DE1468243A1 - Pyracol-Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

/5*2~c[7-Pyrazol-8teroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind ^,2-0.7-Pyrazol-Steroide

Formeln

CH₀OR' ι d

HO

Y «Υ

lu'id Ιόα, L7tt-Acetale oder -Ketale davon, wobei die gestrichelte Linie tischen dem C-6 i.nd C-7-Kohlenstoffatoin anzeigt, dass an diener Stelle eine Doppelbindung vorliegen kann, R Wassersteif, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein substituiertes Derivat davon, R' Wasserstoff, Acyl einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder den PhosphorsSurerest, X Wasserstoff odar fluor und Y Wasserrtoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeuten,

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BAO OWQINAi.

Unterlagen

nm sa« 3 α« AnderuDu^ i. ν. 4,

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sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist« dass man ein 2-Hydroxymethylen- oder 2-Alkoxymethylen-Steroid der Formel

CH₂OR'

C=R" " « OH

•OH

oder ein I6a,lya-Acetal oder -Ketal davon, wobei X, Y und die gestrichelte Linie zwischen dem C-6- und C-7-Kohlenstoffatom · die gleiche Bedeutung wie oben haben, R' Wasserstoff oder einen schützenden Rest, R" Hydroxy oder Oxo, R"⁵ Wasserstoff oder Alkyl und R"" Oxo oder geschütztes Oxo bedeuten., ir.it Hydrazin oder einem monosubst L'cuierten Hydrazin der Formel R NH NH₂* wobei R die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt, eine gegebenenfalls vorhandene 11-Oxo-Gruppe zu einer 11-Hydroxygruppe reduziert, gegebenenfalls in der 20- und 21-Stellung vorhandene schutzende Gruppen entfernt und gegebenenfalls die erhaltene Hydroxyverbindung mifc Phosphorsäure oder einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen verestert.

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Die erfindungsgem&seen l6a-17a-Aoetale und «Ketale weisen die an die in Stellungen 16a und 17a gebundenen Gruppen >CC2 auf, in weloher P und Q Wasseret off atome, Alkyl- oder Arylreste bedeuten oder zusanunen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyoloalkylrest bilden können.

Die neuen /5,2-^7-Pyrazol-Steroide besitzen eine hohe entzUndungshemniende Aktivität und sind besonders wirksam für die Behandlung von Arthritis und verwandten Krankheiten, da sie zur Ausübung ihrer cort!sonartigen Wirkung nur in geringen Dosen dargereicht zu werden brauchen, wodurch das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen vermindert wird.

Der zur Herstellung der neuen Verbindungen verwendete Ausgangsstoff ist ein 16a,17a,21-Trihydroxy-4-preg nen-3,20-dion mit 11-ständiger Säuerstoffanktlon

λ 4 6
oder ein Δ ' -Analoges desselben, welches eine ge sohützte corticale Seitenkette aufweist. Die Seltenkette dieses Steroides kann, wie für die Verbindung 1 im Fliessdiagramm A dargestellt, am 20-ständigen Koh-

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lenstoffatom durch eine Äthylendioxygruppe geschützt sein. Ebeneο kann die Seitenkette, wie es für die Verbindung 10 la Flteesdiaßrarora B dargestellt ist,' durch Bildung des I6o,17«- Acetals oder -Ketale zusammen mit einer Tetrahydropyranylgruppe ao 21-atandigen Kohlenstoffaton geschützt sein.

Die als Ausgangestoffe für die im Fliesadiagramm A dargestellten Verbindungen dienenden löojiTa^i-Trihydroxy-A-pregnen-3,20-d.ione nit 11-ständiger Sauerstofffunktion (oder die /y¹ -Analogen derselben) werden genäse des naohetetienden Fliessdiagramis für die Ausgangsstoffe aus den bekannten 17af21-Dihydroxy-4-pregnon-3,2Q-*dionen alt 11-βtändiger Sauerstoff funktion hergestellt.

Zu den Ausgangsstoffen gehören b.B. die folgenden: 118,16«, 17a,21 -7etrahydi*oxy-4-pregnen-3%20-dion, 6«-Chlor-11C, 16«, 17α 121 ^te'trahydroxy-A-pregnen-!*, 20-dion» 6a-Jluor-11 β, 16c, 17«f21-tetrahydroxy»-4-preßncn-3»20-dion, öa-Methyl-iiß, 1ß«,17«> 21 -tetrahyäroxjM.-pregnen-J,20-dion, 9«-?lüor-11ß» 16«, 17a,21-te truhydroxy-^-pragnen-^120-dion, 6«-Chlor-9a-fluor-11Q,16a,17«, 2". -tetrahydroxy-i-pregnsn-?, 20-dion_r 6e, 9<t-Difluör-1 Tßi 16a, 17«, 21-tetrekydroxy-4~pregnen-3t20-dion und 6a-Methyl-9a-fluör-11ß_t 16a, 17a,21-tetrahydroxy-J?-pregnen~3f20-dion. Verfahren r.ur Herstellung der besonderen, 1« Fllesediagrajn B angegobenen Auafaneefftoffs aus bekannten Swischenprodukten sind in.letzten Teil der Beschreibung angegeben«

Bei der Uflaetrung eines löeiiTa^i-TrihydroxjM-prognen-3_t20-diono öit 11-etSftdiger Ceueretoff/unktion (oder eines 'rAnalogen demselben), welohes eine geeohütete Seitenkette

BAO ORIGINAL

g. U68243

ßuiVeiut, roit einonj AnoioenBäurealkylester und Natriumhydrid in einer inerten Atmosphäre bildet sioh dae entsprechende 2~HydroxyiBe thyl ender irat, welches »it den Aneioeneäureestern deeoslben gcraiBCht sein kann. Das 2-Hydroxymethylenderivat ist im 'liöeBcUagramai A als Verbindung 2 und im Plieaediagramaj B rla "crbjndung 11 besseicbnot. Haoh einer bevorzugten Ausfüh-

i'i.:-rfo?.\*n der Erfindung wird dß3 Steroid in einem Löouugemittel, vie cenzol pder Pyridin, golüst und die Lösung auf Haumtempera- :ur gekühlt und mit AiaeisoneHureäthylestev uagesetet. Die Luft in c-cn System wird dabei durch Stickstoff ersetzt, worauf nan ..ati'iunhydrid oder Natriumalkoholat susetzt und.das Geoisch ehi.'j-_e Stunden bei Raumtemperatur rührt.

die 2-Hydroxymethylqnvoroindung und bzw. oder der von ihr abgrl<-itete Amelseneäureeater reagiert Bit Rydraein in einer inerten Atmosphäre unter Bilduiig des entsprechenden Z^»2-,s7*- Pyrazole.

