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Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Cholesterinderivaten
Es wurde gefunden, da# bestimmte stickstoffhaltige Cholesterinderivates bei denen
ein oder zwei Kohlenstoffatome der Setter te in 17-Stellung durch Stickstoff oder
durch Sauerstoff und Stickstoff ersetzt sind, die physiologische Cholesterinsynthese
hemmen, Diese Verbindungen sind deshalb zur Behandlung von Bypercholesterinamien
in der Humanmedizin geeignet. Au#erdem zeichnen sich die neuen Verbindungen durch
gute Verträglichkeit auso Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von in n 5,6-Stellung gesõttigten oder ungesõttigten Cholesterinderivaten der Formel
sowie von deren Sõureadditionssalzen, worin R1 ein Chloratom, eine Hydroxyl-, eine
1 bis 18 C-Atome enthaltende O-Acylgruppe oder eine 1 bis 4 C-Atome enthaltende
O-Alkylgruppe, R2 eine Cholesterin- oder 24-Nor-cholesterin-Seitenkette, die anstelle
einer bewo anstelle einer CH-Gruppe ein N-Atom enthõlt oder eine 24-R'-27-norcho
er Sette, die an dex C uppe in 22- bzw. 23-Stellung eine R'-Aminogruppe enthõlt
oder eine
| H5 Y-OHg-CHg-0 oder Z-CH-CH-N-Gruppa |
oder die 22-Oxa-25-aza-cholesterin-Seitenkette, -R ' Methyl oder ~thyl,
bedeutet, das darin desteht daB man in ein sekundõree Amin, das sich von dem tertiõren
Amin der oben bezeichneten Formel darin unterscheidet, daB es anstelle eines der
mit dem tertiõren Stickstoffatom verbunde@em Rests ein Wasserstoffatem besitzt,
den nock fehlenden Rest - gegebenenfalls nach intermediõrem Schutz einer in 3-Stellung
les Steroidrestes befindlichen Hydroxylgruppe nach an sich ³blichen Alkylierungsverfahren
sinf³hrt, oder daB man eine im Rest R sines Steroids der obenbozeichneten Formel
in Na@harsohaft zu einem darin enthaltenen Stiokstoffatom befindliche Car bonyl-
oder Thiocarbonylgruppe nach ³blichen Hydrisrverfa@res in eine Methylangrupps umwandelt,
und daB man gegebenemfalls im einem so e@s@tenen Steropid eine in #-S@sllung bednlions
@ankt@roK aagewandelte Hydroxylgrapps nach an sich ³blichen Acylie@ngaverfahren
in sine O-A@ylgruppe mit 1 bis 18 C-Atomen umwande t ar3/ oder nach ³blichen Chlerierungsaverfahren
durch ein Cholra @ ersetzt, und/oder nach an sich bekannten Alkylierun@sverfahren
in sine O-Alkylgrupps mit 1 bis 4 O-Atom umwandeit und/oder B man gegebenenfall
eine in 5,6-Stellung eines so errelten@@ Steroids verhandene Doppelbindung nach
an sich bekanoten Verfahren hydriert, sowie @ gehenenfells ein so hergestell@es
stick@toffhaltiges Steroid in ein Sõureadditionssalz ³berf³hrt.
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Der ~bersichtliohkeit halber sind im folgenden die f³r den Rest R2
m~giichen Gruppen aufgef³hrt:
Enteprechand Werden nach der Erfindang felgende Verbindungen erhalten
(Nomenklature nach Elaivier's Encyclopaedia of organic Chemistry, Elsevier-Verlag,
1954, Vol. 14 S, S. 1355-S): N-Methyl-22-asa-24-nor-cholesterin, N-~thyl-22-aza-24-nor-cholesterin,
N-methyl-23-aza-24-nor-cholesterin. N-~thyl-23-aza-24-norcholesterin. N-methyl-22-aza-cholestarin.
N-Athyl-22-aza-cholesterin.
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N-Methyl-23-aza-cholesterin, N-~thyl-23-aza-cholesterin. N-Methyl-24-aza-cholesterin,
N-~thyl-24-aza-cholesterin, 24-Nor-25-azacholesterin, 25-Aza-cholesterin, N-Methyl-24-aza-27-nor-cholesterin,
N-~thyl-24-aza-27-nor-cholesterin, 22-Oxa-25-aza-cholesterin, 20-Oxa-21,24-bianor-25-aza-cholesterin,
N-~thyl-20-oxa-21, 27-bisnor-24-aza-cholesterin, N-Methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterin,
N-~thyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterin, 20-Oxa-21-nor-25-azacholesterin, 20-Aza-24-nor-cholesterin,
20-Aza-cholesterin, 20,24-Bisaza-cholesterin, 20,24-Bisaza-24-methyl-cholesterin,
20,24-Bisaza-24-õthyl-cholesterin, 20-Aza-24-oxa-cholesterin, N-methyl-22-aza-24-õthyl-27-nor-cholesterin,
22-Aza-22, 24-dimethyl-27-nor-cholesterin, 22-Aza-22, 24-diõthyl-27-nor-cholesterin,
N-~thyl-22-aza-24-methyl-27-nor-cholesterin, N-methyl-23-aza-24-õthyl-27-nor-cholesterin,
23-Aza-23, 24-dimethyl-27-nor-choleaterin, 23-Aza-23,24-diõthyl-27-nor-cholesterin,
N-~thyl-23-aza-24-methyl-27-nor-cholesterin, N-methyl-20-oxa-24-aza-21, 27-bisnorcholesterin,
20-Aza-24-õthyl-27-nor-cholesterin, 20-Aaa-24-methyl-27-nor-cholesterin, N-Methyl-22-aza-24-nor-cholestanol,
N-~thyl-22-aza-24-nor, cholestanol, N-Methyl-23-aza-24-nor-cholestanol, N-Athyl-23-aza-24-nor-cholestanol,
N-Methyl-22-aza-cholestanol, N-~thyl-22-aza-cholestanol, N-Methyl-23-aza-cholestanol,
N-~thyl-23-aza-cholestanol, N-Methyl-24-aza-cholestanol, N-~thyl-22-azacholestanol,
24-Nor-25-aza-cholestanol, 25-Aza-cholestanol, N-Methyl-24-aza-27-nor-cholestanol,
N-~thyl-24-aza-27-nor cholestanol, 22-Oxa-25-aza-cholestanol, 20-Oxa-21,24-aza-cholestanol,
25-aza-cholestanol, N-~thyl-20-oxa-21,27-bisner-24-aza-cholestanol, N-Methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholestanol,
N-~thyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholestanol, 20-Oxa-21-nor-25-aza-cholestanol, 20-Aza-24-nor-cholestanol,
20-Aza-cholestanol, 20,24-Bisaza-cholestanol, 20,24-Bisaza-24-methyl-cholestanol,
20,24-Bisaza-cholestanol, 20-Aza-24-oxa-cholestanol, N-Methyl-22-aza-24-õthyl-27-norcholestanol,
22-Aza-22,24-dimethyl-27-nor-cholestanol, 22-Aza-22,24-diõthyl-27-nor-cholestanol,
N-~thyl-22-aza-24-methyl-27-norcholestanol, N-Methyl-23-aza-24-õthyl-27-nor-cholestanol,
23-Aza-
20,24-dimethyl-27-nor-cholestanol, 23-Aza-23,24-diõthyl-27-norcholestanol,
N-~thyl-23-aza-24-methyl-27-nor-cholestanol, N-Methyl-2@-oxa-24-aza-21,27-bisnor-cholestanol,
20-Aza-24-õthyl-27-norcholestanol, 20-Aza-24-methyl-27-nor-cholestanol sowie die
in 3-Stellung veraetÚrten Derivate dieser Cholesterin- und Cholestanolabk~mmlinge,
@@lich die Formiate, Acetate, Propionate, n-Butyrate, Isobutyrate, n-Võlerate, iso-Valerate,
Trimethylacetate, Capronate, Cyclopentylcerconate, Ínanthate, Caprylate, Pelargonate,
Caprinate, Laurinate, Kyristinate, Palmitate, Stearate, Undecylenate, Oleate, Cyclopentylacetate,
Cyclopentypropionate, Cyclohexylacetate, Cyclohexylpropionate, Benzoate, substituierte
Benzoate, Phenylacetate, Phenylpropionate, und Nioctinate und die entaprechenden
3-methoxy-, 3-@thoxy- 3-n-Propoxy-, 3-iso-Propoxy-, 3-n-Butoxy-, 3-iso-Butoxy-,
3-zek-Butoxy- und 3-tert-Butoxy-cholesterin- bzw.
