DE1470264A1 - Verfahren zur Herstellung von alpha-Thienyl-l-phenyl-l-carbinolen - Google Patents

Description

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a.M.-a-chst H70264

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Beaona (Seine-et-Oi··) Rut Smile Zola 29 frankreloh

Terfahren jsur Herat ellung τοη

oarbinolen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung iat ein yerbeaaertee Verfahren 25ur Serateilung Ton alpha-Thienyl-l-phenyl-l-oarbi« nolan mit der folgenden allgemeinen Formelt

(D

in lor k einen Alkylenreat un.l H, und R₂ aubatituierte oder nioht aubatituierte Alkylreate bedeuten, wobei R-, und R₂ auoh mit ium N-Atoiu einen heterooycliaohen Ring bilJun könnan.

Die aubotituiof^en Curbinole, die eineraaita durch einen Amino« alkylenruat und anioreraeita durch awei uromatiaohe Ringe oder lurcn ζ vui hoterooyoliaohe Binge oder lurch einen aromatiachen und υΐηϋη heterocyoliuchen Ring aubatitui-irt uind, aiiid aeit ziemlich lan^ox· Zeit .v .gen iiirr phyaiolOi.i ,-.ihon "Fi^enachaf ten, inabenondore d^r apaaiuOly tijcuen Kiganjohiifton, bekannt, Dieae Ei onfjuhaften aind Jedoch e^ehr variabel in ihror IntenBit£5t,

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je nach der genauen Struktur dee betreffenden Qarbinols· Hierauf erklärt eich die umfangreiohe diesbeaügliohe Literatur und die grosee Anaahl dieser Carbinole, die besonders In physiologisches Hinsioht unturauoht wurden·

Die duroii einen Phenyl» und einen alpha-Thienylreat substituier· ten Carbinole, die nach dem erfindung3genäss*n Terfahren hergestellt werden, sind wegen ihres erhöhten therapeutischen Index Ton besonderem Interesse« Aueserdem sind sie sur nach bekannten Terfahren erfolgten Herstellung von quaternären Amoniuaealsen geeignet, τοη denen einige wegen ihrer grosssn therapeutischen Wirksamkeit beschrieben wurden·

Dia Thineylphenyloarbinole der Formel I können naoh klassischen Umsetzungen unter Verwendung der OrganoaagneaiumderlTate erhalten werden.

Nach einer dieser Umsetzungen wird Phenylmagnesiuabronid Bit einem Aminoalkylenthienon nach der folgenden Po na el umgesetzt ι

U-

⁸I
CO— A-H^ + O₆ H₅ Mg Br —* (I) (II)

oder man setzt alpha-Thienylmagnasiumbromid mit einem Amino alkylenphenon nach der folgenden Formel um*

/ \ GO A S\^ + C. H, S Mg Br > (I) (III)

V_/ ^V B₂ * ■'

odef SSn sotzt ain äquimolares Geminoh τοη Fhenylmagnesiumbromid und alpha-XhienylmugnesiuAbromid mit einem Amino alkyl enoarboxy 1-ester nach der folgenden formel um ι

N-A-OO₂ O₂H_{5 m} Q^jj^ ng Bp + C^ H₃ S Mg Br —> (I) H₂ (IY)

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It wurden systematische Untersuchungen üb tr dl« praktisch· Durchführbarkeit der Torstehend genannten ümsetsungen angestellt·

Hinsichtlich dar ttssetgung der Formel (ZT) hat es eich gezeigt« 4a β β da« Omeeteung»produkt ein komplexe· 0 «mi sch Ton Zwischenprodukten» substituierte* Diphenyloarbinol, substituiertem DithienylearbinQl und einer Aneahl τοη Nebenprodukten ist, Ton denen das ge«euohte Produkt nur βehr eohwer trennbar ist« Tatsächlich gibt es, obwohl das umaetsungsprinsip der Formel (XT) in bestimmten Patentschriften beanspruoht worden ist, keine Beeohreibung der Isolierung in reiner Form τοη Oarbinolen der Strukturformel (X)₉ die natürlich sur T«rwendung eines Mittels für therapeutische Zwecke erforderlich ist, Die Umeeteung naeh der formel (XT) hat daher für die tnfragestehenden Fälle keinen praktischen industriellen Wert·