Eoi der üneetnung der 2-Hydroxymethylenverbindung alt ei:*cc] niederen Alkanol in Gegenwart eines sauren Reagenz» wie p-lal^olrulfonoäurc, bildet eich die entsprechende 2-Alkoxy- --ethylenverbindung. Wenn HydroxymethylehYerbindungen» die wech*· csli;äe Mengen an de» Alkox/Eotiiylenderivat enthalten, sit Bono* .atstituierten Rydrazinen ungesetst werden» bilden sich die -folgenden H-oubstituiertea £5,2-c7-Pyrai5olderiTate

Vo 9 8 3 07 1 S 2 i

BAD ORIGINAL-^i? Γ ' c\fi

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Λ Β

bei denen I, Y und R' die obigen Bedeutungen hebon. Eieee Verbindungen eind in Plie^odiegrann A unter 3A und 3B und i» riieaofliagrniEO B unter 12A und 12B angegeben. Lao aoisinoh aus den Produkten kann duroh Chromatographie zerlegt werden. Die N-eubatituierten /$; 2~c7-Pyraeole.der Poreiel A werAen ele 1'-Bubetituierte /$,2-07-PyTaZoIe und die H-eubotituierten Vorbindungen der Formel B ale 2'-substituierte /J,2-öJ-Pyrazole bezeichnet. - .

Wenn nan oine 2-nydroxyraethylenverbindung umoittelbar Bit einen nonoeubetituierton Arylhydra^in uraoetet, ohne das S-Alkozynetb.vlenderivat. als Zwischenprodukt her sup tollen, io bildet oioh im allgcKeinen ein Isomeres in rorwiegcnöcr Hcnge; aetit man aber die 2-Alkpxyi:ethylenverbindvmg nit einem κοηο-oubB^ituierten (Vrylhydrftzin ua, to erhält aan veoentliohe Konten an beiden Isomeren.. Werden diese Umsetzungen mit iaonooubr otltuiorten Alkylhydrazinen duiOhgeführt, so kUm>en sich in beiden Fällen Gemische bilden» sowohl wenn nen ron den 2-IIydroxynethylene tiroid_v ausgeht't aleauoh wenn aon ron den

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bad ^

^^{2 cm}

2~Alkorymethyleneteroid ausgeht. Ein Zaonereogeiniaoh kann sich auch durch Ttosetsung eines nonosubstitulerten Hydraeins mit einer 2-Rydroxynethylenverbindtmg bilden, die infolge der angewandten Arbeitsweise, z.B. infolge dee Uakristallisierens einer Lösung der Z-Hyäroxyisethylenverbindungi aue der die Säure nicht vollständig entfernt vor el on iet, nb'glloherweise wechselnde Mengen an der 2-AlkpJCyeethylenverbindung enthält.

Etwaige in den entstehenden £$, 2~j^-Pyreeol enthaltene Amaieeneäureeet'jrgruppen können duroh etwa 10 Hinuten langes Behandeln mit Kntriuansethylet in Methanol bei Raumtemperatur entfernt werden.

Zu den bei dem erfindungegenüsoen Verfahren verwendbaren nonoeubstituierten Hydraeinen gehören Alky!hydrazine, wie Nethylhydraein, Äthylhydrawin, Propylhydraeine, Butylhydrasine, ..-■'iydroxyäthylhydraiin, Cyoloalkylhydrasine, nonoeabstituierte Hj-dracinp, die von beliebigen aromatischen oder heterocyclischen Hingen abgeleitet sein kUnnen, einsohliesslioh Phenylhydracin und der substituierten Phenylhydraaine, wie o-, ©- <sA p-Haj ogenphcnylhyrlraBin, o-, n- und p-Toluylhydraein, o-,

- unö p-AlkoxyphenyUiydiasin, o~, D- und p-Iiitrophenylhydrazin, 1--iydrazinonaphthalin, 2-HydraBinopyridin, 3-Hydrazinopyridin,

4-HydraBinopyridinoaqrd und 2-Hydreiinosowie Aralkylhydraßine, wie Sensylhydrastin und Phenyl äthylenhydrai in ·

So erhält aän die entsprechenden Η-substituierten E>%2-ö/-..yi-asole, z.B. R-Alkylverbindungen» wie die K-Hethyl-, N-Äthyl-, S-Zutyl-, H-rropyl-, R* (ß-JTydrpX7Äthyl)-.derivatβ, H-Cyoloalkyl-

LMJ 9 8 3 0 / 1 S 2 k

Verbindungen, N-oubBtituierto Derirate, die von beliebigen aromatischen oder heterocyclischen Kernen abgeleitet sein können, wie H-Phenyl- und substituierte Ä-Phenylderivate, a#B. o-, a- und p-IIalogenphenyl-i o-, in- und p-Ioluyl-, o-, n- und p-Alkoxyphenyl-, o-, B- \vai p-Hitrophenyl", H-(1".-Haphtbyl)-, Ν»(2"-Pyridyl)-, H-(3"-Pyridyl)-, H-(4"-Pyridyl)-, H-(4"--Pyridyloxy*)-, ]i-(2^II«J?yrinidyl)-, H-Aralkyl-, vie R-BenByl- und H-Phenyläthenyl-4-pregiieno- odsr -4,6-pΓegnadien^-/?,2-c7-pyΓaEσle.

Die 11-otUndige Ketogruppe wird ait Natrittaborhydrid bu W der 11-etMudigen Hydrozygruppe reduslert. Die 20-stäncHge Äthylendioxygruppe wird durch Erhiteen des in einen Löeungoaiittel, wie Methanol, gelöeten Steroides ait waeariger Sohwefeleäuro abgespalten«

Daa Eihydroxyoteroid wird In daa I6«,17«-Aoetal oder -Eetal übergeführt, indes ea alt einen Carbonylreagen« der allgeaeinen Torsei

iSge&etzt wird, In dor F und Q WaooerstoffatoEe, Alkyl- oder Aryl reel β bedeuten oder eusaimcen »it des Kohlenotoffatoa, en ä&s eie gebunden einθ, βinch Cyoloalkylreet bilden dünnen. Z.B. wird oine Suspension des freien 11ß,16«_f17o»21-Tetrols in einen Eeton oder Aldehyd ait einer Spur Perchlorsäure reraetat und bei Hausteeperalur gerührt, bis vollständige LÖeung eingetreten ist. Zv den IU diesen Zweck geeigneten Ketonen und Aldehyden gehören

Acetaldehyd, Methylethylketon, Cyclohexanon und Acetophenon.

