel leichter au handhaben al« der
Äthyläther, der gewöhnlioh rervrendet wird, da es Ti el weniger
flüohtig, wenigex· entflammbar und Ti el hydrophober ist· Sie
Lösung der Base wird filtriert, um das gebildete hydratisierte
Calciumchlorid anzutrennen.
Als aromatische Llsungemittel werden die Homologen το η Benaol
mit einem Siedepunkt zwiaohen 100 und 200° Terwendet, i.B.t
Toluol, Xylole, Isopropylbenzol· Fach einer beTorzugten Durohfiihrungeform Terwendet man handelaübllohes Xylol, das ein Gemisoh der drei Isomeren mit einem Siedepunkt ewisohen 158 und
143° ist.
(2) Die nach dem Torstehend beschriebenen Verfahren erhaltene, in Lösung in einem aromatischen Lösungsmittel befindliehe Amino alkyl en thienonb as β wird mit einem Überschuss von Fhenylmag-
nesiumhalogenid kondensiert. Naah dem erfindungsgemäa en Ver-
9 0 9 8 3 3/1557 ßAD 0RlG»NAL
-5- U70264
fahren wird da· Fhenylaagnesiuahalogenid In Tetrahydrofuran
hergestellt, und «it dieser ?etrahydrofuranlusung wird die
aromatisch· löeung ron Aminoalkyl«nthi«non umgesetzt. Sie Vorteile der Herstellung von Shenylaagnesiunohlorid und «broaid
in Tetrahydrofuran sind in dem franse* ai sehen patent BTr·
1.133.783 beschrieben· Inabesondere erlaubt die Terwendung
voä Tetrahydrofuran die aohnellere Herstellung der Grignard-Beagena unter Brsielung τοη heberen Ausbeuten· Sie gestattet
ferner die Terwendung Ton Chlorbeneol anstelle Ton Broabenzol,
da es naoh dem klassaiachen verfahren notwendig ist, unter
besonderen Bedingungen, beispielsweise unter einem erhöhten
Druok und bei 160° während 3 bis 4 Std. au arbeiten, wobei
man dennoch nur sehr schwache Ausbeuten erhält· Aus der Terwendung von Tetrahydrofuran ergeben sieh ferner speaifiaohe Torteile
für die umsetzung sur Bildung der alpha»Thienylphenyloarbinole
geaäss dem erfindungugemässen verfahren« Ea hat eich ferner
ergeben, dass unter Beibehaltung aller anderen Bedingungen die Ausbeute an den Bndprodukten grosser ist, vrenn man das
Phenylmagnesiumhalogenid in Lösung in Tetrahydrofuran verwendet,
statt es in Löeung in Äthyläther einzusetzen. Biese Überlegene
Reaktionsfähigkeit des Grignard-Reagens in tetrahydrofuran erlaubt
die Terwendung eines optimalen Üborachusaea des Reagens
τοη nur 60 bis 80# der theoretischen Menge, während das Grignard»
Reagens in Äthyläther gemüse der Literatur und nach den versuchen der Anmeldorin in einem Überschuss von 100 bis 20OjC verwendet
werden muss· Trotz dieses erhöhten Verbrauchs des Reagens bleibt hierbei die Ausbeute an dem Endprodukt eindeutig
unter der, die gemüse dem erfindung 3 gemäßen Verfahren erhalten
wird. Andererseits ergibt die industrielle Verwendung der beiden Lösung .mittel, nämlioh des aromatischen zwischen 100 und
200° siedenden Lösungsmittels auf der einen Seite und von Tetrahydrofuran auf der anderen Seite, ein .leicht ;res Arbeiten,
da diese beiden Lösungsmittel Cim Gegensatz zu Ä thy lath sr) bei
ihrer Destillation leicht konianaierbar sind unl ein ausreichender
Unterschied ζχίααϊχοη ihren Siedepunkten besteht, so
dues sie leicht gotronnt werden können (Tetrahydrofuran siedet
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bei 66°» und z.B. Xylol siedet bei 138 bis 142°)·
Die In den beiden vorstellenden Absätzen beschriebenen Kenn-
»ei oh en der vorliegenden Erfindung sind besonders wertvoll für die Herstellung von Carbinolen mit der Ponte! (I)9 bei denen A
einen Xthylen-Rest -CH2-CH2- bedeutet. Sa ist bekannt, dass
die Manniah-Basen in diesem Fall eine besondere Unbeständigkeit haben, was insbesondere auf ihre Spaltung in ungesättigtes
Thienon und Anin naoh dem folgenden schema zurückzuführen isti
OO OH
Die Gegenwart von starken alkalischen Mitteln katalysiert
diese Zersetzung und die erfindungsgemässe Freisetzung der Base
durch das Calciumhydroxid führt zu besonders hohen Ausbeuten an reinem Produkt.
