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Verfahren zur Herstellung von γ-Butyrolactonderivaten in einer
vor einiger Zeit erschienenen Veröffentlichumg (Biochemical Journal, 79, Seite 388,
(1961)) haben Abraham und Newton unter den Abbauprodukten des Cephalosporin C das
Dilastonaulfid der folgenden Formel beschrieben :
welches erlaubte, ubea anderen Beweisen die Struktur des Cephalosporin C Sicherzustellen.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Enolform
neuen #-Acetyl-thiomethyl-α-keto-γ-butyrolactonderivaten/ der allgemeinen
Formel :
worin R ein Waserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-oder Aralkyl-oder eine Acylgruppe
bedeutet. Von besonderer Bodautung unter den erfindungegemõ# erhõltlichen Verbindungen
Bind dan #-Acetylthiomethyl-α-keto-γ-butyrolacton in Bnolform, won den
Estern das Acetat und tosylat und von den Xthern der Methyläthor und der Tritylõthlõther.
Durch alkalische Behandlung kann das #-Acetylthiomethyl-α-keto-γ-butyrolacton
in Enolform leicht in das vorstehend aufgeführte Sulfid überführt werden. Es stellt
somit ein Zwischenprodukt fUr die Synthese des Cephalsporin C, eines bekannten Antibiotikums,
dar, weloboe jedoch bisher nur in schwachen Ausbeuten auf fermentativem Wage erhalten
werden konnte.
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Dan erfindungegemõ#be Verfahren sur Heretellung des B-Acetylthiomethyl-α-keto-γ-butytrolactons
in Enoltorm II besteht darin, daß man die Mannich-Base der allgemeinen Formel I
in Fors eines Sõureadditionssalzes, wie z. B. des Chlorbydrate, mit Thicessigsõure
in Gegenwart eines Thioacetate veines Alkalimetalle gemõ# nachstehendem Schema umsetzt
:
Vorteilhafterwiese arbeitet man in Gegenwart von lasser und eines
neutralen L~sungsmittels, wie z.B. ~thylõther, Isopropylõther oder Benzol, und in
der Wõrne, wobei die Reaktionatemperatur notwendigerweise durch die R³ckflu#temperatur.
des Reaktionsgemisches begrenst ist. Die Verbindung II wird durch Extraktion mit
L³sungsmitteln und anschlie#ende Kriatalliaation gereinigt. Die Heretellung des
Chlorhydrate der Mannich-Base I ist in der I@teratur beschrieben (Ber.
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Deutoohe Chien. Gesellschaft, 57, Seite 1108 bis 1115, 1924).
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Be k~nnem auch andere Sõureadditionssalze verwendet werden.
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Gleiohzeitig oit der Verbindung II erhZlt man im Verlauf der Reaktion
das der Formel III enteprechende Enolacstats
welches in den Mutterlaugen aue der Kriatalliaation der Verbindung II enthalten
ist und das in die letztere Verbindung auf folgende Weise ³berf³hrt werden kann:
Uan nimmt die Mutterlaugen der Krietallieation der Verbindung II in Xther auf und
behandelt mit in Methanol oder Xthanol gel~stem, gasf~rmigem Ammoniac. Dae Enolacetat
wird veraeift, und dae Ammoniumenolat der Verbindung II, welches in Xther unl~slich
ist, fõllt aus. Durch Behandlung mit einer Hineralsäure oder einer organischen Sõure
ergibt sich
eine weitere venge der Verbindung II.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie su begrenzen.