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BAD ORIGINAL"

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Tuoh einor bevorzugten AuofU&rungefonb dor Fr£inriung arboJtct man mit Aceton. Aus Gründen der'Einfachheit iot dae Kötn.1 in den naohatehtmdon PliessdiBgrasaien ale das 16β,ΐ7α-Ιβο-pioi'ylidendioxyderivat dargestellt, welches sit Aceton erhalten ulird. Statt deseon kann nan abor auoh andere Acοtal- und Ketal~ rigrirate veiveridön. Die 16a_r 17«-Acetonidgrwppe kann durch kursztitigea FrhltB?n mit 60 ^iger AHaoioenfcäiire abgespalten werden.

^ao !.'-ßubetituierte 11ß,21-Dihydroxy-I6c:, iTa-ioopropylidentiiox:«-2U-oxo-?4-progneno- (oder -4,6-prRguadlono)-/5r2-o7-pyra-'iol (Verbir.i^uis 6 ic ilion.irliagrßBi A) wird durch Umnctsung mit ο ir ei Ä'<iulvHl3nt oino» Acylierungomittele, a.B. ciiios von einer «iodcvcn Koi'lsnvaeacrätoffcarbonaäure abgeleiteten Acylicrungeai;t;le, wie BeneoeeäuroHiihydi'id, tert.ButylAcotylo'filoi'id, el.-ioo nieder an aliphatiDöhen Carboneäureanhy^U-ides oder eines iiizC.oven aliphatiochon CarbOnnäurelmlögenidefl, wie I ropionoäui'eftnhydrid, oder eineo

wie ü_r0-DiBethylglutar8äiU'eaxihyrlrld, Ee met eine äureanhy^rLd und dergleichen, in Gegenwart einer organlochen Base» v. Ie i'/rliHn, in dfto 21-iVcyloxydoriTat Übergeführt.

vaa K-uiiOMbatituinrte t1ß_t2t-Dihyäroxy-16«, 17«- ioopropyli'!r-..Uioxv-2i'..oxo-4-pregnnto- (oder -4»6-prefin^dicno)-^5,2«c^- yji\z-)\ wird in dna 21-Aoyldejfivat wngcwaudelt, inten eo ait z,'ci 'T.iiTaientaii des Aoylierungonlttole au dem K-Acyl-21-r.cc^at urageaetEt lind dieses dann Bit wUserißer TlßDigsäuro erhL^r.t wird, wodurch die TT-Aoylgruppe selektiv abgcnpalten wird. ?,u den erflndimgBgejueoB erhältlichen yerbindungen gehbrea unto* ar der· β die folgenden: 118,16«»17«i2f1-2ötrtthydroxy-20-

«· 9f «·'·'' 9 0 9 8 3 0/1524

40 ^U68243

oxo-4-pregneno-·^, 2-c7-pyraBol, 6a~Chlor-11Q, 16a, 17a, 21 -tetrahydvoxy-2Q-oxo~4~i>Tegn9no~/2_t 2~c7-pyraEol» 6oc-Pluor~11Ü, 1 ββ, 17« 121-totrahyilrojyrrSü'-oxo-^-pregneno-Yfy, 2-J^-PyPaEOl, 110,16α, 17oe, 21 -Tetrahydroxy-öa-me fchyl-20-oxo-4-pregneno-^, 2-c7-py*aaol , 9flt~I'luor-1 Ißt 16*» 17«i21-tetrahydroxy-2O-oxo-4-p:eegneno· ΰ*^ζ"^7" py rr.Bol _t 6a-Chlor-9*~iMuar-110,16a ,J 7a, 21 - te trftliydroxy-20-oxo-

, 6<s_f9*-Difluor-110,15«, 17<x»21-tetra-,Ö-o^-pyrazol und Qa-^luoL'-i 1ß, 16α, 17«»21- Vo &rahy<iroxy-6ix-n}e thyl-2O-öxo-4-pregnβno-/5,2-o7-pyraeol. Die Erfindung UDfanot such die 16α,I7«rAcetale und -Ketale Ί-ir obigen Vorbindungen aowie die 1¹- und 2'-Acyl-, 1'- und 2'-.Ukyl-, die 1'- und 2^f-üycloalkyl-, die Γ- und 2'-Arelkylderi-▼Hte und die 1'- und 2^r-nubstitulerten Derivate eästlicher oben geuRuuter Verbindungen, die von beliebigen arotnatinchen oder heterooyollochen Kernen abgeleitet sein künnen, sowie tuch ihre 16a,t7«-Acetale und -Ketale oowia ihre 2t-Aoylate.

Rbeneo urif»-fft die ßrfindimg nie 'Asf' -Analogen aller oben genannten Verbinuurigun.

Um. die 21-e tändige Hydroxygruppe eines If-subatitvlerten 11Ö,'21-Dihydrox,K-i6a, 17*-lBopropylldendioxy-^2Q-oxo-4~pregneno-(oiior -i^-pregnadienoJ-^^-c^-pyraaolB (Yerblndvutgew 13 und IG rU.a Flieecdle.gramas C) in das entsprechende. 21-Oeooxydoriyat (Verbindimg 22} üT5er»\iTUhreii_t wird die 21-Kydroxyvcrbi i'iun# ßunHciiDt in einer nloht-Hä&erlgen Base alt Kethanoulfonyichl^rid zu de» 21-KeByIat (Verbindung 10) umgesetzt. Dna 21-He»ylat vird duroh Erhitaen alt Alkalijodid in das 21-Jodaterold (Verbindung 21) übergeführt, welcheβ dann »it eine« Alkalibieulfit zu de»

- 10 -

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BAD

1A682A3 "

21-Decoxyderivat (Verbindung 22) uagesettt wird.