Auch in dem Fall» in dem A -CH2-CH2- bedeutet, haben die Oarbinole
der Formel (I) eine gewisse Tendenz zur Dehydratisierung,
die durch die alkalischen Mittel oder die starken Säuren katalysiert werden kann. Ee wurde gefunden, das3 es von Vorteil ist,
die als Bndprodukt erhaltenen Carbinole nicht in Form des
Ghlorhydrats oder der Salze anderer starken Mineralsäuren, sondern
als freie Base zu reinigen.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässen Terbesserungeni
Man suspendiert in 335 Yolumenteilen trockenem Xylol (handelsübliches, die drei Isomaren enthaltendes Gemisch) werden 110
Gewichtsteile des Chlorhydrats von alpha-Thienyl-1-morpholino-3-propanon
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O-
00 - GH2 - OH2 - I 0 . HOl
das nach dem Verfahren von Harradenoe und Lions erhalten wurde
(J.Proo.Boy. Soc.I.S. Wales, Bd. 71, S. 233, 1938).
61 Gewichteteile eines 90#igen Ca-lciumhydroxyd in Pulverform
werden unter gutem HUhren und bei normaler Temperatur eingeführt· Während swei Stunden wird das kräftige Rühren beibehalten. Die Xylollösung wird luftgetrocknet und das hydratisierte
Qa«lolumohlorid wird gewonnen, das duroh 80 Yolumentoile Xylol
kristallleiert wurde« Das Waschxylol wird zu der Hauptlösung
sugegeben. Die homogenisierten Xylollösungen werden mit Perchlorsäure aoidimetrlsoh titriert· Ea wurde festgestellt, dass
95Jt der in dem Ghlorhydrat enthaltenen Base in die Xylollösung
übergegangen sind.
Die Xylollösung der Base wird während sieben Tagen bei normaler
Temperatur gehalt cm. Nach Ablauf dieses % ei träum β lässt si oh
feststellen, dass die Analyse der Buse unverändert geblieben ist.
Zur Yergleiohesweoken wurde das Chlorhydrat der Base mit der
theoretischen Menge Ätznatron von 36° B· neutralisiert und die
Base wurde mit Äthyläther extrahiert· Die Bildung von Morpholin wurde beobachtet, das duroh Extraktion mit Wasser von der Ätherphase abgetrennt wurde» je nach der Kontaktzeit der Base mit der
Alkalilauge und den waschwassern zeigt die Titrierung der Base
ein Ausbeutenmaximum von 80 an, das auf 50# absinkt, wenn die
Kontaktzelt zwischen Base und verdünnter alkalischer Lösung
3 Stunden erreicht hat.
Zu 276 Gewi entstellen liagnesiumapanen wurde nach und nach ein
Gemisch von 1 840 Gewichtsteilen Brombenzol mit 3250 Volumenteil
en trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Umsetzung
durch Zugabe von einigen Io!kristallen in Gang genetzt wurde·
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4» 13 μ*
Sobald ausreichend flüssigkeit sugegeben worden let, wird fat
gerührt. Das Verfahren wird ron Beginn bis öide bei 40*45° C*~
halten» Man Terfolgt die Bildung dee Örignard-Eeagens durch
metrische Bestimmung· Naoh Ablauf ron Tier Stunden iet eine
maximale Umsetzung des Magnesium» nämlieh 75^t erreicht»
Biese Phenylaagneeiumbroaidlueung wird in den tetrahydrofuran
mit einer Löeung von alpha-fhienyl-l~morpholino-5-pr©panon in
dem Xylol, daa nach dem Terfahren des Beispiele 1 erhalten wurde
umgesetst«
Zu diesem zwecke kühlt man die Phenylaagneeiumbremidlüeung auf
6 unter kräftigem Hühren ab« wobei man sie unter 10* halt, und
man fUgt die Löeung τοπ alpha-Shienyl-morphelinopropanon mad)»
und naoh zu. lach beendeter Zugabe läset man das Reaktionsgemi a oh auf normale femperatur kommen und üäeet es 15 Stunden
stehen. Das Tetrahydrofuran wird dann unter leichtem Takuum
destilliert, wobei das Reaktionsgcmlech auf maximal 40 bis 4-5°
erhitzt wird.