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Beispiel 1 Unter mechanischem RUhren und unter einem Stiokstoffstrom
vermischtman in folgender Reihenfolge 292 ml Thioesaigsõure, 1000 ml destilliertes
Nasser, 175 g Natriumbicarbonat, 1 g Hydrochinon, 1400 ml Äther und 200 g der Mannich-Base
I in Form des Chlorhydrates. Man hElt wOrend 4 Stunden bei mäßiger RUckflußtemperatur,
ohne mit dem Rühren oder dem Stickstoffeinlei/ten aufzuhören. Nach Beendigung der
Umsetzung kühlt man auf 0 bis +5#C ab, dekantiert und extrahiert die wäßrige Schicht
mit Äther. Die vereinigten Atharextrakte werden tuber Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter
Wasaerstrahlpumpenvakuum auf 80#C erhitzt, um ihn von der Hauptmenge der zur³ckgehaltenen
Thioessigsäure zu befreien. Nach Beendigung der Destillation dieser Verbindung lõ#t
man abk³hlen, nimmt dann den R³ckstand mit einem lauwarmen Gemisch aus 60 ml Cyclohexan
und 140 ml Benzol auf und läßt unter Kratzen der Innenf'läche abk³hlen.
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Han lõ#t etwa eine hable Stunde kristallisieren, saugt ab und wäscht
die Kristalle der Verbindung II mit einem Gemisch sue gleichen Teilen Benzol und
Cyclohexan. Nach der Trocknung erhõlt man eine erste Ausbeute von 62 g der Verbindung
II, F. = 78#C.
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Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft und der erhaltene
ölige Rückstand wiederum in 2 1 itther aufgenommen. Ilan fUgt 312 ml einer 5n-L~sung
vongasf~rmigem Ammoniak in Methanol zu. Das in ~ther un~sliche Ammoniumenolat der
Verbindung II fällt aus. Man asugt ee ab, wõscht mit ~ther, nimt es dann in Wasserauf
und sAuert mit Salzsõure bis zu einem pH-Wert von 1 in Gegenwart von Äther an, durch
den dao freie Enol extrahiert wird. Die wa#rige Schict wird nochmals extrahiert,
die vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft
und, wie vorstehend angeben, in einem Gemiach aus Cyclohexan und Benzol umkristallisiert.
Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhõ;t man 27 g der reinen Verbindung II, F.
= 78#C.
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Die Verbindung II ist in Wasser, verd³nnten wõ#rigen Sõuren, Alkoholen,
~ther, Acoton, Benzol und Chloroform löslich.
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Das in 1/10@@ Salzsõure beetimmte UV-Spektrum zeigt einen γmax.-Wert
von 238 m/u (E1%1cm = 730).
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Analyse : C7H8O4S = 188,2 Berechnet : C 44, 67 ç H 4, 29 % 0 34,
0 % S 17,04% Gefunden : 44,5 4,2 34,0 16,9 Die Verbindung ist in der Literatur nicht
beschrieben.
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Beispiel 2 Die vorstehende Verbindung kann durch Behandlung mit Acylieruingamitteln,
insbesondere Säureohloriden, in die entsprechenden Ester leicht ³berf³hrt werden.
So kann man aie in den Essigsõureester duroh Behandlung mit Acetylohlorid unwandeln.
Blerzu l~st man 1s9 g der Verbindung II in 10 =I wasserfreiem Benzol und fugt igt
0,9 ml Pyridin su Han kffhlt auf dem Bisbad ab und fiRgt tropfenweise 0, 9 ml Aoetylchlorid
zu, rUhrt noch einige Ninuten und wõscht die Benzoll~-eung mit Tisser, trocknet
liber Hagneeiumsulfat und verdampft zur Trockne. Das Produkt kristallisiert. Man
ententfernt die Benzolreste durch Aufnahme in Petrolõther, toton man einen Teil
abdeatilliert, lõ#t dann kristalliaieren, saugt ab und wdscht mit einem Gemisch
aua Ather/ Petroldther (1 : 1). Man erhõlt 1, 9 g des Enolaoetate III, F. = 74 bis
76#C. welches durch Behandlung mit Ammoniak und anschließendem Ansõuern in das Enol
II überführt werden kann.