TJo die 2J-ständige Hydroxy gruppe eines li-uneubetituierten 11 fi, 21 -Dihydroxy-16«, 17«-isopropylidendioxy-20-oxo-4 -presaeno-(oder -4,6-pregnadieno)-^?_f2-o7-pyrasols (Verbindungen 6 und 13 des PlieoödipgrauffO B) In dae 21-OeeoxyderiYat überzuführen, wird die 21-stUndlge Hydroxygruppe eunuchst in den 21-Tetrahydropyronyläther (Verbindungen 7 tmd 12) ungewandelt· Dies erfolgt duroh Unsetsung des Steroidee nit Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Reagens, wie konaentriertor Salzsäure. Denn wird das Steroid in einer niclit-wäserlgen Base mit EsalgeMüreänhydrid su den N-Acetyldorivat (Verbindung 17) tfngeeetat. Sie 21-Tetrahydropyiⁱanyläthergruppe der Verbindung 17 wird dann ■ -duroh Behandeln einer Hethanolltieung des Steroides nit p-ToluolsuifonoMur« abgespalten« Hierauf wird das H-Aoetyl-21-hyclroxy-20-oxoM-pregneno- (oder -4,6-pregnadieno)-/5",2-a7-rpyraB01 (Verbindung 18) naoh des oben für das N-substituierte Pyraeol beecbriobfüien Verfahren in das ent sprechende 21-Desoxy derirat (Verbindung 22) Übergeführt. Die 9-Aoetylgruppe der Verbindung 22 wird echlieeelich duroh Behandeln des Steroid^b alt Ratriuoofethylat in Kethanoi abgespalten.

Zu den erfindungsgenäee herstellbaren Si^Deso^cyrerbindungen gciiürcn die folgendent 11ß,i6a,i7o-Trihydroxy*20-oxo_r4-pregncno-Z5i2-j^7-pyrazol, 6«-0hlor-11ß, 16«, ^«-trihydroxy-^O-oxo-A-preg-

nono-^j,2-c7-pyra"«ol# 6«-?Fluor-11 B₁ ^-ICa, 17«-trihydroxy-20-οχο-Λ- ]

', ■ 118,1-6«, 17«-7rIhydro;*y-£(f4ie thyl-20-yraeol, 6*>Ctilor-9a*flucrr-118«16««17««

trihyxiroxy-20-oxa*4-pregneno-^3r, S-j^-KfräeolV 6«, 9«-DifluoiSt 1 ^ β _f '

9 Tj 9 ft fü Vi 5.2 4 BADOAiQiNAi.

. ^ U682A3

16«, 17«-trih3Tdroacy-.20«oxo.-4-pregneno-^jr, a-jQ/T-pyrasol -und 9«-Fluor-11B,16«,17a-trihydroxy-6a-*etbyl-20~oxo~4~pregneno~

Die Erfindung uafaeet ferner die 16«»1^a-Acetale und »Ketale der obigen Verbindungen β ο wit die 1¹*- und 2,'-AOyI-, die 1f> und 2·■-Alkyl-, die 1^f- und EV-Cycloalkyl-, die V- und 2*- AralkylderiTate und die 1'- und 2'-substituierten Derivate säatlioher oben genannter Verbindungen! die ron beliebigen aroaatieohen oder hcterooyolieohen Kernen abgeleitet sein können_f und ferner ihre'16a,17«*Aoetale und -Ketale. Ferner besieht eioh die Erfindung auch auf die A ' -Analogen aller obigen Verbindungen'.

Sie 21-7luorderiirate eäatlicher oben genannter Verbindungen werden erhalten» indes san das entsprechende 21-Kesylat ait einen Alkalifluoridf YorKiigeifeiee in eines Lusungsaitttl, vie Dieethylfomamida trhltst. . *

Die. 21-Bihydrogenphosphatester Werden durch Üaeeteung der entsprechenden 21-Jodrerbindung alt einen Geaisoh aus Silberphoephat und Phosphorsfture gewonnen· Sowohl dieXono- als auch die. Sialkelisaläe dieser Seter werden durch Neutralisation des

■\ ■

DiliydroßenphoBphateeters nit einen Alkalihydroxyd erhalten. Duroh UDBetsung.nit weiteren Hangen Alkaliaothylat wird die H-Aoylgruppe (B » Acyl) in das freie Aein (R * H) des Sialkali- .' salEes umgewandelt, aus wclcben das Dihydrogenphosphat durch Behandeln alt eise« Iom nauetaueohhars gewonnen werden kann.

3Τ Λ

909830/1524 B

&***J Vf nUHVU * " - ■ · j

I W 11 , * I

It. ιι.

U68243

+3AgX

Die obigen /[J» 2-o7-»PyraaolYerbinäun6en bilden bei .der Ua->

«it den entepvechenden Säuren Sal«·, vie das nydrochlorid, Siilfat, Onlormt» Perchlorat, Piorat und Triöhlorftoetet.

Ein weiteres Hertaaal der Erfindung sind neue phamaseuti-6che Mittel, dia die neuen /T#2-o7-PyraBOlOTerbindungen der Iragnanrelhe enthalten.

Die folgenden Beispiele »ollen Aie Erfindung vtiter erläu-

tern* ihren U»fan& jedooh nicht bevohrtfnken. . :"..

909 8 3 0 BAD

J *

der Anaganiwtofte

1469243

KgOAo

♦ *

CH₂OAo

f-ί-

P, iQ9830/tSZ4

Hierin betleutet Z ein Waeeetstof^- oder Fluoratoa, T eine HetbylgxUppe, ei» fluor- oder Ghloratoa und R einen Alkyl-» Cycloalkyl-« Aryl«·» Aralkylreet oder einen heterocyelivohen Kern eevie die eubetltuierten Beriyate derselben.

1* '

(H₂OH

3A

3B

. - 15 -

909830/.1S24

BAD

U682.A3

CH₂

Bfr

-OH r-OH

■>

CH,

OH

X)

C-O

Hierin bedeutet X ein Wasserstoff· oder FluorAtoa, T 9ine Nethyl^ruppe, eis Fluor- oder Chlors tön und R ein Vasserstöffetoa, eine» Alkyl-, cycloalkyl-, Aralkyl-, Arylrtet odtr einen heterooyolitcUeo Kern oder ein euo^tltuieriesDerirat derselben.

909830/1S2A

Flleasdiaaraaa B

CK₉OH

1 C

.10

R-.;' ι

ii

CH₂C C=O

12A -15B

. 909 8 30/1$24

BAD

43

FlieoediaÄramm B (FortBetamig)

U68243

OH

13

14

HO-

(U-K (H-H

H₂OH

-> 1β -'909830/1S24

flieg ediagriucai B (Fortaetjsung)

U68243

7 <R-H) 12 (

KO-

τ ^;"

Crt,

17-

ie

Die Ib den obigen Formeln »wieohen 4en Kohlenetoffatoeeaa Kr. \uad 7 öargeatellte gestrichelte Liste deutet an, dass eich in dieser Stellung ein· doppelbindung befinden kann·-. X bedeutet

f 19 ■-90983Ö/1S2A

BAO ORiQiNAi,

90

H682A3

ein Wasser«toff- oder yiuoratoa, Y ein© Methylgrupp*, ein Fluoroder Chlore toi und R ein Waeeergtoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkylree-i: oder «inen heteroöjroli«oh«n Kern oder ein substituiertee Derivat derselben.