Der Magnesiumkomplex wird dann dadurch gerstSrt» dass man ihn
auf Eisstücke gieast. Um das gebildete Magnesium aufsulüeen, erfolgt eine progreasire Ansäuerung durch Zugabe ron Essigsäure,
wobei der pH-Wert auf 6 eingestellt wird· He Lusung wird dann
durch einen Ammoniak-Überschuss bis auf einen pH-Wert Ton 9
alkalisch gestellt, wodurch der Aminoalkohol freigesetst wird, ohne daes das Magnesium wieder auegefällt wird. Die Xylol amino -alkohollösung wird dreimal mit wasser gewaschen und jedes Mal
dekantiert* Bus Xylol wird dann durch Destillation bei rerringer·
tem Brück bei 90-95° ausgetrieben. Ber aus dem rohen Aminoalkohol bestehende Bückstand wird dadurch gereinigt, dass man ihn
in 3 Gewichtsteilen 55ftgem wässrigem Äthanol bei 70° lust, mit
& Rues behandelt, filtriert und kühlt.
Man erhält umkrietallielertes alpha-Thienyl-1-phenyl-l-morpholine
3-propanol-l
BAD
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/"Λ
a -ββ - 'χ^ f
Seine Eeinheit wird duroh Titrieren seines perohlorbaeenindex
kontrolliertι 183 (Theoriet 185)» «ein Erstarrungspunkt liegt
bei 84°f «ein Schmelzpunkt i* Block nach Maquenne bei 86°· Die
Abwesenheit τοη Ketongruppen wird duroh Auswertung der CO-Gruppen nach ihrem Infrarotabsorptionsband bei einer Wellenlänge
τοη 6 λ nachgewiesen· Bei einer 1^igen lylollöeung wird eine
Absorption· bei weniger als 0,004 festgestellt. Im Vergleich
dazu lief3rn die nicht erfindung genäseen verfahren Produkte,
deren Anteil an Ketonprodukten 2o-nal und mehr darüber liegt.
Beispiel 3
Die Beispiele 1 und 2 zeigen eine Ausführungsform des erfindung3geaäsaen verfahrene, wobei einesteils die Freisetzung der
Mannich-Base und andererseits die Herstellung des Grignard-Beagens und seine Umsetzung mit der Mannioh-Base dargestellt
sind· Nachstehend wird der Einfluss von yoraohiedenen Uberedhüsslgen Mengen des Grignard-Eeagena bei der umsetzung auf
die Ausbeute an dem gereinigten Endprodukt untersucht, wobei die Menge des Reagens iodometrisch titriert wird.