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-cholestanol-derivate, ferner 3-Chlor-N-methyl-22-aza-24-nor--cholestan,
3-Chlor-N-õthyl-22-aza-24-nor-cholestan, 3-Chlor-N-methyl-23,-aza-24-nor-cholestan,
3-Chlor-N-õthyl-23-aza-24-norcholestan, 3-Chlor-N-õthyl-22-aza-cholestan, 3-Chlor-N-õthyl-22-aza--cholestan,
3-Chlor-N-acetyl-23-aza-cholestan, 3-Chlormethyl-23-aza-cholestan 3-Chlor-N-methyl-24-aza-cholestan,
3-Chlor-N-õthyl-24-aza-cholestan, 3-Chlor-24-nor-25-aza-cholestan, 3-Chlor-25-aza-cholestan,
3-Chlor-N-methyl-24-aza-27-nor-cholestan, 3-Chlor-N-õthyl-24-aza-20-aza-cholestan,
3-Chlor-22-oxa-25-azacholestan, @-Chlor-20-aza-21,24-bisnor-25-aza-cholestan, 3-Chlor-N-õthyl-20-aza-20-bisnor
24-aza-cholestan, 3-Chlor-N-methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholestan, 3-Chlor-N-õthyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholestan,
3-Chlor-2@@@@@- 2@-nor-25-aza-cholestan, 3-Chlor-20-aza-24-nor-cholestan, 3-Chlor-20-aza-cholestan,
3-Chlor-20,24-bia@ia-cholestan, 3-Chlor-20,24-bi@aza-24-methyl-cholestan, 3-Chlor-20,
24-bi@aza-24-õthyl-cholestan, 3-Chlor-20-aza-24-oxacholestan, 3-Chlor-N-methyl-22-aza-24-õthyl-27-nor-cholestan,
3-Chlor-22-aza-@@-, 24-dimethyl-27-nor-cholestan, 3-Chlor-22-aza-22,24-diõthyl-20-nor-cholestan,
3-Chlor-N-õthyl-22-aza-24-methyl-27-nor-cholestan, 3-Chlor-N-methyl-23-aza-24-õthyl-27-norcholestan,
3-Chlor-23-@@@-23,24-dimethyl-27-nor-cholestan, 3-Chlor-23-aza-23,24-diathyl-27-nor-cholestan,
3-Chlor-N-õthyl-23-aza-24-methyl-@@@@@@@@@, 3-Chlor-N-methyl-20-o@@-24-aza-21,27-@@@@@@@@@@@@,
3-Chlor-20-@@@-24-õthyl-27-nor-cholestan, 3-Chlor-@@@@@@@-methyl-@@-cholestan, 3-Chlor-N-methyl-22-aza-
Id.
ch<stah,.Cmcrt ;3-Ohr--äthl-Faa-24-noy-5-h--ohosaR,-hlrN-HttA-M-'dro.noj.eHtan,3-ChIßy-H-äthyl-22-a3a-5-dehydr-24-nor-5-dehydro-cholesten,
3-Chlor-N-@thyl-22-aza-24-nor-5-dehydro-2 cholestan. 3-Chlor-3-methyl-23-aza-24-nor-5-dehydro-Cholestan.
lsydro-cholet3-ClQr-N-eI-2eoa2lnor-24-a @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@-24-@@@-5-@@hydro-@@@@@@@@@@-3-@@@@@@@@@@@@
3r-Oaßa-2-Kor-5-yro-chalstan,3-C&lor-2C-8...5-ashydreoaan01-C24-tiß&3a4-Myl-5-dhy
""A"&y-;Ch.!.ö'-2b-aa!i-?.--hyrß-&e.3-CM.Net122-aß.4-ät:t.<.:.,, 22-aza-5-dehydro-cholestan,
3-Chlor-N-athyl-22-aza-5-dehydra-. 0 t at'.-.. (t J, s3hpT-N-ähyI-22-s-2YMethyl-7nor-5<dahyy
aObH-mthyl-2-a%&-2-thyl-N-athyl-23-aza-5-dahydro-cholestan, 3-Chlor-N-methyl-24-aza---äthyl-3-a&ä-24Mthyl-2uor-5ehydyö-chcl9ata,
-met-O-oa; h20-as-2-yl-2?-nor-5-dßydrß-cholßtan.3-Chl')yO-a.s' su ?-rdhyro-chdten....
-
Weitd.gt.,Nnßal9.tptJ..ä:"i:in.%)är'c'bn'.'?tiEeic-. ata'r-tltydenau.enyuruade't:.de"itu"
drn.%.:i-s<a.doh.lnd'mRet-?fIe hißdiM.nug.-$ri'.-tluMJ-'aätoo.:en:'"' äenUyryp'Mh.ssiphfbj..h..<U'ylrtgs-'.'.'.
r.t''. rtktt,?JT4XVIIIriXüXXIIX..;.,. cholestan, 3-Chlor-20-ax@-21-nor-25-aza-5-dehydro-cholestan,
3-Chlor-20-aza-24-nor-5-dehydro-cholestan, 3-Chlor-20-aza-5-dehydrocholestan, 3-Chlor-20,24-blauza-24-methyl-5-dehydro-cholestan,
3-Chlor-20,24-blauza-24-athyl-5-dehydro-cholestan, 3-Chlor-20-aza-24-aza-5-dehydro-cholestan,
3-Chlor-N-methyl-22-aza-athyl-27-nor-5-dehydro-cholestan, 3-Chlor-22-aza-22,24-dimethyl-27-nor-5-dehydro-cholestan,
3-Chlor-22-aza-22,24-diathyl-27-nor-5-dehydrocholestan, 3-Chlor-N-athyl-22-aza-24-methyl-27-nor-5-dehydrocholestan,
3-Chlor-N-methyl-23-aza-24-athyl-27-nor-5-dehydrocholestan, 3-Chlor-23-aza-23,24-dimethyl-27-nor-5-dehydrocholestan,
3-Chlor-23-aza-23,24-diathyl-27-nor-5-dehydro-cholestan, 3-Chlor-N-athyl-23-aza-methyl-27-nor-5-dehydro-cholestan,
3-Chlor-N-methyl-20-aza-24-aza-21,27-bisner-5-dehydro-cholestan, 3-Chlor-20-aza-24-Athyl-27-nor-5-dehydro-cholestan,
3-Chlor-20-aza-24-methyl-27-nor-5-dehydro-cholestan.
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Wie @@nleitend gesagt, k~anen alle tertiõcen @@ine der obenbezeicaneten
@ormal ber@@@tallt werden aus den zugrunde liagenden sekundaren @@@@@ @@@@@@ @@@@
den noeh fehlendon Rest-g@@@@@@@@@falle nach later@@@@@@@ Schutz einer in 3-Stellung
des Stero@dresten befindlichen Hydroxy@@@@@@@@@. nach @@ sich ³blichan alkyll@rungsverfahren
einf³@@@ @@@@@@@@leweise @@@@@ die Vorbindungen mit einer Seitenkette @ das Type
III,IV,IX,X,XVIII,XIX and XXIII bis XXV erhalter werden @@@@@ Behandlung der z@grundo
@iegenden sekund@r@n 23-@@@ 24-aza-steroide mit einem Iaopropylhalogenid
Verbindungen
mit einer Seitenkette R2 des Type I, III, V, VII, IX, XI bis XIII, XV, XVI, XVIII,
XX bie XXVIII, XXXI und XXXII sowie XXXX bie XXXXTT kennen erhalten werden durch
Methylierung der ... j1, Sler il wL L7. : . l.. fT. i . ?. J. r LLe: J 4Jt. lJ.