CH₂OH

fa

C=O

—σ oh»

909830/1524

BADORIGiNAL₁ PliOfTBdiagrg.imn O (Fogteetr.ung)

c-0 \...λ

l-K)

22

ι y

24

—0«

24 (R-Ao)

25

- 21 -_Ä 9098307152A

ft ''""·■■ H682A3

Dio in den obigen Fora ein zvrieohen den Kohlen· toffatoaen Nr. 6 und 7 dargestellte gestrichelte Linie deutet'an, daae eich in - / dieser Stellung ein« Doppelbindung befinden kann. I bedeutet ein Wasserstoff- oder Pluoratom, Y eine f!e t hy I gruppe, ein Fluor- oder Chloraton.

Beiopisl* 1 .

Eine Suepenaion von 610 ng 20-Xthylendioxy-6a,9«-difluoriß«,17a,21-trihydroxy-4-pregnen-3rt1-diozir21-äcetat in 50 al trockenen Benzole wird 19 Stunden bei Hauatemperatur unter Stickstoff Bit 1 Bl Aineisdneaureäthylester und 450 ng einer .54 ^igen Suspension von· Katriunhydrid. in Mineralöl genilirt. Dann setzt man nooh 1 ml jüaeiaeneäureäthylestor und 350 ng Natriunhydrid eu. Iiach 2 Stunden wird dao Reaktionegsaiech in Eiebad gekühlt unö zait eines obere chuee einer was erigen Lösung von Mononatriiusphopphat angesäuert. Die Sohiohten werden getrennt, und die wässrige Pheße wird Bit Äther, vit Äthyl&cetat und vit MethylenohXoricT extrahiert. Tile vereinigten organischen Schichten werden mit ITatriunbicurbonatlöBung extrahiert, ua die Yerunjfiaini jungen su entfomen. Dann wird das Produkt mit 2 £iger vüeeriger Natronlauge extrahiert« Durch Ansäuern der al^aliachcn ExtvoTvte nit verdünnter Salssäure erhält oan ein Produkt, welches in Methylenc.hlovid aiu'tenoaaen wird· Die Itfaung wird filtriert und sur trockne eingedanpft. Man erhält 20-Äthjlendiox^'-6oc,9£- dif luor-1 ffe, 17«, 21-trihyilroxy-2-by4roxyiDethylen-4-pref7·. _t iv-3,11-dion und bev. oder die Arieiaensäureester dieser Yerbinduns·

- .22 .·■
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bad onlÄKP" ^cm

Beispiel 2

25 ng 20-Xthylendioxy-6«,9m-difluor*i6a_f17«»21-trihydrory-2-hydroryiBethylen-*4-pr©gnen-3t11-dion und. bew. oder die Aaeiaene&ureeater desselben werdeh in 0,6 nl Äthanol gelöst. 0,032 ml eins» duroh I.öeen von 0,48 al Kydrasinhydrat in 0,96 ml Xthanol. hergestellten Reagens werden sugeeetet, und dae Goroiech wird 45 Hinuten unter Qtioketoff auf Ruokflueatewperatur orhitet. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuus abgetrieben, und der Micke tead wird'Bit heieeen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridiöeung wird' filtriert, um unlösliche Stoffe zu entfernen, und but Trookne eingedanpft. Der Rüoketand wird in 3 al

Hithanoi undI 0·5 el Hatriunmethyiat in Methanol golöet und

■>·■■■*·■

Minuten unter Stiokatoff etehan gelaeeen. .Dae Xlkoholat wird mit Susigeäure neutralieiert und dae Oenisoh mit Xthylaoetat verdünnt vb4 sit Vaeser gewaschen. Hach den Abdampfen dee getröcknettn Xruiiuügesilitole hinterbleibt 20rXthylendioxy-6c,9adiiluor-16n, 17« > 2T-trihydroxy-1 i-

Eine LÖeung you 0,5 Klilieol 2O-Xtoylendioxy-J6e,9ei-difluor-16rt, 17* 121 -triliydroxjr-2-hydjroxytBethylen-4-pregnon-3,11 -dion und

bffv. odor den Aaeieanefiurteetern deeeelben in 3 al absoluten Äthanol wird ait 0,.6 MlllitBOl Ratriuamoetat und denn Bit 0,6 McthylhydraBinaulfÄt Ve^aetst. Dee Öeeieoh wird 40 unter Stickstoff" auf nückfluieteaperatur erhitet und dann heiss filtriert· Das friltrat wird atflür Trockne eingedampft, ait Walser reraetftt und dae Produkt abfiitriext. Be wird dann

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ftf U68243 ■'

in 50 al Methanol und 5 al fTatriunaethylat in Methanol / gelöst und 10 Minuteri unter Stickstoff .stehen gelassen. Das . Alkoholat wird «it BssigsKure neutralisiert und daa demlech alt ithylacetat verdünnt und Bit wasser gewaschen. Hach den Abtreiben des getrockneten Löeungeaittele hinterbleibt H-Hetbyl-20-äthylendioi^*6«, 9«-difluor-16«»17« 181-trihydroxy-11-oxo-4-preg-· nenö-/3. 2-c7-pjrra*ol ·"

Ein Gaoisoh aus 1·-Methyl- und 2^l-Methyl-20-äthylendioxy-

6«, 9«-difluor-16«, 17o, 21'-trihydrej^y-1 !«oxo-i-pregnene-^J, 2-c7-

•pyraiol wird auf des folgenden Wege hergestellt! Ein Gemisch < • ■· · -· . '. ·' ·· ···■· · - - ·

• aus f. g 20->Xthylendiojqr-6a»9«<^a'd|Lfluor-16a_t17at21-trihydroxy'>2-> '

hydroxyuethylen-4-pr«gnen-3»11-dion und b£w. oder den Ar.elson- ·.*■«. . . · ".""■·'"'

iltoretBtern dess.elbea^ 200 öl Methanol und 200 ng p-Toluoleulfon-, •Kurs wird 2 Stunden boi RauBttoperatur stehen gelassen. Dann / wird das BeaJctiemageaiech nit Vaefler verdünnt und cit Xtbyl- ' . ■ aoetat extrahiert. Der jtthylaottateztra&t wird sweisal mit 2n ■>' wäaeriger Natronlauge und dann alt Wasser gewaschen. Der Äthyl- ' aoetatextrakt wird dann getrooknet und Im Takuua eingedampft,

wobei 20-ÄVayiendioxy-^e_t9«-difluor-16i»_l17a_f21-trihyäroiy-2-

nethoxyaiethyleh-4-pregaen*3f 11-dion hinterblelbt. *

'Ein aoniioh aus )00 ng dieses 2-MethoxysethylendcriTates, 100 el Äthanol und 1 al MethylhydxaBin wird unter Stickstoff erhitst» bis alles in lusung gegangen ist, und dann bei Rausitemperatur ttberaaoht unter 8tioketöff stehen gelassen. Hierauf wird das fteaktionageaieoh alt Atüylaoetmt rerdUnnt, ureiaal alt 2n