Phenylmagnesiumbromid-iiberuohuae Ausbeute an alpha-Thieny 1-1-mit Bezug auf die Mannioh-Base phenylmorpholino-3-propanol-l
47 *
40 #
55 ^ 51 1>
70 * 63 i>
Hf
66 9t
87 ?6 65 %
Wenn man Tirglaioha/zeise die Mannioh-Base mit Ätznatron in
genwart von Äther freisetzt, das Phenylmagnosiuiabromid in des
Äther herstellt, die beidon Xth^rIosungen bei dom Siedepunkt
des Ithars aufeinander oinwirken läast, und das Qrignard-Reagens
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in einem Überschuss τοη lOOjC sugibt, erhält «an einen uakristal-Ii ei arten Amino alkohol Bit vergleichbarer« ^einheit in einer
Ausbeute τοη nur 425*·
Beispiel 4 ·
Man stellt das Fheny!magnesiumchlorid dadurch her, dass man
286 Gewichtateilβ Magnesiumspäne zuerst Bit 100 Gewiohteteilen
Brombenzol in 150 Volumenteilen tetrahydrofuran umsetzt in
Gegenwart τοη einigen Iodkristallen, mit denen die Umeetzung
geimpft wird. Dann gibt man naoh und naoh 1450 ^ewiehtsteile
Ohlorbenzol zu, das mit 2100 Yolumenteilen Tetrahydrofuran
gemischt ist. Man hält die !Temperatur bei 40 bis 45°· Nachdem
das gesamte Ohlorbenzol zugegeben wurde, ^rhitzt man das Tetrahydrofuran vier stunden bei 70° am Rückflusskühler, lach Ablauf dieses Zeitraums zeigt eine iodometriache Bestimmung des
Pheny!magnesiumchlorid eine Umwandlung des Magnesiumβ τοη 60jf
zu dem gewünschten Derivat an. Die Phenylmagneeiuachloridlösung
in dem Tetrahydrofuran wird mit dem alpha-Ihienyl-1-mo rpholino-3~propanon-l unter Verfahrensbedingungan umgesetzt, die denen
des Beispiels 2 entsprechen. Man gibt einen iodometrisch bestimmten PhonyImagnesiumchloridübsrsohuaa τοη 8θ£ zu.
Ss zeigt sich, dass die Reaktionsfähigkeit des Phenylmagn
chlorid bei dieser Umsetzung unter der des Phenylmagnesiumbromid liegt, da der rohe, als Endprodukt erhaltene Aminoalkohol,
wie durch Infrarotat ektrographie festgestellt wurde, einen
höheren Gähalt an Kstonnebenprodukten enthält· Durch z./ei Umkristallisationen erhält man das reine alpha-Uhienyl-l-phanyll-morpholino-3-propanol-l in einer Ausbeute τοη 40$ der Theorie,
bezogen auf die eingesetzte Mannlch-Base·
Beispiel 5
Ir.cjü iem Ver£'Air^n. des Beispiels 1 setzt man den gelöschten
Kalk mit dem Chlorhydrat des al^ha-Thienyl-l-dimethylaminopropa-·
non-1 um, das durch Umsetzung nach Mannich aus alpha-Aoetothienca
Formaliahyd und DimotLylaminohlorhydrat erhalten wird. Die
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Mannioh-Ba·« wird frelgeeetst und löet «ich in dem Xylol in
einer Ausbaut« toä 92jt· Unter den Bedingungen dee Verfahren»
naoh Beiepiel 2 aetet man die Luaung alt einem 8Q#igen Phenyl-
»agneaiumbroMidÜberaohuee u», der in ^etahydrofuran gelöst ist,
lach Umkriatalliaation aus 50£igen Xthanol in Gegenwart τοη
30 Kohl «-»Entfärber erhält man das alpha-fhienyl-l-phenyl-ldlme thyla*ino-5-p ropanol-1
OH,
OH J
?erohlorb«a«nindexi 2o8 (Theoriet214)» Schmelzpunktι 126°*
Beispiel €
IuOh den Terfahrensbedingungen der Belapiele 1 und 2 setzt
man 0,25 Mol alpfca-fhienyl~l~pyperldyl-3-propanol-1 alt 0,55
Mol Phenylaagneaiuabrottid u»· Man erhält nach üinkristallieatlon
aus 55?tige» Äthanol das «apha-Thienyl~l-phenyl-l-piperidyl-5-propanon-1
- OH2 -
Der Ferohlbrbaaenlndex liegt bei 186 (Theorieι186). Der SchmelK-punkt liegt bei 98°, und dar Sohmelapunkt des Pikrats bei °
(Man Torwendet Toluol anateile τοη Xylol).