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Das Produkt ist in Wasser und vrerd³nnten wõ#rigen S§uren wenig löslich,
es ist in Alkoholen, Xther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
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UV-Spektrum :γmax. = 218 m/u in Wasser (E % cm = 652).
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Analyse: C9H10O5S = 230,23 Berechnet : C 46, 96 % H 4,38% O 34,73%
S 13,93% Gefunden 47,1 4,4 34,7 13,6
Die Verbindung ist in der Literatur
nicht beschrieben.
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Man lcann in õhnicher Weise des Enol II in den Toeyleeter ³berf³hren.
9,4 g des Enole werden in 50 ml Chloroform gelöst, dazu fi3. man 8, 5 ml Triõthylamin
und r³hrt auf dem Eisbad, wõhrend man rasch 11 ts Tosylchlorid zuf³gt. Man rührt
einige Minuten bei gew~h@licher Temperatur, wõscht die Chloroformachicht mit Wasser,
trocknet ³ber Magnesiumsulfat, filtriert und konzentri3rt bis zum Beginn der Tristallisation,
wo man Methanol zusetzt, konzentriert, in Eis abk³hlt, absaugt und mit kethanol
wõscht. Naah des Trocknen erhElt man 13, 6 g Tf lat der Verbindung II, F. = 120#C,
welches in Wasser, verd³nnten Sõuren und Alkalien unl~slich, in Alkohol und ~ther
sehr weing l~slich und in Chloroform l~slich ist.
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Analyse: C14H14O6S2 = 342,37 Berchnet: C 49,11% H 4,12% S 18,73% Gefundens
49, 2 4, 2 18, 7 Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrienben.
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Beispiel 3 Die @erbindung II kann ebenfalle in die entsprechenden
Sau-@rstoffõther nach ³blichen Verfahren ³berf³hrt werden.
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So erhõlt man durch Behandlunbg mit Diazomethan den entsprechenden
Methylõther, F. = 25#C, und durch Behandlung mit
Tritylchlorid den
Tritylather, F. = 1 = 170 bis 171#C.
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Beispiel 4 Durch saure Hydrolyse ergibt die Verbindung II da. freie
Merkaptan gamõ# der Gleichung :
| HO HO CH23H |
| C==-uCT==C |
| bei |
| "b V==o |
| athanor |
welches ein Schwefel selektiv trityliert werden kann, indem man es mit Tritylchlorid
in Abwesenheit einer Base, die die Slzsõure binden könnte, umsetzt. Hierzu lõ#t
man 1 1/2 Stunden 5 g der Verbindung II mit 50 ml Äthanol, welches 1 % gasf~rmigen
Chlorwaeserstoff enthõlt, am R³ckflu# k0-ohen. Man vertreibt den Alkohol im Vakuum
durch Destillation und entfernt die letsten Spuren dieses L~sungsmitele durch Wiederaufnahme,
in Benzol und Destillation des letzteren im Vakuum. Der erhaltene ölige RUckstand
wird in 40 ml Oh3oroform gelöst, und es werden 8 g Tritylchlorid zugesetzt. Der
gebildete Chlorwasserstoff wird sofort in Preiheit geeetst, und man erleichtert
seinen Abzug, indem man ein mäßiges Vakuum an die Apparatur legt, worauf man auf
60#C erhitzt, um L~sungsmittel und Salzsõure v~llig zu vertreiben. Das am m Schwefel
tritylierte Derivat kristallisiert. Man verreibt es mit Ather, saugt ab und wicht
mit Äther. Haoh dem Trocknen liegt das am Schwefel tritylierte Derivat in Prismen
vor, F. = 180#C, welche in Chloroform loslich, in Alkoholen
und
verd³nnten Alkalien wenig L~slich und in Wasser, verd³nnten Sõuren und ~hter unl~slich
sind.
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Analyse: C24H20O3S = 388,46 Berechnet : C 74,20% H 5,19% S 8,25% Gefunden:
74,3 5,1 8,2 Die Verbindung iat in der Literatur nicht beschrieben.