Hinsichtlich der UmsetKung nach der Formel (XIX) hat es sich bestätigt, dass für die Omsetsung ein bedeutender Überschuss des MagneeiumdsriYata sur Tollständigen IKswandlung erforderlich ist« Diese Bedingungen haben einen sehr hohen Herstellungspreis des Endprodukt·· mir Folge, da seine Herstellung schwierig und deagemüse die Kosten für das alpha-fhienylmagneeiumbromid sehr hooh sind·

Is wurde nun ein rerbessertes und industriell rerwendbares Terf ehren sur H or et ellung τοη Oarbinolen der Formel (I) naoh einem TerfahrensTorgeng der Uaaeteung (XXX) gefunden·

Xm franmösleohen Patent Ir. 941 469 1st u.a. die Hereteilung τοη Oarbinolen der Formel (X) und insbesondere die Herstellung τοη Fhen]rl-l-(thienrl-2)-l-piperidino~3«>propanol-l- duroh thisetsung τοη Fhenylmagneslumbromld in Xthyläth-r mit alpha-Piperidinemethylpropiothienon-2, d.h. die Umeeteung naoh der Formel (XX) beschrieben.

Bas erfindungegemäeee Terfahren 1st duroh eine Verbesserung

der Synthese der Oarbinole der Formel (I) in den folgenden Punk« ten gekennzeichnetι

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(I) Sin Amino alkyl eathlenon wird durch eine Urnsetsung η a oh Hannloh oder nach eines anderen verfahren erhalten· Diese· Amino thiijfeon let in Font eines Salzes stabil, beiepielewelee als Ohlorhydrat. In form der freien Base «ersetzt «β eich je* dooh schnell in einem alkalischen Milieu. 5aeh einer früherem Beschreibung wurde dleae Base aus einen ihrer Balte duroh Be« handlung alt einem Ätealkali und Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Xther, freigesetzt, und die erhaltene Lösung dient zur darauffolgenden Kondensation mit Inenylmafne* eiumbromid. Die Instabilität der Baee In Gegenwart alkalischer Mittel bewirkt jedooh ein starkes Sinken der Ausbeut·» wenn man das Produkt in industriellen Terfahrensmengen herzustellen rer» suoht.

Ss wurde nun ein Verfahren zur Freisetzung des Aminothlenon unter Erzielung guter Auebeuten sowie einer zufriedenstellenden Stabilität des Aminothienon entwickelt, das darin besteht, dass man das Chlorhydrat der Base mit Calciumhydroxid in degen« wart eines aromatieohen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt swisehen 100 und 200° behandelt. Die freigesetzte Baee 16st sich in dem Lösungsmittel» während das gebildete Oaleiumehlorid dazu beiträgt, das Milieu au dehydratisieren. Das aromatische Lösungsmittel ist aueserdem riel leichter au handhaben al« der Äthyläther, der gewöhnlioh rervrendet wird, da es Ti el weniger flüohtig, wenigex· entflammbar und Ti el hydrophober ist· Sie Lösung der Base wird filtriert, um das gebildete hydratisierte Calciumchlorid anzutrennen.

Als aromatische Llsungemittel werden die Homologen το η Benaol mit einem Siedepunkt zwiaohen 100 und 200° Terwendet, i.B.t Toluol, Xylole, Isopropylbenzol· Fach einer beTorzugten Durohfiihrungeform Terwendet man handelaübllohes Xylol, das ein Gemisoh der drei Isomeren mit einem Siedepunkt ewisohen 158 und 143° ist.