N Y-Y f 1J. J4 1 y. J, v I4 : . .'S sgA : l i.. MJw lf. : 1). ,". ~. zugrunde liegenden
sekundõren 20-,22-,23-,24- bzw, 25-Azasteroide. Entsprechend k~nnen die Verbindungen
mit einer Seitenkett@ R2 des Typs II, IV, VI, VIII, X, XIII, XIV, XVII,XIX, XXV,
XXIX, XXX und XXXIII bis XXXV aus den zugrunde liegenden sekundõren 22-, 23-, und
24-Aza-sterioden durch ~thylierung hergestellt werden.
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Die Verbindungen mit einer Seitenkette R2 des Type I, II,VII und
Y^. t,'. L. l. ilvAt : ai Si. liGiyl, i,. 4) ry Wrir4 (wii t. t141. . . al. e'k.
.-. .. L. S"A. l. 0. 1 a.. l. g's. 1'rV , ~.
-
. -fw% %. ;., . i. t. 1>. : 1u4i C 'IJilii. rt 1 : Tfeii. i (iY81.
f1. 1G1 fi.. l4 5 ?. ft. . 1711iJ. h7lJ'V4jL'i. . l. =. i. L. l"--'1fc. a ; . :
l. a. rt :. Ax, 7 a : s. d c a. m' . x. r' ; . tn : at .
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Typs V, VI und XXI aus den zugrunde liegenden sekundõren 20- bzw.
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22-Aza-steroiden durch Behandlung mit einem Teoamyl-baloganid zugõuglich,
Verbindungen mit einer Seitenkette R2 des Typs XXII sind augõnglich durch Umsetzung
der entsprechenden sekundõren 20-Azasteroide mit Isohexyl-halogenid. Die tertiõren
20-Aza-steroide mit einer Seitenkette R2 des Type XXIV bie XXVI k~nnen hergestellt
werden durch Behandlung der zugrunde liegenden sekundõren 20-Azasteroids mit einem
B-(N-Methyl-N-isopropyl-amino)- õthyl-halogenid bzw. einem B- (N-~thyl-N-Isopropyl-amino)
õthyl-halogenid bzw. einen B-(Isopropoxy)-õthyl-halogenid. Verbindungen mit einer
Seitenkette augõnglich durch Umsetzung der entsprechenden sekundõren 20-Azasteroide
mit Ischexyl-halogenid. Die teriõren 20-Aza-steroide mit einer Seitenkette R2 des
Typs XXIV bie k~nnen hergestellt werden durch Behandlung der zu
kette
R2 des Type III, IV, IX, X, XIII, XVIII, XIX und XXXV arhõltlich durch Behandlung
der zurgrunde liegenden Steroid-22- bzw.
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-23-halogenide mit N-Isopropyl-N-methyl-amin bzw. N-Isopropyl-N-õthyl-amin
bzw. N-Methyl-N-õthylamin. Verbindunge mit einer Seitenkette R2 des Type I, II,
V, VI, VII und VIII sind zugõnglich aus den zurgrunde liegenden Steroid-20- bzw.
-22-halogeniden mit N-Methyl-N-isobutyl-amin bzw. N-~thyl-N-isobutyln-amin bzw.
N-Methyl-N-isoamyl-amin bzw. N-~thyl-N-isoamyl-amin. Die Verbindungen mit einer
Seitenkette R2 des Type XXI bis XXVI sowie XXXVI und XXXVII sind erhõltlich durch
~msetzung der zurunde liegenden Steroid-17-halogenide mid N-Methyl-N-isoamyl-amin
bzw. N-Methyl-N-isohexylamin bzw. N-Methyl-N-(#-isopropyl-amino)-õthyl-amin bzw.
N-Methyl-N-e-(N'-methyl-N'-isopropyl-amino)-õthyl-amin bzw. N-Methyl-N-#-(N'-õthyl-N'-isopropylamino)-õthyl-amin
bzw. N-Methyl-N-#-(isopropoxy-õthyl)-amin bzw. N-Methyl-N-(#-õthyl-n-pentyl)-amin
bzw. N-Methyl-N-(#-methyl-n-pentyl)amin. Tertiõre Steroidamine mit einer Seitenkette
R2 des Type XXVII bis XXXIV k~nnen hergestellt werden durch Behaudlung der entspreachenden
Steroid-20- bzw.
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-22--halogenide mit N-Methyl-oder N-~thyl-N-(#-õthyl-n-butyl)-halogenid
bzw, mit N-Methyl-oder N-~thyl-N-(#-õthyl-n-butyl)-halogenid bzw, mit N-Methyl-oder
N-~thyl-N-(#-õthyl-n-propyl)-halogenid bzw, mit N-Methyl-oder N-~thyl-N-@@@. -butyl-halogenid.
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F³r Alkylierungen der geschilderten Art verwendet man als organi@@he
halogenide insbescndere die Bromide. Chloride und Jodida.
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Das sekundõre Amin wird zweckmõ#ig in ~berscbus angevendet.
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Zun Ahfangen des gebildeten Nalogenwasseratoff@. kann man eine Aturk@
Ba@e, wie beiepiel@weise Natrim- oder @@@@@@@@@@@, @@@@@@arbonat oder auch Silberselse,
yie @@@@@@@@ oder @@@@llami@e, zuastzen. Als Kondeneailonemitter @uch @@@@@@ @@@@@
und Ammoniumeslze geeignet, win Litht@@@@@@, @@@@@@@@@ @@tri@@@@trat, Ammoniumohlorid,
Caleiumn@tra@ @@@@@@@@@@ oder Kupferselze, Palle man aieorganis@hes oder Chiorid
eingese @@@@@@@@@@ hat, kann die ~a@@@@@ @@@@@@@@ jodid oder Kaliumjodie @@@@@@@@@@@@
@@@@@@@@@@@ d@@@@@@ Palls intermdin gebil@@@ @@@@@@@@@@ @@@@@@@@ @@@@@@@ @@hnell@@
foagiergen als die entsp@@@@@@@@ @@@@ Die@@@sungmmttel f³r eine welche Alk@@@@@@@
@@@@@ @ol@@l, Petrolather, Aceton oder Alk@@@@@ sinnelen Fallen kann auch ohne L~aungenmittel
geerbeitet word@@.
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@@ @@forderliches Reaktionstemperaturen liegen in ordnung von -30
bis 160#C.
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@alls man f³r die Alkylierung als Reaktionkomponents einen reakwionsfõhigen
Eater, baispielsweise in Halogenin oder einen p-Toluolsufonsõureester eines Steriodalkohols
verwendet, so 1st als Besonderheit zu beaonten, da# an dem Staroid-C-atom, das die
reaktionsfõnige Gruppe trõgt, bei der Reaktion Waldensche Umkehr eintritt.
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Zur iterstellung von 20-@ze-verbindungen geh@ man daher von den reaksionsfõhigen
Estern de@ zugeo~rigen 17#-Hydroxysteroids aus.
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Man kann die Alkylterung auch so duB man sin ent-@@@echendes sekundõree
Steroid- bzw, Isoalkyl-amin mit einer zuge-@@ @@ Carbonyiverbindung in Gegenwart
eines Hydrierungska@alyaator@ @@setrt. Vortailhaft arbeitet man so, da# man das
sekundõrs Amin und diis Carbonylverbindung in einem gesigneten I~sungsmittel 1~at
und des@ dan Hydrierung@@@talyssator susetat. Ala L~sungsmittel f³r diose Reartion
sind insbesonders nisdere aliphatisohe a@kohole, @@@. A xethanel und Athenol, gesignet.