' Sohwofeleäurt, sveiaal alt 2,Sn natronlauge und swelnal olt

Wairser go wee oben. Der Athylaofttatextr&lct wird getrocknet, eingc-

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BAO ORIGINAL

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engt und an aktivierten Hagnesiumsilioat (hergestellt nach der USA-Patentschrift 2 593 625) oder an Silioagol ohromatographiert» Man erhält V'-Kethyl- und 2<-ltethyl-20-äthylendioxy-6« ₁9«-dif luor-16ct, 17«»21 -trihydroaty-11 -pxo~4-pregneno-/J, 2-e7-pyraeol. ' ·"'.'..

Die 20-Xthylendioxy-6a,9a-diiluor-i6o,17ot,21-trihydroxy-H-aethyl-11-oxo-4-pregnono-_l^,2-j^^r-pyr4aole können auch nach den folgenden Verfahren hergestellt werdent Bine Lösung von 0,47 Millimol 20-Xthylendioxy-6«, 9oc-difluor-16a, 17«»21 -trihydrozy-11-oxo-4~pre^neno-/^,2-c7-pyrajsol in 10 al Benaol wird mit 30 bis 38 mg einer $1 ^igen SuspensiQn von Natriurahydrid in öl vor- M* totzt. Nach ZusatB von 2 bis 3 nl von. übor Caloiumhydrid ge- '.( trooJoiQtca Oiieotliylforaainid und.5 nl Kothyljodid wird das Ge- . ; Hioch übοmacht bei Rauwtemporatur gerührt. Bas Produkt wird

• · . ■ . ■ ■ ■ · ir

iilxriert, mit Methylenohlorid gewaschen, und das Filtret und die Wasohflüssigkeiten werden eur Srookn· eingedaapft· Scr Rückstand wird mit Wasser versetet und das Produkt filtriert. Ηβη orhölt N-Hethyl-20-.äthylendioxy-6«, 9«-difluör-16a, 17«, 21-trihydiojy-H-oxo^-prognono-^J^-^-pyraeol.' · .

Verwendet man bei des obigen Verfahren anstelle deo Hethyl«· joüide andere Alkyliorungomittel, so erhält nan die entsprechenden li-Alkyl~20-äthyl6ndioxy-6*,9a-dif luor-16a, ^«^i-trihydroxy-11-oxo-4-pregneno«^, 2"py^r-pyra8ole»

Geht »an bei den obigen Verfahren von den eingangs aufgeführten 2-HydrQxywetüylenderivaten Aus» so erhält nan die sntepreohenden I'-Höthyl- und 2'-Hethyld«r.ivate.

BADORfGINAL

1111

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¹ Bin Genie oh aus 90 ag 20~Äthylen<iloxy-6ai,9a-difluor-i6a, '.

. 17«,21-"trihydro3ty-2-hydroxyBethylen-4-prefnen-3»11-dion und. dta davon abgeleiteten Ameisensäureester!! und 0,028 al Fhenylhydrasin wird 50 Minuten unter Ötiokotoff in 1*2 al absolutea Ithanol auf· ftüokflueetemperatur erhitst. Sann wird da· Beaktionegeaiaoh Äur !Trockne elngedaopft· Wan eetst Wasser su und filtriert das Produkt» wobei oan einen anorphen festen Körper erhält. Dieser ' wird in 8 si Methanol und 2 al 1-aolarer ffatriuaaethylatlusung in Methanol gelöst und 10 Minuten unter Stickstoff stehen .gelassen. Das Alkoholat wird Bit Essigsaure neutralisiert und das Oftmi a oh ait Xthylacetat verdünnt und ait Wasser gewaschen, lfaoh -dea Abdampfen des getrookneten IrOeungsaittele hinterbleibt 2' -Fnenyl-^O-äthylendioxy-öcr, 9«-dif luor-16«, 17«, 21-trihydro^y-

11-oxo-4-ipregneno-^J, 2-o7-Pirraeol.

ι ■ . . Bin Oemiech aus 1· -Phenyl- und 2^f-Pheiiyl-2O-ttthjrlendioxy-

6*, 9o-dif luor-16a, 17a, 21 -trihydroxy-H -oxo-4-pregneno-^, 2-^?V pyraeol wird auf dea folgenden Wege hergestellt 1 Ein Gemisch aus 1 g 20-Xtliylendioiy-6a,9a-difluor-16«,17«r21-trihydroxy-2-hyarpxynethjlen-4"pregnen-3f11-dion und den davon abgeleiteten Aoüisenseureestern« 200 al Methanol und 200 ag p-Toluolsulfon-3äure wir4 2 Stunden bei Raumteaperatur stehen gelassen· Dann wird das Heaktionegoaieoh ait Wasser verdünnt und mit Xthylaoetai; extrahiert. Der Xthylaoetatextrakt wird sweiaal ait 2n wäseiIger Natronlauge ujid dann alt Wasser geyasohen· Der Xthylaoetatex/ 'akt wiry getrocknet und ia Vakuua eingeengt. Das 20~Xthylendioxv~6a, 9a-dif luor-16a, 17««21-trihydxoxy-2-flothoxynethylen-4-px'ogT\üii-3,11

BAD O

'« I iff fft ft f

■t I t r « « ι » ι

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^dlon wird duroh Chromatographie an ait-Sfture gewasehenea Aluainiuaoxyd und Bluieren* ait Öenieohen aus Äther und Ghlorof ora ge<»

"_t|i'° . Hn GtaiHöh aus 500 ag dieses ^-Ksthoxyaethylensteroides,

.100 al I^hanoi Und 1 al PhenylhydraBin wird unter Stiolestoff er- ^' hi tit, bis LOsung «ingetrotftB lot,, \md dann Übnrnaoht bei RauaunVir 8tlOkistoff dsütliäü gtdtteeen« Hierauf wird das

- a«tt«*iHW5w*wH alt .Xthylaoetat TerdUant, swelaal alt 2n Sohwe-Ί·' / ' . ■ · " ■ .....·

.. feleaure, swelaal alt. 2,5n Natronlauge und sweiaal alt Vasser ->.

gewaaoheri. Der Xthyiaodtatextrükt wird dann getrocknet» eingean aktiristtea Magn«9iuaslS.loat (hergestellt naoh der 2 595 625).oder an KieeeleBurogel chroaato-

graphlert. Fw, «rh&lf I'-Phanjl« und 2^l-Phenyl-20-ÄthjriendioJty-

pyraiol· ■·.;.-. _: .·*·_..