(2) Die nach dem Torstehend beschriebenen Verfahren erhaltene, in Lösung in einem aromatischen Lösungsmittel befindliehe Amino alkyl en thienonb as β wird mit einem Überschuss von Fhenylmag- nesiumhalogenid kondensiert. Naah dem erfindungsgemäa en Ver-

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fahren wird da· Fhenylaagnesiuahalogenid In Tetrahydrofuran hergestellt, und «it dieser ?etrahydrofuranlusung wird die aromatisch· löeung ron Aminoalkyl«nthi«non umgesetzt. Sie Vorteile der Herstellung von Shenylaagnesiunohlorid und «broaid in Tetrahydrofuran sind in dem franse* ai sehen patent BTr· 1.133.783 beschrieben· Inabesondere erlaubt die Terwendung voä Tetrahydrofuran die aohnellere Herstellung der Grignard-Beagena unter Brsielung τοη heberen Ausbeuten· Sie gestattet ferner die Terwendung Ton Chlorbeneol anstelle Ton Broabenzol, da es naoh dem klassaiachen verfahren notwendig ist, unter besonderen Bedingungen, beispielsweise unter einem erhöhten Druok und bei 160° während 3 bis 4 Std. au arbeiten, wobei man dennoch nur sehr schwache Ausbeuten erhält· Aus der Terwendung von Tetrahydrofuran ergeben sieh ferner speaifiaohe Torteile für die umsetzung sur Bildung der alpha»Thienylphenyloarbinole geaäss dem erfindungugemässen verfahren« Ea hat eich ferner ergeben, dass unter Beibehaltung aller anderen Bedingungen die Ausbeute an den Bndprodukten grosser ist, vrenn man das Phenylmagnesiumhalogenid in Lösung in Tetrahydrofuran verwendet, statt es in Löeung in Äthyläther einzusetzen. Biese Überlegene Reaktionsfähigkeit des Grignard-Reagens in tetrahydrofuran erlaubt die Terwendung eines optimalen Üborachusaea des Reagens τοη nur 60 bis 80# der theoretischen Menge, während das Grignard» Reagens in Äthyläther gemüse der Literatur und nach den versuchen der Anmeldorin in einem Überschuss von 100 bis 20OjC verwendet werden muss· Trotz dieses erhöhten Verbrauchs des Reagens bleibt hierbei die Ausbeute an dem Endprodukt eindeutig unter der, die gemüse dem erfindung 3 gemäßen Verfahren erhalten wird. Andererseits ergibt die industrielle Verwendung der beiden Lösung .mittel, nämlioh des aromatischen zwischen 100 und 200° siedenden Lösungsmittels auf der einen Seite und von Tetrahydrofuran auf der anderen Seite, ein .leicht ;res Arbeiten, da diese beiden Lösungsmittel Cim Gegensatz zu Ä thy lath sr) bei ihrer Destillation leicht konianaierbar sind unl ein ausreichender Unterschied ζχίααϊχοη ihren Siedepunkten besteht, so dues sie leicht gotronnt werden können (Tetrahydrofuran siedet

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bei 66°» und z.B. Xylol siedet bei 138 bis 142°)·

Die In den beiden vorstellenden Absätzen beschriebenen Kenn- »ei oh en der vorliegenden Erfindung sind besonders wertvoll für die Herstellung von Carbinolen mit der Ponte! (I)₉ bei denen A einen Xthylen-Rest -CH₂-CH₂- bedeutet. Sa ist bekannt, dass die Manniah-Basen in diesem Fall eine besondere Unbeständigkeit haben, was insbesondere auf ihre Spaltung in ungesättigtes Thienon und Anin naoh dem folgenden schema zurückzuführen isti

OO OH

Die Gegenwart von starken alkalischen Mitteln katalysiert diese Zersetzung und die erfindungsgemässe Freisetzung der Base durch das Calciumhydroxid führt zu besonders hohen Ausbeuten an reinem Produkt.

Auch in dem Fall» in dem A -CH₂-CH₂- bedeutet, haben die Oarbinole der Formel (I) eine gewisse Tendenz zur Dehydratisierung, die durch die alkalischen Mittel oder die starken Säuren katalysiert werden kann. Ee wurde gefunden, das3 es von Vorteil ist, die als Bndprodukt erhaltenen Carbinole nicht in Form des Ghlorhydrats oder der Salze anderer starken Mineralsäuren, sondern als freie Base zu reinigen.

Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässen Terbesserungeni

Beispiel 1

Man suspendiert in 335 Yolumenteilen trockenem Xylol (handelsübliches, die drei Isomaren enthaltendes Gemisch) werden 110 Gewichtsteile des Chlorhydrats von alpha-Thienyl-1-morpholino-3-propanon

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O-

00 - GH₂ - OH₂ - I 0 . HOl

das nach dem Verfahren von Harradenoe und Lions erhalten wurde (J.Proo.Boy. Soc.I.S. Wales, Bd. 71, S. 233, 1938).

61 Gewichteteile eines 90#igen Ca-lciumhydroxyd in Pulverform werden unter gutem HUhren und bei normaler Temperatur eingeführt· Während swei Stunden wird das kräftige Rühren beibehalten. Die Xylollösung wird luftgetrocknet und das hydratisierte Qa«lolumohlorid wird gewonnen, das duroh 80 Yolumentoile Xylol kristallleiert wurde« Das Waschxylol wird zu der Hauptlösung sugegeben. Die homogenisierten Xylollösungen werden mit Perchlorsäure aoidimetrlsoh titriert· Ea wurde festgestellt, dass 95Jt der in dem Ghlorhydrat enthaltenen Base in die Xylollösung übergegangen sind.

Die Xylollösung der Base wird während sieben Tagen bei normaler Temperatur gehalt cm. Nach Ablauf dieses % ei träum β lässt si oh feststellen, dass die Analyse der Buse unverändert geblieben ist.

Zur Yergleiohesweoken wurde das Chlorhydrat der Base mit der theoretischen Menge Ätznatron von 36° B· neutralisiert und die Base wurde mit Äthyläther extrahiert· Die Bildung von Morpholin wurde beobachtet, das duroh Extraktion mit Wasser von der Ätherphase abgetrennt wurde» je nach der Kontaktzeit der Base mit der Alkalilauge und den waschwassern zeigt die Titrierung der Base ein Ausbeutenmaximum von 80 an, das auf 50# absinkt, wenn die Kontaktzelt zwischen Base und verdünnter alkalischer Lösung 3 Stunden erreicht hat.

Beispiel 2

Zu 276 Gewi entstellen liagnesiumapanen wurde nach und nach ein Gemisch von 1 840 Gewichtsteilen Brombenzol mit 3250 Volumenteil en trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Umsetzung durch Zugabe von einigen Io!kristallen in Gang genetzt wurde·

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4» 13 μ*

Sobald ausreichend flüssigkeit sugegeben worden let, wird fat gerührt. Das Verfahren wird ron Beginn bis öide bei 40*45° C*~ halten» Man Terfolgt die Bildung dee Örignard-Eeagens durch metrische Bestimmung· Naoh Ablauf ron Tier Stunden iet eine maximale Umsetzung des Magnesium» nämlieh 75^t erreicht»

Biese Phenylaagneeiumbroaidlueung wird in den tetrahydrofuran mit einer Löeung von alpha-fhienyl-l~morpholino-5-pr©panon in dem Xylol, daa nach dem Terfahren des Beispiele 1 erhalten wurde umgesetst«

Zu diesem zwecke kühlt man die Phenylaagneeiumbremidlüeung auf 6 unter kräftigem Hühren ab« wobei man sie unter 10* halt, und man fUgt die Löeung τοπ alpha-Shienyl-morphelinopropanon mad)» und naoh zu. lach beendeter Zugabe läset man das Reaktionsgemi a oh auf normale femperatur kommen und üäeet es 15 Stunden stehen. Das Tetrahydrofuran wird dann unter leichtem Takuum destilliert, wobei das Reaktionsgcmlech auf maximal 40 bis 4-5° erhitzt wird.