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Waoh dieser Reaktion kann man ZZiapielawiese die Verbindungan mit
einer S@itepkette R2 dez Type III, IV, IX, X, XVIII, XIX, XXIII, XIV und IV au@
de@@@@@@@@ liegenden eekundreu Aminen durch @@handlung mit Passerstoff und Aoeion
heratellen. Analog sind die @@@@@@@ Amine mit einer Sultenkette @@dee Type I, II,
VII und @@@ angenG@ch aus dsn augrun@ liegenden eekundõren Aminen durch Peh@@@@lung
mit Wasserstoff und @mobutyr-aldehyd. Die Verhindunger mit einer Seit@nkatte R2
des Type V, VT und XXI sind z.H. erhõl@@lich aus den augrunda liezenden sekundõren
Steroidamiren durch Behandlung mit Iso@myl-aldehyd und Wasserstaff. Verbindungen
mit einer Seitenkette R2 des Type XXVIT bie XXX @owle XXXVI und XXXVII k~nnen arhalten
werden durch Behandlung der zugrunde liegendes sekundõren Steroidamine mit Wasseratoff
und α-Methyl- oder α-Athyl α-butykalcehyd bzw. #-Methyl-oder #-Athyl-n-valeraldehyd.
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Analog sind die tertiõon Steroidamine mit einer Seitenkette R2 der
Typen XXXI bis XXXIV orhõltlich durch Umaetsung der zugrunde liegenden sekundaren
Steroidamine mit Methyl-õthyl-katon oder Diõthyl-keton, Grunde@@lich kann diese
Art der Alkylierung in allen denjenigen Variutionen durchgaf³hrt werdsn, wie sie
im vorhergahen den bei dar @normalan Alkyliarung greehildars sind, wobei jedechs
'ßl'".
..sten:rsiaehe:n:H.loß;t).nd.3:ew..1d.:.:e.'\.'." jdßßäbonkmt.'::;......'..:,.,,\.
anstelle deo aingesetzten orgaischen Halogenlds jewalle die ent sprechende Carbonylvernindung
zur Anweendung komat.
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Ein weiteren zur Rersellung der erw³nschten tertiõren Amine anwaxõberes
apeslelloa Alkylisrungaverfehren bestent durin, die antsprechenden aekundõreb steroid.
bzw. Isoalkyl-amino mit geeigneten reaktionsfõhigen Eetern umzusetzen. Ats Reakidonekom
in ratallandereJt.tior'.sfähigeßtor,w3.ebei-Ar J.ea.3ceerHaßwefliSät!raderphoßphorigßDSäur
ahr.:), !Möde?':'mohder2,4.-a.:(si'sh au Reub'W?:yl,..'thorrgansc"GheMeVerlaßGeo?'g
der Grthophoaubersaure, der Alkyl-bzw. Aryleulfonsõuren, der i&/ JSßyns.a....wea.,wießliHbyl,
Stttar957 dazu Houben-Weyl, Mothoden der organischem chamie, Verlag Georg Thieke,
stuttgers 1957, Band XI/1,aur den seiten 109 bie 111).
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Grundsõrmlloh konman dur die Heretellung der erw³nschten tertiõrell
Amine der singange bezeicheneten Formel alle diejenigen Alkyliseungsverfahran angawendt
wendsm, wie sis beispielewsise in Rouben-Wayl.
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Mtthoden ier orgamischen Chemie, verlag Georg Thieme, stuttgart 1957,
Band 11/1, aru den Seiten 108 bie 112 und 618 bie 639 beschrieban sind.
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BS'dBridng,m:3hsua'solobe.ÄuHg&ngsstrdurohBahaM-' .)Sithy4Tt!itw<en;dieiRe.'R:
F$c;n'darinMfiMlchnS-ica-toffattpß$ od.'T;o-swandlu.ir\.
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!ch..rpe.ReinaMthyln-/ tu weiitinmt(!trydrü&3.umim<ar lung
mit hydrimenden Mitteln erhalten werden, die im Reat R2 im Ne@hha@@@@@ im @@@@ Aamin
@@@@ichan stickatoffatom @ t'.a:us.-t,t:xa.ri;v....:.u.;..,"x,.1;.:'<.c;.i; Oarbonyl-
oder Thiccarbonylgruppe enthalten. Die Umwandlung einer. solchem Carboaylgruppe
nzw. Thiocarbylgruppa in eine Methylengruppa kann beispieisweise mit Bithiumtetrahydridoaluminar
oder mit einem Gemieak von Brothrifluorid und Lathiumtetrahydrieoaluminat erfclgen.
Als Lbauagemittel sind beispielaweise Ahter. wie Petrahydrofuran Diozan, Diathylglykoldiõthylõther
oder Dibutylõther gegebenenfsila im Acnesenke it von toockenem Pyridin als L~sangsvermitiletegiulgnat,
mar ksm die Hydrierung auch in Anwesemheit geeigneter Retalynatoren, @te platinoxyd,
Rancy-Nickel, Raney-Kobalt S;Di'"butyläthr.
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! ßS&trene.BPyrIdinalRt.nss-: !SS"..:.'. tinoxyed T v T t.
-
:..&äRa<.9ig..t..
-
'-c",Ett:,.:,,.:#?°;8'F.av:.n.c,.,xt,~.,;z,Cb'.:'.:.Ii.3,,..?
..., rs geeigneter Ratalyanateren, tie piaunoxya, @@@@@@@@@ @@@@@@@@@ @@@@ Ni@k@@@@@
mai@@@@@@@ durohfuhren Als L~aumgsm@@@@ >~.t:t:ca;:;-..".r::...zx,-..ax..t.r
<',>'.,.'y inti @@@@i@@@ssem @@@@ z. B oeoxen Alkobel oder Eisesig geeignet
Die
Carbonylgruppe kenn auch in verkappter Form, beispielsweise als Imidchloridgruppe,
vorliegen. Eine solche Imidchloridgruppe kann ebenfalls katalytisch, z. B. in Anwesenheit
von Palladium oder Palladium/Bariumcarbonat als Katalysatir, in eine Methylengruppe
umgewandelt werden. F³r die Reduktion der genannten Carbonsõure- bzw.
-
Thiocarbonsõureamide zu den erw³nschten tertiõren Aminen k~nnen grundsõtzlich
alle diejenigen Methoden Verwendung finden, wie aie in Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemis, Verlag Georg Thieme, Stuttgart 1957, Band XI/1, Seite 574 bis
600, beschrieben sind.
-
Dis als Ausgangamaterial verwendeten Steroide k~nnen in 3-Stellung
entweder ein Chloratom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe
besitzen. Die Hydroxylgruppe kann beispielsweise als Eatergruppe oder als leicht
apaltbare ~thergruppe (acetalartige ~thergruppe), z. B. als Tetrahydridopyranylõther-
oder als α-~thoxyõthylõthergruppe vorliegen. Enthõlt das Ausgangasteroid eine
5,6-Doppelbindung, so kann diese zusammen mit einer in 3-Stellung befindlichen Hydroxylgruppe
als i-Steroidgruppierung vorliegen. Ale Ausgangsmaterial kann also ein 3α,
5α-Cyclo-6-ol-steroid verwendet werden, bei dem die Hydroxylgruppe in 6-Stellung
ebenfalls verestert oder varõthert sein kann.
-
In einem nach der Erfindung erhaltenen Steroid, das in 3-Stellung
eine funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe besitat, kann letztere in ³blicher
Weise in Freiheit gesetzt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe geschieht durch
³bliche Hydrolyme, die, falls as sich um eine Estergruppe handelt, alkalison oder
sauer, und falls es sich um eine ~ther- oder i-Steroidgruppe handelt, in der Regel
nur sauer durchgef³hrt wird. F³r die alkalische Hydrolyes sind als Hydrolysierungsmittel
besonders Alkalihydrozyde geeignet.
-
F³r die saure Hydrolyse sind als Hydrolysierungsmittel vorteileft
alkoholieche oder wõ#rig-alkoholische Mineralsõuren verwendhar, Eine in den arhaltenen
tertiõren Seroidaminen in 3-Stellung vorhandene zw. in Freiheit gesetzte bzw. funktionel
abgewandelte Hydroxylgruppe kann nach der Erfindung nach an sich ³blichun Aoylierungsverfahren
in eine O-Acylgruppe mit 1 bis 18 O-Atomen umgewandelt werden. F³r die Veresterung
sind insbesonder die Ralogeride und Anhydride der im folgenden sufgezõhlten Bõuren
bzw.
d iese Sõuren selbst geeignet: Ameisensõure, Essigsõure, Propioneuryn-But'raänre,iao-Puttersäu.re;n-Valerianaäureiso-Valeriansäurpi,Trimethylessigaäure,Caproneäure,Oyclopectylcarbonsõure,
Ínanthsõure, Caprylsõure, Pelargonsõure, Caprinsõuse, LaurinsRure,Myrist:!.nsäurepPalmitineäure,StearinsäureOndecyleneäure,
Ílsõure, Cyclcpentylessigsõure, Cyclopentylpropionsõure, Cyclohexyers. @gsõure,
Cyclahexylpropionsõure, Banzoe- und substituierte Benzoesõure, Phenylessigsõure,
Phenylpropionsõure und Nicotinsõure.