Qeht Bau Ui den obigen Verfahren rori den -2*;'_: ■ derivaten aue_t die aus den eingangs aufgeführten Auegangestoffen erhalten werden, so gewinnt nan die entsprechenden 1'-Phonyl- und

• ■ ·

Verwendet aan bei am obigen Verfahren ändert substituierte

, wie Oyolohexylhydra«in, p-ToluylhydraEin, p-Chlor-

p-HethosyphoTiylhydffeiin oder Bensylhydrasin, an-• * ... .

ε tolle dee IhenylUydratiiris, σο erhält aan die «ntepreohenden

V»'und 2^f-Oyqloh€3Kyl-· 1·'- «ad ä»-p-lolUjrl-# 1·- und 2^f-(p^Ohloi>· -, t'- und 2^e^(p->KotUoiypheiiyl)- bsw· f- und 2⁴«Benayl-

- 27 ■* '■

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BAO

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reieplel 5

111,5 ng 20-Äthylendioxy-6a,9a-difluor«16a,17oc,21-trihydroxy-2-hydroxyiBethylen-4~pregnen-;3i 11-dion und bzw, oder die Ameisensäureester desselben werden in 2,5 ml Äthanol suspendiert und mit 24-,5 rag Natriumaootat und anschlleeaend mit 4-8,5 ng p-l?luorphenylhydraBin-hydroqhlorid rersetEt. Die luft in dem System wird durch Stickstoff ereetet und das Geaisch rasch auf Rückfluastemperatur gebracht, Haob 1-etUnäigexi Erhitzen auf Rückflusstemperatur wird das Goninch zur Trookne eingedampft. Der RÜoketand wird in Xther gelöst und die Ätherscbicht droiaal mit 2,5n Salzsäure, dann dreiaal mit 2,5n Hatriuohydroxyd und schlieaolioh mit Vaaeer gewasohen· Sann wird die Äthorsohicht über üa^eeiumsulfat getrocknet, filtriert und in VoOruum zur Trockne eingedampft· Der RÜoketand wird in 12 el Methanol und 2,0 »1 1,33-riornalea Ratriusmethylat in Methanol'gelöst und 10 Minuten unter Stickstoff Stehen gelassen« Das Alkoholat wird mit Essigsäure neutralisiert und das Oeaisch mit Äthylacetat Verdünnt und alt Wasser gewaeohen. laoh daa Abdaapfon dee getrockneten Lttsungsnittele hinterbleibt 2'-(p-?luorphenyl)-20-S tbylendlozy-6oc, 9a-difluor-16«, 17«, 21 -trihydroiy-11 -oio-4-pr eg-

* Ein Geaisoh aüe 1'-(p-Fluorphenyl)- und 2»-(p-yittorphenj'l)«- 20-ftthylendioxy-6«, 9«~difluor-16a ,17«, 21 -trihydrbxy-11 -oxo-4-pregneno~^_#2M^-pyxäiol wird auf dea folgenden Wege hergestellt:

Ein Öemisoh au· 1 g 20-Xthylendioxy-6a,9«-difluor-16«,17a,21-

dfn AaeieeAiiurefetem deieelben, 200 al Hethanol und 200 ng

bad

p-i'oluoleulfonsäure vird 2 Stunden "bei Raumteinperatur otehen gelassen. !Dann wird dae Reaktionsgemiach alt Wasser verdünnt und rait Äthylaoetat extrahiert. Der Athyläcetatextrakt vird zweiaal ' □it 2n wässrige? ftatronlauge und dann nit Wa«eer gewaeohen. Hierauf wird er getrooknet und io Vakuum eingeengt»' Das 2O~A*thylendioxy~6«,9a-difluor-16a,17a,21-trihydröxy-2*.BM thoxyü)Sihylen*-4^Mpregnen-3»11*dion wird durch Chrosatograpaie an mit. ,· Säure gewaeohcnen Aluoiniunoxyd' und Eluieren Bit Gemiaohen aua · Ät'aeritnti Chloröforn gewonnen· -

- Ein Gemiech aua 500 ag des 2-Hethoxysiethylen<lerivate» ! 100 »1 Äthanol und 1 si p-Fluorphenylhydrazin wird untor Stiokstoff erhitzt, bis lösung eingetreten ist und dann Ubernacht UDi Raumtemperatur unter Stickstoff stehen gelassen· Hierauf . wird dao fteaktionsgßÄiBoh mit Äthylaoetat rerdtinnt, aweimal ait 2n Cohwöfeleäure, eweimal ait 2,5n Hatriuwhydroxyd und zweimal mit Wassergewaschen. Die Xthylaoetatextrakte werden getrocknet, j und an mit Säure gewaeohenea Alueiiiiunoxyd ohrosato- |

. Han erhält 1 '-(p-Pluorphenyl)- und 2'-(p-i'luorphenyl)- , • ■ · . · ■ · . · ■ '

20-Hthylejidioxy-6«i9«-difluor-16«, 17«,21_Ttrihydroxy-1 i-oxo-4-

Geht pan bei den obigen Verfahren von den-2-Hydro.xyniethylendorivaten aus, die aus den .eingange aufgeführten Auogangsstoffen jevcnnen werden,* bo erhält nan die entsprechenden I¹ -(p-Fluorphenyl)- und 2'-(p-Pluorphcnyl)-derivate.