Der Magnesiumkomplex wird dann dadurch gerstSrt» dass man ihn auf Eisstücke gieast. Um das gebildete Magnesium aufsulüeen, erfolgt eine progreasire Ansäuerung durch Zugabe ron Essigsäure, wobei der pH-Wert auf 6 eingestellt wird· He Lusung wird dann durch einen Ammoniak-Überschuss bis auf einen pH-Wert Ton 9 alkalisch gestellt, wodurch der Aminoalkohol freigesetst wird, ohne daes das Magnesium wieder auegefällt wird. Die Xylol amino -alkohollösung wird dreimal mit wasser gewaschen und jedes Mal dekantiert* Bus Xylol wird dann durch Destillation bei rerringer· tem Brück bei 90-95° ausgetrieben. Ber aus dem rohen Aminoalkohol bestehende Bückstand wird dadurch gereinigt, dass man ihn in 3 Gewichtsteilen 55ftgem wässrigem Äthanol bei 70° lust, mit & Rues behandelt, filtriert und kühlt.

Man erhält umkrietallielertes alpha-Thienyl-1-phenyl-l-morpholine 3-propanol-l

BAD

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/"Λ

a -^ββ - 'χ^ f

Seine Eeinheit wird duroh Titrieren seines perohlorbaeenindex kontrolliertι 183 (Theoriet 185)» «ein Erstarrungspunkt liegt bei 84°f «ein Schmelzpunkt i* Block nach Maquenne bei 86°· Die Abwesenheit τοη Ketongruppen wird duroh Auswertung der CO-Gruppen nach ihrem Infrarotabsorptionsband bei einer Wellenlänge τοη 6 λ nachgewiesen· Bei einer 1^igen lylollöeung wird eine Absorption· bei weniger als 0,004 festgestellt. Im Vergleich dazu lief3rn die nicht erfindung genäseen verfahren Produkte, deren Anteil an Ketonprodukten 2o-nal und mehr darüber liegt.

Beispiel 3

Die Beispiele 1 und 2 zeigen eine Ausführungsform des erfindung3geaäsaen verfahrene, wobei einesteils die Freisetzung der Mannich-Base und andererseits die Herstellung des Grignard-Beagens und seine Umsetzung mit der Mannioh-Base dargestellt sind· Nachstehend wird der Einfluss von yoraohiedenen Uberedhüsslgen Mengen des Grignard-Eeagena bei der umsetzung auf die Ausbeute an dem gereinigten Endprodukt untersucht, wobei die Menge des Reagens iodometrisch titriert wird.

Phenylmagnesiumbromid-iiberuohuae Ausbeute an alpha-Thieny 1-1-mit Bezug auf die Mannioh-Base phenylmorpholino-3-propanol-l

47 * 40 #

55 ^ 51 1>

70 * 63 i>

Hf 66 9t

87 ?6 65 %

Wenn man Tirglaioha/zeise die Mannioh-Base mit Ätznatron in genwart von Äther freisetzt, das Phenylmagnosiuiabromid in des Äther herstellt, die beidon Xth^rIosungen bei dom Siedepunkt des Ithars aufeinander oinwirken läast, und das Qrignard-Reagens

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in einem Überschuss τοη lOOjC sugibt, erhält «an einen uakristal-Ii ei arten Amino alkohol Bit vergleichbarer« ^einheit in einer Ausbeute τοη nur 425*·

Beispiel 4 ·

Man stellt das Fheny!magnesiumchlorid dadurch her, dass man 286 Gewichtateilβ Magnesiumspäne zuerst Bit 100 Gewiohteteilen Brombenzol in 150 Volumenteilen tetrahydrofuran umsetzt in Gegenwart τοη einigen Iodkristallen, mit denen die Umeetzung geimpft wird. Dann gibt man naoh und naoh 1450 ^ewiehtsteile Ohlorbenzol zu, das mit 2100 Yolumenteilen Tetrahydrofuran gemischt ist. Man hält die !Temperatur bei 40 bis 45°· Nachdem das gesamte Ohlorbenzol zugegeben wurde, ^rhitzt man das Tetrahydrofuran vier stunden bei 70° am Rückflusskühler, lach Ablauf dieses Zeitraums zeigt eine iodometriache Bestimmung des Pheny!magnesiumchlorid eine Umwandlung des Magnesiumβ τοη 60jf zu dem gewünschten Derivat an. Die Phenylmagneeiuachloridlösung in dem Tetrahydrofuran wird mit dem alpha-Ihienyl-1-mo rpholino-3~propanon-l unter Verfahrensbedingungan umgesetzt, die denen des Beispiels 2 entsprechen. Man gibt einen iodometrisch bestimmten PhonyImagnesiumchloridübsrsohuaa τοη 8θ£ zu.