-
Mach der Erfindung kann außerdem in den erhaltenen tertiären Aminen
der eingange bezeichneten Fromel eine in 3-Stellung vorhandene g@e@s oder fumktionell
abgewendelte Hydroxylgruppe nach ³blichen ChlorierLnsvfrfahrendurcheinChloratomersetztwerdenoFr
e @ne sloche Oalorierung verwendent man als Chlorierungsmittel Salzsõure, Thionyichlorid
oder Phosphorpentachlorid. Man kann die 3-BydroxytaridcauhindieChloroformiateumwandelnunddiese
amschlic#end thermisch zu den 3-Chlor-steroiden zersetzen. Zur Herstellung der 3-Chlor-steroide
kann man auch von den entsprechanden i-Steroiden bzw. i-Steroid-6-õthern ausgehen
und diese mit Sslzsõure oder Acetylchlorid umsetzen. Auch aus den Steroid-3-õther
oder Steroid-3-sulfonsõureestern konnen durch Behandlung mit Salzsõure oler ej.n''msalzsaurenSalzdiazugehörigenSteroid-3-ohlorverbindungen
erbalten werden. Die ~mstzung wird vorteilhaft in Anwesenheit eines geeigneten L~sungsmittels,
wie beispielsweise Benzol, Dioxan, Pyridin usw., durchgef³hrt. Grundsõtzlich kann
dit : ChlorierungnachdenjenigenMethodendurchgeführtwerdenwie aie belspielsweise
in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Verlag Georg Thieme, Stuttgart,
4. Auflage (1962), Band V/3, auf den Seiten 760 bis 960 detailliert beschrieben
sind.
-
Eine in den erhaltenen tertiären Steroidaminon in 3-Stellung vorhandene
b : ! w. in Freiheit gesetzte Hydroxylgruppe kann nach der Erfindung nach dan üblichen
Alkylierungsverfahren in eine 0-Alkylßrppe mit 1 bis 4 C-Atomen umgewandelt werden.
Eine solche Verätherungbzw.Alkylierunggeschieht nach den üblichen Verfahren.
-
Ale Verõtherungamittel kommen beispielsweise Methyl- ~thyl-, n-Propyl-,
iso-Propyl, n-Butyl-, sek.-Butyl-, iso-Butyl-, tert. Butyl-bromid, -chlorid oder
-jodid in Frage. Man kann f³r aie Vert. therung auch ein entsprechendes Alkanol
mit 1 bis 4 C-Atomen verwenden und dieses mid dem zugeh~rigen 3-Chlor-steroid
=r.)hyclatis:lertaaabed::X:.;:},.;:n..;.in:i,d;..v;3t;rFA;;rd:.
itro:yetsradlc3sde::isxxx>r.taF4;!..::::.:=:;~-INd!l:j>xylF3a;l:'x'O,tf3 r:?-zaf'i::diet.alt.ricn.uati.t°::i.;i:I::.'tk-v;<m.-?
; agewandelter kann f³r die Reaktion auch ein Steroie mit funktionell abgewandelter
3-Hydroxygruppe verwendet werden. Beispielsweis kann ein 3-Hydroxysteroid-sulfonsõmreester
oder ein i-Steroid, also ein 3α, 5α-Cyclo-6-ol- bzw. -6-akkosy-steroid,
eingese@zt werden. Als L~sungamittel kann fõr die Reaktionn der als Reaktionskomponente
benutzte Alkohol set : rs : i3r.-en ; xr ; s. Rue : f. axa : at : s : ; v3nlnaFil3.
. ;, .. n Auf : : : . h. e : l h : am ; us. $' ! « xtuaittlt,, w : i. e i. . : A
: kc. ah. i' : i,. dxaea v. : . e : : s Xat-lypators,iep-Toluol&ulfons'äuresuarbitn.
-
'. 1 a. e i. n nac : : dwr J'r3ccr~ rxv ; czae Sto : . a : . i ,
-v : . : l. . n ?n.H.seinnachderErfindungerhaltenesStoroidin56-Stellug RdrLerverfahrdnineinegesättigteBindungumgewandeltwo'!RG':nt:
or,-.,, l@he Hydrierung wird vorteilhaft in Ariwesexilielt -out,. l)B.e'e6tllkatalynatoren,wiebeiMpJesweiaefiavar'ilt.m'lln.".uN
oder Platinoxyd, durchgef³hrt. Als L~sungamittel sind niedere Carbonsõuren, wie
Essigsõure, oder Ester, wie Essigsõuremetayl-oder -õthylester, geeignet. p:'3enürdieseUmaetasu.i.kommensolcheSäureninfraßetiie
Sv.:;m:xZtib..cherja.,:a3nu.ze;ddiir.,snlc;!r:ewccl:. zWe i'ilr. cv 4 LImta : .
. . ; ? : ommn rcnche a. r : z. :'rt> : 9 : i. a physiologischunbedenklicheSaleLicfernoSokönnenorgasha
u : : d rn : f, ; : irahe-Stx°x, % : T. raJ~zgxlt$. ; 3c : . F : a : .. . iya :
t ; h, aralipMalaohe,aromatischeoderhtoroQycliücheeiu"od&rpx'brwjrtigtt!arbcn-oderSuJLfonsSnAr.w:.eAp'eia(in::äur<i,Eajgßänre
? r. ; g : lon : u-et T) ia ; ; : yer3ai : t : z ; a t : v ; . :'. ar I ; iE : ~nri..
° xwfit. : säure,TimoH.na&urc,Furmaräure,MaßinBaureMilchäu::'Anincar bRäuro,Sulfaninoäue,Denosäur,.fhcnylprpiQ3äur?:\tro
a : enau : c stvo : : . maur, ou. ao i,. riiura ; sc ; vm : z't : . : : 3. d ; t,
: r x » v ; ,.. ~ ha,ezrt;u:'siusrisG:craFre:w.:ai.'eiursctir:;rmvT;f;rtf9 «.v:e.oat.''Ioc:ali:r.-.cz:.swe'xt:.prtc::a:t;iua:.g.r..,scex.ilE
e lder werden, Die Herstellung der als Ausgangaverbindungen verwebdeten a@kundõren
20-Aza-cholesterin-oder -nor-cholesterin-derivate kann erfolgen ''..rchKondensationeinesentspreche-ndenprimärenAmjnomiteiy
'17-Ketc-Bteroid und Reduktion@@@@@@@@eten Schiff schen Base mit
e####
kon l@@ @@iai@liycxld (J.Hrd, Pharma) Chan, @ab @ 1962) S 1224) @ 3#-21 - nor chalestexinderixat
Andarersenas kann ##n awag@@ @@ @@@ @@@ 2@2 @@@@@@@ ter@l ( h@r@aiellt aus sinum
7 etamoid mit yetaylamin and anschlle#encar Radultion dsc 17(20) =In p@elbiudung,
Darstellung analog belgiokam Patent 566), wslchea mit Chloracetamid zun Sõuneamid
@@$@as@at. allyliert uno mit #i#m #cmpleren Metaklhydrid reduziert wird. vobei E@@@ti@rtrs
@@= Methylanino=steroide arhalten werden.
-
Ixe als @@@g#gastoffe ver@endeten sekundõram 23=Aze=szwraiie der Chp=asterte
ade Mor-cho-asteran-xeihr warden ducch Alkyl @erun# den entsprechsude@ Dis-num-Cholensõurechiorids
(Mad @@Chen, Bene (912) S, 327 altiert ua@@ Z Band 1943, I, Seite(689 ua) C.A. and
3 @ (@0 Saite 4954) mit dem erforderlichen promõren And und Kednaladur de# ganildeten
Sõtreamides mit Ketally @d emalten.