Der mit oinar Verfahrenseinheit von 0,22 Mol vorgenommene Versuch serfällt in drei Teilet
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1, Phenylma^egiumbromld (Terfahrenseinheiti 0,5
Sa wird durch Zugabe einer Lösung Tont
81 g Brombenzol (0,51 Mol)
120 g Tetrahydrofuran
bei 40 bis 43° «u
12 g Magnesium
45 g Tetrahydrofuran
erhalten. Da. umgesetzte Magnesium tit riet «en Io dorne tri sohl
75 Ji (0,375 Mol).
2. Herstellung der Lösung des a-Sfcienyl-l-aorphc
(Yerfahrenseinheiti 0,2? Mol)
Da-J nachstehende Reaktionsgemlsoh wird bei gewöhnlicher
peratur zwei Stunden stark gerührt.
60 s (0y23 Mol) «-!Ehienyl-l-morpholino-i-propanoA-l-chler*-
34 g gelöschter Kalk hydra*
200 g Toluol
Der Feststoff wird getrocknet und erneut unter fiühren mit 50 g
Toluol angeteigt . Alle Toluolphasen werden durch Bestieaung
des Basenindex in einem essigsauren Medium »it Perchlorsäure titriert. Is wurden 95^ Aminoketon (0,22 Mol) gefunden.
}, Kondensation
Terfahrenseinheltt 0,22 Mol)
Das Phenolmagnesiunbromid-Beaktionsgemlech wird auf 5 bis 10°
gekühlt und die das Aminoketon enthaltende loluollöeung wird
bei diesem SJeoperaturbereioh während einer Stunde augegeben.
Das Reaktionsgemisch wird dann bei 35° erhitzt und der Druck
wird allmählich reduziert, um die Destillation des Tetrahydrofuran durchzuführen.
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Wasser 50 g
Sie 150 g
36 g Essigsäure werden dann naoh und nach unter Rühren bis
zur Ersielung eines pH-Werts von 6 augegeben. Bann stellt man wieder alt 15 g einer handelsüblichen Ammoniaklösung alkalison
(bis xu einem pH-Wert ron 9)· Man erhält awel klare flüssige
Phasen. BIe wässrige Phase wird dekantiert und die organische
Phase wird dreimal mit 100 oom destilliertem Wasser gewaschen.
Ig in essigsaurem Medium durch Perchlorsäure. Ss wurden 93$
basisohes Material mit Bezug auf das eingesetzte Aminoketon ge«
funden. Infrarottest bei Sya (Gegenwart von Ketongruppen)
1 $ Toluol
100/u *8i 6Z1 * °'023
Die Toluollösung wird unter vermindertem Druok (2o mm) unter
Erhitzung auf dem Wasserbad bis aur Erzielung von Gawiohtskonstans konzentriert. Der Bückstand wird durch das dreifache
seines Gewichts an 55-prozentigem Äthanol aufgenommen und über
Aktivkohle CECA 50 S bei 60° entfärbt.
Der Aminoalkohol kristallisiert beim Ei3kühlen der Lö3ung unter
Rühren* er wird bei 50° getrocknet.
Ausbeute* 65$ (46 g)
1 $ Xylol
3/u
100- bei 6»°/u - °»0°3
(molekulare Berechnung).
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Beispiel 3
Ameisensäure wird anstelle von Essigsäure rerwendet«
Der mit einer Verfahrenaeinheit τοη 0,22 Mol durchgeführte Yer»
euoh zerfällt in drei Stuf em
1. Fhenylmagnesiuabromidt (Terfahrenaeinheitt 0,5 Mol)
Bs wird durch Zugabe einer Löaung τοηΐ
81 g Brombenaol (0,51 Mol)
120 g Tetrahydroduran
120 g Tetrahydroduran
bei 40-45° zu
12 g Magnesium
45 g Tetrahydrofuran
erhalten. N^ch entfernung des Magnesiums wird das umgesetzte
Magnesium iodometrisoh titriert. Ausbeute» 759* (0,375 Mol).