Ss zeigt sich, dass die Reaktionsfähigkeit des Phenylmagn chlorid bei dieser Umsetzung unter der des Phenylmagnesiumbromid liegt, da der rohe, als Endprodukt erhaltene Aminoalkohol, wie durch Infrarota_t ektrographie festgestellt wurde, einen höheren Gähalt an Kstonnebenprodukten enthält· Durch z./ei Umkristallisationen erhält man das reine alpha-Uhienyl-l-phanyll-morpholino-3-propanol-l in einer Ausbeute τοη 40$ der Theorie, bezogen auf die eingesetzte Mannlch-Base·

Beispiel 5

Ir.cjü iem Ver£'Air^n. des Beispiels 1 setzt man den gelöschten Kalk mit dem Chlorhydrat des al^ha-Thienyl-l-dimethylaminopropa-· non-1 um, das durch Umsetzung nach Mannich aus alpha-Aoetothienca Formaliahyd und DimotLylaminohlorhydrat erhalten wird. Die

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Mannioh-Ba·« wird frelgeeetst und löet «ich in dem Xylol in einer Ausbaut« toä 92jt· Unter den Bedingungen dee Verfahren» naoh Beiepiel 2 aetet man die Luaung alt einem 8Q#igen Phenyl- »agneaiumbroMidÜberaohuee u», der in ^etahydrofuran gelöst ist, lach Umkriatalliaation aus 50£igen Xthanol in Gegenwart τοη 30 Kohl «-»Entfärber erhält man das alpha-fhienyl-l-phenyl-ldlme thyla*ino-5-p ropanol-1

OH,

OH J

?erohlorb«a«nindexi 2o8 (Theoriet214)» Schmelzpunktι 126°*

Beispiel €

IuOh den Terfahrensbedingungen der Belapiele 1 und 2 setzt man 0,25 Mol alpfca-fhienyl~l~pyperldyl-3-propanol-1 alt 0,55 Mol Phenylaagneaiuabrottid u»· Man erhält nach üinkristallieatlon aus 55?tige» Äthanol das «apha-Thienyl~l-phenyl-l-piperidyl-5-propanon-1

- OH₂ -

Der Ferohlbrbaaenlndex liegt bei 186 (Theorieι186). Der SchmelK-punkt liegt bei 98°, und dar Sohmelapunkt des Pikrats bei °

Beispiel 7

(Man Torwendet Toluol anateile τοη Xylol).

Der mit oinar Verfahrenseinheit von 0,22 Mol vorgenommene Versuch serfällt in drei Teilet

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1, Phenylma^egiumbromld (Terfahrenseinheiti 0,5 Sa wird durch Zugabe einer Lösung Tont

81 g Brombenzol (0,51 Mol) 120 g Tetrahydrofuran

bei 40 bis 43° «u

12 g Magnesium 45 g Tetrahydrofuran

erhalten. Da. umgesetzte Magnesium tit riet «en Io dorne tri sohl 75 Ji (0,375 Mol).

2. Herstellung der Lösung des a-Sfcienyl-l-aorphc (Yerfahrenseinheiti 0,2? Mol)

Da-J nachstehende Reaktionsgemlsoh wird bei gewöhnlicher peratur zwei Stunden stark gerührt.

60 s (0_y23 Mol) «-!Ehienyl-l-morpholino-i-propanoA-l-chler*- 34 g gelöschter Kalk hydra*

200 g Toluol

Der Feststoff wird getrocknet und erneut unter fiühren mit 50 g Toluol angeteigt . Alle Toluolphasen werden durch Bestieaung des Basenindex in einem essigsauren Medium »it Perchlorsäure titriert. Is wurden 95^ Aminoketon (0,22 Mol) gefunden.