-
Anagange@@@roi@dugen mit ainam ss@@ncõren Stickstckstoffe@@m im S@wllaa#
uer Cholesteo@ oder Nor=cholosterin-Sat tanae@et is KBnen Hor#estell warden durch
Umeetzung von 20=Keto=varuincwig@n nut Cysnaasigestrr @@ Chem. Soc. (Iondon), Band
1952. Seate 16@@, ansehloe#ender p@@@deller dydrlerung der 20(22) =Lopp lhimning
@a@ehe Helv=@@@ @@tu Banl 45 (1962), seite 1939), arseiiung und Deorbocylierung
und Badultion der Cyangruppe air pri@erm @@ipofruppn; @u(z@ere kans dann uach bekannten
Alky@ieruge@ethceden a dae e (tip) @@@@@@ sekuuaare Ami@ Ubergef³hrt werden @@@@nr
@@hhrt aie Cyangrappe durch Behandlnng mit Wassertof@paocxud in das Sõuraamid tiba@
welche# monalkuhiact und mitLithi@etra hydridoalumiaeht in da# enteprechenschence
saruna@re A@in @bergf@ll@ warden kann.
-
Zu@ Herstallung @@@eher Au@gangstoffe der Choxactcru- @@@ No@@chlesterin
@ai@e, die ein #ekundõres Stickstoffator@@ # Stellung 22 entl#ltan, geht nan zwep@,õ#ig
von 20 #-Amimo- pregral deribaten aus (@Am Chem. Soc., Band To (1048), seite @88
md loanl 82 (1960), Setas 5@@@), @al@no@@ die entsprechenden Acylvarbindutgan õbergef³hrt
and mit Lithirmtetnahuydtidoalunimat su den arwinau@@tin aekundõxen Aninen resu@iar
@@@nden.
-
I : t t. E ; . iFa ; v = n~ ;, nlTt ;, rc nii. . ;' ; z Se :. i :
cax. W :.. t, t ; fri-'-= C11., a..,.-iiJ d (, a '. eine . n A A. : -))-":i'CICy).J<'-0-.t'.H)-:T:önn.mwiefolgthc.res..tw'dr;Huiitvo:n5-Andrc:;cu-5ß-ol-17-ono3er-PregBon-3C--20-3n&::.w<!:s."iin5'Stellun.Hät'c.gt.enDerivs.t-snu.3und
tsot'.'t:'.t'<is;.-M':.ro.!.ylgr.ppodurchB!dundesT&trahydio-; : :. t. w ;
: =. : i : r. : Frn yc.' : vo : nrrc3e : z=33= ; a.. : ', >cFn or vrgnQ. a i;'oe<'?(:-:'.!.t'!'.tgmiteinemko-.r.lexenMtallhyarid;.Ak&l-@eh@t
: , t : . 3 : ; s , ;,. >fr : : c. . ; ;. * ; r darcv. B : : cux ; us T-7ahYdG
@@myla@ne@s oder #-#thodyõthylõthers. Danach wird die Ket@grupps ia @@ oder 2C-S@ellung
mit einem kouplexen Metallhydrid, Alkalima@@ @@ diko@ol@@ oder mit Wasserstoff in
alkohloishchen L~eungsmitteln in Gegenwart von Raney-Nickel in eine Hydroxylgruppe
³berge@hrt, Das @@ eraaltener, in 3-Stellung gesech³tzten 17- oder 2 @@@lkoh@@@
verden mit dem erfordorlichen #-Halogencarbonõare-@@@er in @erblundungen mit einer
Seltenkette -O-(CH2)n. CO2R (n = 1 oder 2, @ - @ahlenwassersteffrest) umgewandelt
und mit dom ertorder= lichen pramõren Amin in Sõureamide mit einer Seitenket@e =O=
CH2)@ -CO= @@=@@ worin H = H, CH3, C2H5 oder -CH(CH3)2 und r,-1od<;.i2o.sdtHten,übergeführtelotarewerden!!.i\LihiuH-te@rahydridoalumi@at
zu den obengenanntsn sekundõren Aminen @eduzier@ Die neuen Verbindungen k~nnen im
Gemisoh mit ³blichen. Arzneimittel-@r@germ@@m der Humemmedizin eingesetzt werder.
Als Trõgersubetanzen @@@men selche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage,
die i-i5. dierentertec'4ernteraleApplikationgneigrK'tsindnd die mit den neuen Verbindungen
nicht in Reaktion tre@en, wie bei-F. sl. w :.. : t ; sa='y pfl,. a : . : . oht 3..
; y y. ; hs :. g ? ; : : . rE~W ; : rec Hlichzucker, Stõcke, Magnesiumetearat oder
Talk usw. Zur parenteralen Applikation d@enen insbesondere L~sungen, vorzugsweise
~lige oder wõ#rige L~eungen, sowie Suspensionen oder Emulsioner. F³r die enterale
Applikation k~nnen ferner Tabletten oder Dragees, die gagebenenfalls sterilisiert
oder mit Hilfasteffen, wie Konsarvierunga-, Stabilisierunge-oder Ketmitteln oder
Salden zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt
sind :, angewendet werden.
-
Zweckmõfig wendet man die neuen Verbindungen in einer Einzeldosierung
von 2 bis 300 mg an.
-
Selspiel 20Aa-or-clett'in-i'opic'n&t Die L~sung von 7 g 5=Androsten=3#-ol-17=3=propionat
in 100 ml Beizolnd3:)m.Llaoamyls.E.tnwirdnachZugabevon1 g p-Toluol sulfonsõire azeptrop
destilliert. Nach 4st³ndiger Reaktionsdauer w : ird das Gemisch mit Wasser neutral
gewaschen und die getrocknete Beazolk~sung eingeengt. Das rohe Kristallisat von
17-(3-Methyl)-buzylimino-5-androsten-3#-ol-propionst wird in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran
gel~st.
-
Daese Losung wird tropfenweise zu einer siedenden Suspension von 5
s Mat riurborhydrid in 200 ml absolutem ~ther getropft. Nach beendete@ Zugab@ wird
noch 2 Stunden am R³ckflu# erhitzt, dann dos s ³bersch³ssige Reduktionemittel Zugabe
von Methanol tin,,, im der Kõlte zersetzt und nach Zugab von 14 g Natrium-Kalium-tartrat
wird die a@getrennte wõ#rige Phase mit ~ther extrahiert. Aus den Extrakten wird
durch Einengen das 20-Aza-21, 24-bisnor-cholesterin-propienet erhalten.
-
1,9 g 20-Aza-21, 24-bisnor-cholesterin-propionat, 2,4 g 90%ige Ameisensõure
und 2 g 35%iges Formalin werden 18 Stunden auf dem Dapfaßrhitst.DasReaktionsgemiechwirdmitWaanerverdünnt
mit it Salzsõure auf P@ 3 gebracht und mit ~ther ausgesch³ttelt. Die wäßrige Phase
wird dann mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und das auagesohiedcne
20-Aza-24-norcholesterin-proprionat abgesaugt. Es wird aus Petrolõther UMkriatalliBieit-Zur
Darstellung des Hydrochlorids werden 0, g der freien Base in weni MethanolgelögtunddieLosungwirdmitÜberschüssiger
ätherischer Sals-säureversetzt.DasauageschiedeneSalzwirdaus Methanol umkrißtallisiert.
-
Beispiel 2 20-Aza-24-nor-cholestan-butyrat Analog Beipiel. r wird
aus Androstan-3B-ol-17-on-butyrat das 20-Aza-24-nor-cholestan-butyrat hergestellt.
-
Qeiapit'3 20=Aza=cholesterin 2f5 g 20-Aza-21 nor-oholeaterin werden
über Nacht m :. t 3, 1 g 90%iger imaiseneEure und 2,6 g 35%igem Formalin auf dem
Dampfbad erhitzt.
-
Dann wird mit Wasser verd³nnt, mit Salzsõure angesõnert und anachlieBend
mit wfnig Äther extrahierto Die wõ#rige Phase wird nun mit Natronlauge alkalisch
gemacht, das ausgefallexie 20-Aza-oholesterin abgesaugt und getrockneteAus Acston
wird es rein erhalten.