2. Hsrotallung der Lösung von alpha-Thienyl-l~morpholino-3-propanon-1
(Verfahranseinheiti 0,23 Mol)
Das nachstehende Heaktionsgemiach wirJ bei gewöhnlicer Temperatur
2 Stunden stark gerührtι
60 g (0,23 Mol) alpha-Tblenyl-l-morpholino-3-propanon-l-
ohlorhydrat
34 ä gölöschtar Kalk
160 g Xylol
34 ä gölöschtar Kalk
160 g Xylol
Der Feststoff virl getrocknet und erneut unter Rühren mit 60 g
Xylol angeteigt. Alle Xylolphasen »erden durch Bestimmung des
Basenindex in einem essigsauren Medium mit Perchlorsäure titrieri
Es wurien 95^ Aminoketon (0,22 Mol) gefunden.
3· Kondensation (Verfahrensöinheiti 0,22 Mol)
Das Fhenylmagxioaiumbromid-fieaktionsgomiach wird auf 5-10° gekühlt,
und dia du.j Aminoketon enthaltende Xylollösung wird bei
dienern Temperaturbereich wahrend einer Stunde zugegeben« Das
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fteaktionsgemlsch wird dann auf 60° erhitzt, und der Druok wird
naoh und naoh reduziert» um die Destillation des Tetrahydrofuran durchzuführen. Der Magnesiumkomplex wird dann duroh Zugabe auf folgendes Gemisch zerstört!
Wasser 50 g
Sie 150 g
Xtwa 24 g Ameisensäure werden dann naoh und naoh zugegeben. !Dann stellt man wieder «it 15 g einer handelsüblichen Ammoniaklösung alkalisch (bis zu einem pH-Wert von 9). Man erhält dann
zwei klare flüssige Phasenι Die wässrige Phase wird dekantiert,
und die organische Phase wird dreimal mit 100 com destilliertem Wasser gewaschen. Die Tylolphase wird wie folgt bestimmti
I« In essigsaurem Milieu duroh Perchlorsäure. Es wurden
basisches Material (alt Bezug auf Jas eingesetzte Aminoketon)
gefunden«
Infrarottest bei 6,0/u (Gegenwart von Katongruppen)
1 *
100 zu bei 6»0/»- °»018
Die Xylollösung wird unter Yermindertem Druok (2o mm) unter
Erhitzung auf dem Wasserbad bis zur Erzielung von Gewiohtskonstani konzentriert. Der Rückstand wird mit dem dreifachen seines
ßewiohts an 55^igern Xthanol aufgenommen, und über der Aktivkohle
CEOA 50 8 bei 60° entfärbt.
Der Aminoalkohol kristallisiert beim Eiakühlen der Lösung unter
Rührenj er wird bei 50° getrocknet.
(Xylol
Y
bei 6,0/u « 0,002
100 /u f
(molekulare Berechnung). ^ r . .. , Λ _ r n
t 0 9 d ;■>
b / ι 5 5 /
Claims (1)
- U7026AIAtIItAIBPHUOHt▼erfahren ear Herstellung τοη alpha-thienyl-l-phenyl-l-earbi. »•lea aer folgenien allgemeinen fora el ιla «tr 4 «la Alkyl«»r«»t let und I1 und H2 iubetituierte oder «lebt aubetltuierte Alkylreete bedeuten, wobei S1 und B2 auoh alt des I-Atom einen heterooyolieohen Ring bilden können, daduren fekenn· »lohnet, daee man ein Aminoalkyl en- alpha-thienon ■α« eelneat Halogenid duroh behandlung mit Oaloiuohydroxyd In Gegenwart elnee aromatischen Lösungsmittel β stit einem Siedepunkt ■wieohen 100 und 200° frelaetst* diese Lösung alt in Tetrahydrofuran hergeatelltea Fhenylaagnealuabroaid oder -ohlorid uaeetet, daa tetrahydrofuran aus den Heaktionegemieoh abdeetilllert und den Hagneeiuakoaplex duroh eine rerdünnte organische Säure in •egemwart elnee aromatieohen Löeungamittela »eraetat und eohlieer lioh dem erhaltenen Aminoalkohol In Fore seiner freien Baae umkrietalli eiert.Wr SOOIWS SE PRODlJIT8 CHIMIQUBi"ft DX STVXHBSSBcsone (Seine-et-Oise) Hue Smile Sola 29 ftrankreiohRechtsanwalt 909838/1557 BAD ORIGMNAL
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