}, Kondensation Terfahrenseinheltt 0,22 Mol)

Das Phenolmagnesiunbromid-Beaktionsgemlech wird auf 5 bis 10° gekühlt und die das Aminoketon enthaltende loluollöeung wird bei diesem SJeoperaturbereioh während einer Stunde augegeben.

Das Reaktionsgemisch wird dann bei 35° erhitzt und der Druck wird allmählich reduziert, um die Destillation des Tetrahydrofuran durchzuführen.

Der Magneeiumltoinplex wird dann durch Zugabe des folgenden Oe-

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Wasser 50 g Sie 150 g

36 g Essigsäure werden dann naoh und nach unter Rühren bis zur Ersielung eines pH-Werts von 6 augegeben. Bann stellt man wieder alt 15 g einer handelsüblichen Ammoniaklösung alkalison (bis xu einem pH-Wert ron 9)· Man erhält awel klare flüssige Phasen. BIe wässrige Phase wird dekantiert und die organische Phase wird dreimal mit 100 oom destilliertem Wasser gewaschen.

Die Toluolphase wird wie folgt bestimmt!

Ig in essigsaurem Medium durch Perchlorsäure. Ss wurden 93$ basisohes Material mit Bezug auf das eingesetzte Aminoketon ge« funden. Infrarottest bei Sya (Gegenwart von Ketongruppen)

1 $ Toluol

100/u *^{8i 6}Z¹ * °'⁰²³

Die Toluollösung wird unter vermindertem Druok (2o mm) unter Erhitzung auf dem Wasserbad bis aur Erzielung von Gawiohtskonstans konzentriert. Der Bückstand wird durch das dreifache seines Gewichts an 55-prozentigem Äthanol aufgenommen und über Aktivkohle CECA 50 S bei 60° entfärbt.

Der Aminoalkohol kristallisiert beim Ei3kühlen der Lö3ung unter Rühren* er wird bei 50° getrocknet.

Ausbeute* 65$ (46 g)

Kennzeichen dea erhaltenen Produkts* Ig Perchlorsäure in essigsaurem Medium* 177° (Theorie» 185°) Kryoskopi3che Bestimmung* 81° Infrarottest (Gegenwart von Kotongruppen)

1 $ Xylol 3/u

100- ^{bei 6}»°/^u - °»⁰°3

Duroh Qu at erni 3 a tion (mit I CH^) ent/viokalte Azidität* 3,

(molekulare Berechnung).

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Beispiel 3

Ameisensäure wird anstelle von Essigsäure rerwendet«

Der mit einer Verfahrenaeinheit τοη 0,22 Mol durchgeführte Yer» euoh zerfällt in drei Stuf em

1. Fhenylmagnesiuabromidt (Terfahrenaeinheitt 0,5 Mol) Bs wird durch Zugabe einer Löaung τοηΐ

81 g Brombenaol (0,51 Mol)
120 g Tetrahydroduran

bei 40-45° zu

12 g Magnesium

45 g Tetrahydrofuran

erhalten. N^ch entfernung des Magnesiums wird das umgesetzte Magnesium iodometrisoh titriert. Ausbeute» 759* (0,375 Mol).

2. Hsrotallung der Lösung von alpha-Thienyl-l~morpholino-3-propanon-1

(Verfahranseinheiti 0,23 Mol)

Das nachstehende Heaktionsgemiach wirJ bei gewöhnlicer Temperatur 2 Stunden stark gerührtι

60 g (0,23 Mol) alpha-Tblenyl-l-morpholino-3-propanon-l-

ohlorhydrat
34 ä gölöschtar Kalk
160 g Xylol

Der Feststoff virl getrocknet und erneut unter Rühren mit 60 g Xylol angeteigt. Alle Xylolphasen »erden durch Bestimmung des Basenindex in einem essigsauren Medium mit Perchlorsäure titrieri Es wurien 95^ Aminoketon (0,22 Mol) gefunden.