-
Auf die gleiche eise wird aus 22-Aza-cholesterin das 22-Methyl-22-aza-cholesterin,
aus 23-Aza-cholesterin das 23-Methyl-23-azacholesterin, aus 24-Aza-cholesterin das
24-Methyl-24-aza-chole-6Zerin terin und aus 20, 24-Diaza-cholesterin das 20,24-Diasa-24'tQothyl
cholesterin erhalten.
-
Bisp:Le!L N-Methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterin ?;2g20"0xa-21-nor-24-aza-cholesta
: sin, 6, 3 g 90%igs Amolsensõure und 4Se g 35% igea Formalin werden 16 Stunden
auf dem Dam@@bad erhitzt. Man lõ@t abk³hlen, verd³nnt mit 100 ccm Wasser, macht
mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Das rohe N-Methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterin
wird durch Chromatographie an alkalischen Aluminiumoxyd gereinigt.
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Beispiel 5 20-Aza-24-oxa-colesterinundseinHydroohlorid 6, 5 g 17S-N.-Methylamino-5-androaten-3ß-olwerdeniD40comabso
lutem Benzol und 4,4 g Triõthylamin gel~st und un@er Elakõhlung t:"opfer.weiaamiteinerLöaungvon11,3gIsopropo-a'etylchlorid
iu0ocmabsolutesPenslversetzteManerhitzt:2Stunerauf dom Danpfbad, kUhlt ab, gießt
in 500 com 5% ige Natriumhvdrogen carbonail~sung und extrahiert Chloroform. Der
Extrakt wird mituHsergewe&ehensüberNatriumE.ulfatgetrocknetnd&r TrooXnf!verdampft.D&nRohproduktv'ird
in Bensol au 170 e Kleeell ; e. ahronr : to :. 3a. . :. r. to I. ' i lfi. etZy :
. tnn.. r.. a. 5=>rna c : 3., : .-3B-ol-3,17-di-isopropoy)-aoee;wirdmitBenzo/Chltnfor.!
und 1:1 eluiert und aus Aceton umkristallisiert. S hmp. 124-126#;
n):02"(CJorffm).
-
3 g die@@@s Amid@@te@s, gel~s@ in 45 ccm abs@Lutsm ~ther, werden
!'.ntarEJskühbn::-.:.erSuapen:onn700TgLthtNUMiniuhydrid i@ 30 ccn absolutem ~ther
eingstropft, Man @@ai@z: Stunden uncer Rickl@# zum Siecen, zerse@zt darn unter Eisk@h@ung
mit '0C(,-B!7.3p:,g'bt;a.uratßauf30cf'nOdgen!rcnLauHund . y : x-4rrW i rt Tar. t
; : : . ij : v. : f. ; ' : t i. ib : l. : : hwr tz, :, .. rh. r, ng r , . : das
2C-Aa!<.ox-nh.'''e..;tf':'}n:'.lskr-h't.'JJ.anRUcksTanJ.
-
@ur Dars@sl@mg des Hydrochloride wird er in 50 ccm absolutem her'gtn.;adj''}ltouj'E;'vir<:iunterR're'T.undb'cuuhtgceita
a'.'.nsobüernrOhj.?.33erHtoffeingeleitet.,wcbni.3asHyr& h?-cridLria:al..:t.'.f!;r
: @gllt. (#)24D. =35# (Methanol).
-
A:.<.lu,cht'iHp'!"'k;nn : : <;'r'aar20'i8-2='oxä.ob.ol!?n"3ß-='ohergeat@@@
werden @elepial 6 20-Oxa-2@-nor-25-azn=cholesterin und if, '.-ip:'.!.iwird'.'-../:.ndrosten-'f..ß-diol-3-"x..ydio;j:y:.'{!:y'L=-.er'l'(l':)JeU\y.L-?c:hamoyl)-ät'..ät:hec2'3-Cc.-t-'t-.ür-*.
-
.?':-a4:e.-<.oleti!x...:.-t;trahydro?yrarylf.ther.,Sonp6S-?'C
.s.c"''.;on)r(nrj:'-Chlorofor)rduzt.
-
25 '=Q'-:e.-.-rcr-2'-a--.:.hc)leate;-'-'.-3tstr~.hy<'!ro'/.'.'3....:'TLprr-:)--.')Cc'.:!r'igr"'i-t''.loh:!;ü.-i;h.)'eä.bt.n'.-a;!
r!'3kf.!--!.!:.en,":'x.!h?:,ta.!iläßtabkhleicß''i}'Cc<:mtVaar her-3, wRrigax.Pius;esbanir.,vrdapf'.-hn.surrock!md
f- ::'ißttai?r'.'.a-0-r2-or-.':'"a.a-<::!.c'et!:ri.'''hy(:'o<:ho?it.' ue.t.-;;'.;.uo:'.'.-:.ün,';h:.').275":!2'''CiZern.h
D'.QTäQ-'.ßei.t.''.!"nwc'deumitMa':r:LUnhy6roencarhr:.,'.ß,t:üatM e.-.kai:.n-'hgc'rut.;'':.iiüerüeu'''mit:.<)t.jf(!::'müxtTah:31wcbi
n20-3Ka.-'!-'r(:"'-az.a-ohpifste'b).f'wtnntoDesoenrähne P./droc.h'Lorli'tw:.:.}i"Metnlübersinntarbaisc.r.:r;."ouen.-auata.ua3her(Anb3'/!lt.?I3A';00)f.iltrier.pwobejnu'T.pt'.<r;"all
alkalisch geman@ und erseut mit chloroform extrahiert, webei man 20-Oxa-#@@@@ @@@)-aza-cholesterin
gewinnt. Das o@en erwõhn@e Hydrochlorid w@rd i@ Methanol ³ber einen stark basischen
@onenaustauscher (Auberlite IRA 400) fil@rier, wobej @un e@ar@alls die freie Base
ge@i@nt, die durch Umkrissal@isation aus chloroform/ . : 6 O : l gc'sI'E' : ! I'
: l., T : a'. C' . R : DtIilr) o Y- ;-' ~ ; i ? f : y ItJC ? I- : ft : : i. 7"tu
: ejTri. -
;,.-,. . !) t ! j f. , I : t ; c i ; 3 : ~'I.' : r'
FLt ui) ~ ;.'. i1 Wfl.'tGt1 'iwt'K ? ! :-'...)'' F e'iGo-'i7 ; 3 : f1. -. . ^fl'T
! ° @@@@eet@@in 3-ta@rahydrop@@ra@ylõther Schme. 58 @2#C (aus Acetonl , (Chloroform),
und daraus 20-O@a-21, 24-bisnor-25-azajazz p :. J. 3 r ; . ~ l ; c C ft3ta A ; p-tx
fx : d c'a. v 2 ? =. : las. f, c :'oeatrit.
-
Schmp. @@7 160#C(155# Sint., aus Aceton); ( α)24d: =30#(Chloro-..
: : . 1 ''s :'T' ; ... Et : Lil. --- ? ~, p : f :..-iw. ?' ; :.'kl9llsrl'=sa'-.
~F. G9. « C, ix. ; : t : E3'. 1.'LI3. a . ='il'Ra.
-
. : 4a~a=' ; =az, =cl. c : . s, nt-o-. F t)--E ? . ; 'r2. ii.. nc4-
; ~. = : 3dho. ej : .
-
3-o@ 22-Oxa-23-azu-cholestan-3#-ol und N-~thyl-20-oxa-21,27-@@@nor-24-aza-caolestao-3#-ol.
-
Beispiel 7 25-Aza-cholesterin 3 g 3#-Hydroxy-5-cholensõure-dimethylamid
werden in einer L~sung von 100 ml absolutem Dioxan zu einer Suspension von 1.5 g
Dithiumvetrahydridosluminat getropft und 18 Stunden @nte @³ckflu# erhitzt @@ einer
Miechung von Dioxan und wenig Wasser wird der ~nerachu# -yen Metallhydrid zerst~rt.