3· Kondensation (Verfahrensöinheiti 0,22 Mol) Das Fhenylmagxioaiumbromid-fieaktionsgomiach wird auf 5-10° gekühlt, und dia du.j Aminoketon enthaltende Xylollösung wird bei dienern Temperaturbereich wahrend einer Stunde zugegeben« Das

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fteaktionsgemlsch wird dann auf 60° erhitzt, und der Druok wird naoh und naoh reduziert» um die Destillation des Tetrahydrofuran durchzuführen. Der Magnesiumkomplex wird dann duroh Zugabe auf folgendes Gemisch zerstört!

Wasser 50 g Sie 150 g

Xtwa 24 g Ameisensäure werden dann naoh und naoh zugegeben. !Dann stellt man wieder «it 15 g einer handelsüblichen Ammoniaklösung alkalisch (bis zu einem pH-Wert von 9). Man erhält dann zwei klare flüssige Phasenι Die wässrige Phase wird dekantiert, und die organische Phase wird dreimal mit 100 com destilliertem Wasser gewaschen. Die Tylolphase wird wie folgt bestimmti

I« In essigsaurem Milieu duroh Perchlorsäure. Es wurden basisches Material (alt Bezug auf Jas eingesetzte Aminoketon) gefunden«

Infrarottest bei 6,0/u (Gegenwart von Katongruppen)

1 *

100 zu ^{bei 6}»⁰/»- °»⁰¹⁸

Die Xylollösung wird unter Yermindertem Druok (2o mm) unter Erhitzung auf dem Wasserbad bis zur Erzielung von Gewiohtskonstani konzentriert. Der Rückstand wird mit dem dreifachen seines ßewiohts an 55^igern Xthanol aufgenommen, und über der Aktivkohle CEOA 50 8 bei 60° entfärbt.

Der Aminoalkohol kristallisiert beim Eiakühlen der Lösung unter Rührenj er wird bei 50° getrocknet.

Ausbeutet 63% (44 g) Kennzeichen des erhaltenen Produktes I_B Perchlorsäure in essigsaurem Mediums 178 (Theories Ii35) Kryoakopische Bestimmung! 80° Infrarottest (Gegenwart von Ketongrupren)

(Xylol Y

bei 6,0/u « 0,002 100 /u f

Durch Quaterniaation (mit I CH^) entvickelte Azidität t 3

(molekulare Berechnung). ^ _r . .. , _Λ _ _{r n}

t 0 9 d ;■> b / ι 5 5 /

Claims (1)

1. U7026A

   IAtIItAIBPHUOHt

   ▼erfahren ear Herstellung τοη alpha-thienyl-l-phenyl-l-earbi. »•lea aer folgenien allgemeinen fora el ι

   la «tr 4 «la Alkyl«»r«»t let und I₁ und H₂ iubetituierte oder «lebt aubetltuierte Alkylreete bedeuten, wobei S₁ und B₂ auoh alt des I-Atom einen heterooyolieohen Ring bilden können, daduren fekenn· »lohnet, daee man ein Aminoalkyl en- alpha-thienon ■α« eelneat Halogenid duroh behandlung mit Oaloiuohydroxyd In Gegenwart elnee aromatischen Lösungsmittel β stit einem Siedepunkt ■wieohen 100 und 200° frelaetst* diese Lösung alt in Tetrahydrofuran hergeatelltea Fhenylaagnealuabroaid oder -ohlorid uaeetet, daa tetrahydrofuran aus den Heaktionegemieoh abdeetilllert und den Hagneeiuakoaplex duroh eine rerdünnte organische Säure in •egemwart elnee aromatieohen Löeungamittela »eraetat und eohlieer lioh dem erhaltenen Aminoalkohol In Fore seiner freien Baae umkrietalli eiert.

   Wr SOOIWS SE PRODlJIT8 CHIMIQUBi"

   ft DX STVXHBSS

   Bcsone (Seine-et-Oise) Hue Smile Sola 29 ftrankreioh

   Rechtsanwalt 909838/1557 BAD ORIGMNAL