Das Reaktionsgemisch wirm mit 1 = 2 ml 20@iger Natrenlauge versetzt, kurz zum Sieden
erh@@t und nach Zugabe von wenig Wasser hei# filtrier. Der Filterrickstand wird
mit . oxan @achgawaschen, dann die vereinigten Filtrate zum R³ckstand ahgezegen.
Aus Aceton krõetallisiert das reine 25-Aza-cholesterin.
-
Beispiel 8 H@@thyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterin @@9 g 20-Oxa-21-nor-24-aza-cholesterin
werden in 80 cm ~thanol mit"', 2 ß Äthylbtcmid 5 Stunden unter R³ckflu# zum Sieden
erhitzt. zi Dann zieht man zur Trockne ab und reinigt das entstan~ene N-~thyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterin
durch Chromatographie an alkalischem Alumimiumoxyd.
-
Beispiel 9 --Xthy 2 g 22-Aza-cholesterin werden mit 10 ml Pyridin
und 10 ml Resslgw sõureann@drid drei Stenden unter R³ckflu# gekocht. Dauauf wird
die Reaktionenischung in Eiswasser eingerõhrt der Niederechlag tuf
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wie in Baispiel 2 beachrieben zum 22-Athyl-22-cholesterin umgeaetat.
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Auf entaprechendem Wege wird 22-Athyl-22-cholesterin umgeaetat, 22-Athyl-22-cholesterin
und 20,24-Diasa-24-õthyl-cholesterin hergastellt.
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Beispeil 10 20-Aza-cholestanol 2,5 g 20-Aza-cholesterin werden in
einer L~sung von 60 ml Methlacctat in Gegenwart von 0,25 g Platindioxyd hydriert.
NAch stillatand der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur
Trockna ahgezogen. 20-Aza-cholestanol wird aus Aceton kristellieiert Beispiel 11
22-Oxa-25-aza-cholesterin werden in 100 ccm Methylacetat gel~et und in Gegenwart
von 500 mg Pltindioxyd hydriert. Nach Aufaahme der berechneten Menge Wasserateff
wird das Platin abfiltriert und das Filtrat zur Trockne destilliert, wohie 22-@@a-25-azacholestan-30-ol
erhalten wird.
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Analog k~nnen 20-Oxa-21-nor-25-aza-cholestanol, 20-#za-21,24-biener-25-aza-cholestanol,
N-~thyl-20-oxa-21,27-biezer-24-anacholestenol, N-Methyl-20-ora-21-nor-24-aza-cholestanol.
N-~thyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholestanol, 20-Ana-24-cholestanol, 30-Chlor-20-oxa-21,24-bianor-25-aza-cholestan,
32-Chlor-N-~thyl-20-oxa-21-biener-24-aza-cholestab, 3#-chlor-N-õthyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholestan,
3#-Chlor-N-õthyl-20-axa-@@-nor-@@-azacholestan, 30-Chlor-22-oxa-25-aza-cholestan,
30-Chlor-20-axa-21-@@@-25-aza-cholestan und 30-Chlor-20-aza-24-axa-cholestan @@@gesteli@
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in 60 ml Ather ..........
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: : :.. : : : : :. werden 1,5 @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@
30 ml Thonyl@@@@rid bei 10-15#C zugetropft. Nach 5at³ndigen Stehen bei @@@@@@@pera@@@
wird zum R³ckatand destilliert und dieser ³her @@@@@@@@ Aluminiumoxyd chromatographiert,
webei da #@-Chlor-20-@@@-cholesterin erhalten wird.
-
Analog des Ba@@@@@@@ 12 und 13 k~nnen 3#-Chlor-20-axa-nor-25-aza-5-cholesrtan,
32-Chlor-20-oxa-21,24-bisnor-25-cholestan, 3#-chlor-N-Methyl-20-axa-21,27-bisner-24-aza-5-cholesten,
3@-chlor-N-methyl-20-aza-21-dar-24-aza-5-cholesten. 3#-Chlor-N-õthyl-20-aza-21-nor-24-aza-5-cholesten
und 3#-Chlor-20-aza-5-cholesten hergestsllt werden 3@-Chlor-20-aza-@@-##################5-cholesen
Die L~@@@@@@@@@@@@@@@@-Chlor-5-@ndrosten-17-on in 100 ml Benzol und 20 ml laoa@@@@@@@@@
wird nach Zugabe von 1 g p-Toluolsulfonaõur@ azrrtron @@@@@@@@@@@@@@@@@@ wach 2
1/2 Stunden weren nochmale 20 ml Ia@amylha@@ @@@@@@@@@@. Nach ineges 4at³ndiger
Reaktionadauer wird des kalte @@@@@@ mit Wasser neutral gewaschen. Die ³ber Potta@@he
getrozt@@@@ Senzoll~sung wird eingeengt. Der nichtkristelline R³ckatand von 3#-Chlor-17-(3-methyl)-butyllmino-5-androsten
wird @@@@ @einingung in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gel@@t wird und @@@@pienweise
in eine Suspension von 7,5 g Natriumtetrahydrido@@@@@@@ in 200 ml ~ther geneben.
NAch 30min³tigem R³hre@@ bei R@@@@@@@@@@@@@@ wird 2 Stunden am R³ckflu# erhitat.
Nach des Eralten wird das @@@@@@@@rach³seige Natriumtetrahydriodob@rannat durch
Zugabe von @@@thanol und Wasser zerestzt und nach Zugabe von 20 g Natrium-Kal@@@
Turtratwird mit ~ther extrahiert. Aus den mit potta@he get@@@@@@@@@@ Extrakten wird
das 30-Chlor-20-aza-20,24-bianor-5-cholesten iesliert.
-
3,1 g 3#-Chlor-20-aza-20,24-bisner-5-chlesten, 2,6 g @@@@@@ Amei@@@@@@@@@@
and @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ormalin werden 20 Stunden auf dem Dampfbed @@@@@@@@
@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@ wird mit Wasser verd³nnt mit B@@@@@@@@@@ @@@@ @@ gebracht und
mit ~ther a@@@@@@@@@@@@@@@@. Die
wõ#rige Phase wird danach mit
danach mit Na@@@@@lange bis zur Alkalischen Rea@ion ver@tzt und das 30-Chlor-20-aza-24-nor-5-@@@@@@@tan
ahgesaugt. @@ wird aus Aceten unkristallislert Analog wird aus 3@-Chlor-androstan-@@-@@
das 30-Chlor-20-aza-24-nor-cholestan herganstellt.
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Beispiel 15 20-Ana-cholesterin-3-propionat 1,5 g 20-Aza-cholasterin
werden in einer Mischung aus 7,5 ml Pyridin und 7,5 ml Propionsaõureanhydrid ~ber
Nacht bei Raum-@@@peratur stahengelassen. Das Reaktionagemisch wird in Wasser @@
gaggonach, das auege@@@@lte 20-Aza-cholesterin-3-propiona@ abgesaugt und aus Pe@@@rolõther
umzriatallisiert.
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Beispiel 16 22-Oxa-25-aza-cholestarin-3-acetat 1 g 22-Oxa-25-aza-cholesterin
wird in 10 ml Pyridin und 10ml @@stanhydrid 2 Stunden r³ckfli#end gekocht. Dann
zieht @@@ zur Trockne ab und arbeltet das Rohprodukt mit chloroform und Wasser wie
³blich auf, nobel 22-Oxa-25-aza-cholesterin-3-acetat erhalten Wird.
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Analog k~nnen auch die ³hrigen auf Seize 5 der Beachreibung g@nan
ten Ester hergestellt werden.
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@@@spiel 17 22-Oxa-25-aza-cholesterin-3-methylõther 2 g 22-Oxa-25-aza-cholesterin
warden wie ³blich in den 3-@-Teluolsulfonaõureester ³bergef³brt. Dieser wird in
30 Methanol 45 Minuten gekecht. Dann zieht man zum R³ckstand ab und arbeitel wie
ublich auf, wobei 22-Oxa-25-aza-cholesterin-3-methyl-Ether erhalten wird Analog
k~nnen such die ³brigen auf Seite 5 der Beschreihung genannten 3-~ther herg@@tellt
werden.