909830/152A

bad

J . ι Ji it

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Beiapiql 6 . ί

200 ug Natriutuborhydrid Verden in einer Löeung Yon 250 ing* | 20-lthyleridioxy-6ot_f 9«-difXuerwt6e, 17«, 21-^rIhJTdJTOXy-II-OXO-+- '.;i

pr0gneno~^f,2-o7-pyTazol in 10 al Diteethylforaianid EUg^esetBt. f

Naqh 18 stunden wird der grtteote' Tell des Ltieungealttele in Ya*

loran in einom Ro tat ionsvordampf er abgetrieben, dann wird Vaaeer eügeootstt und dae Produkt.abfiltriert« Duroh Umkriotallieieren aue Methanol erhält man 20-Xthylendioxy-6a,9a-difluor-11ß,16a,

'■'■'* ' ■ Beispiel ? . ·^Γ

Ein Gemisch aus 2,9 g 20-£thylendioj^-6«,9t!~dlfluor-11£, 16ff_yi7«f21-tetra2iydroxy«'4-pregneno-^r_v2-o7-pyraiol» 100 al He- . „■ thanol und 6 al einer durch Verdünnen Ton 8 öl Schwefeleäure alt 100 ml Wasser hergestellten Lösung wird 1 Stunde an Rück«· |! riusekühler erhitst und dann i» Takuun eingeengt«.Dae Produkt 4 wird mit Äthylacetat extrahiert und der Bxtrakt alt wäeariger BatriusobioarbonatlSeung» KochealslOsuDg und Wane er gewaschen·-. Das Gemisch wird üfcsr HagnasiuBsulfat getrocknet und dann zur ^ Trockne eingedvjqpft« «an erhält 6e_t9a-Difluor-11fl,16«_f 17«,21- .

100 ag 6.«, 9«-Difluör-11Q, 16a, 17a > 21 -tetrehyäroxy-20-oxo-4-progneno-/^_f 2-£7-pyraeol werden 3 Minuten «sit 10 ml Aceton, jsu denen 1 Tropfen konsentrierte fielasäure eiigeoetst worden ist, erb!tat und dann 24 Stunden bei Hauateaperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird in rerdüniite äatriunbicarbonatlÜBimg gegossen

-.30 W -

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^f" - f * t ( t t ■ tr. . ■

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:ί · ^ H682A3

ι und mit ithylaottat extrahiert. Die Extrakte werden gewaeohen« Γ. ,über Magneeiuueulfat getrocknet und sur Trockne eingedampft. Han erhält 6«,9*^I)ifluor-11.fl,21-dihydroxy-16a, 17a

' Geht nan boi den obigen Verfahren von eine» H~Alkyl-, N-Cyoloalkyl-, H-Aryl- oder IT-AralJcyl-ea^e-difluor-iiß, 16«» ·, \ [ i7R|21~tetrahy^*oxj-20-^xo-4-pr«gnen6-^5_f2-o7-pyraiior aue, so

^ erhält man dae enteproohende N-Alkyl.-, H-Oycloalkyl-, K-Aryl- ·.-'■■ ■

brw« K-AraXky3L-6a_f9etdifluor-ne_f21-dihydrexy-16«,17«-ieb propylidendioxy-»20-oxo-4-pregneno-/T,2-o7-pyraEol.

Verwendet nan bei den obigen Verfahren eine äquivalente Konge. einfe« anderen Xeton«, wie Aoetophenon, eo erhält aan das antspreohende 16«»17«-Ketal. · ·

Das N-Aoetyl.i-6«, 9«-di fluor*-11 β, 2 J-dihydroxy-16«, 17«-ίβο^ propylidondioxy^O-oxo^-pregneno-^f, 2-c7-pyra«ol-21 -ace t at wird aus de» 6o,9«-Diflv:or-1.1D,16u,17e,21-tetrahydroxy-20-oxo- *-pregneno-^,2-jo7->yraaol duroh Verrühren von 20 ag dicoee Steroide· in 15.Bl Aoeton, welche 5 Tropfen 70 jiige Perchloroäuse enthalten, hergeeiellt. Naoh 50 Minuten wird wässrige HatriuabiöarbonatidBung tugeeetet und das Aceton in Vakuvui abgetrieben. Der Rttokatuid wird abfiltriert, an der Luft getrocknet und dann 18 Stunden bei RaunteBp*eratur Bit 2 al Eeaigsfturottnhydrid und & al Pyridin "bishandalt. SiMtB Aoetylieirungegenieoh wird in elriea Rotationeverdaopf«!¹ unter 4#a Vafcuun einer ölpumpe eingedanpft. Dtv EtlokBtand wird auf einea Oeaisoh von fee-

■ · ' 90489fb/1|i4V '■ ■' '■ :^v^\. ' .·^ν|^

BAD ORIÖJWAi;'

U68243

troläther und Äther unkristallisiert, wobei man K-Ao θ ty 1-6«, 9«- difluor-11Q,21-dihydroxy-16e^17«-ieöpropylidendioxy-20-oxo-4-' pregneno-^, 2«a7-py^ftiol-21--ae«tat erhält .

• ; Eine LÖaung voa 5,73 g ff-Aoetyl-6a,9«:-difluor-11ß,21«-dihydroxy-16m, 1 Ywrieopropyliäciidioxy^O-oxo-^pregaeno--^, 2-£7-pyratol-21-aostat in 60 al 80 völliger Essigsäure wird 1 »5 Stunden aiii RttokflussteBperatur βrhitat. Die Waxing wird ait '400 ml Eiswasser verdünnt und mit Xthylaoetat extrahiert. Die Äthylacetateitralrte werden reit Waseer imd Bit gesättigter HatriunbioarbonatlÖBung gewaschen, getrocknet und ia Vakuua sur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 al Aceton, die 2 nl 70 £ige Perchlorsäure enthalten, gelöst. Nach 30 Minuten cetzt naxi wäesrige HatriurabicarbonatlÖeung zu und dampft das Aceton in Vakuua ab. Das Produkt wird Bit Chloroform extrahiert, der Extrakt nit Wasser gewaschen, getrocknet und la Yäkuun eingedampft. lach des Onrosatographieren an neutralem Aluainiuisoxyd erhält «an 6«, 9eTDifluor-T!lS,21 -dihydroxy* 1*6«t t7«-ieop^op3rlidendit>xy-20-oxa->4^bpregneno-/^» 2~a7'-pyraeol-21 -aoetat. * Verwendet nan bei den obigen Verfahren eine äquivalente Kenge eines anderen Acylierufagieittele anstelle des Essigsäure-Anhydrids, so erhält »an die entsprechenden Aoylderivate.

Verwandet aaa al· Ausgangsstoff la Beispiel' 1 anstelle des 6a ,9a_rDifluor-20*-äthylendioxy-16«, 17«» 21-trihydrpxy-4-ppegn€n- 3,11-dion-21-acetate das 2p_rltbyisadioxar-^6«₉17«t21-trihydroxar-

■ * ^, 6«-Pluor-,

ttuaraerivaie dfttselbe», so erhalt tjta naoh den Verfahren der

BAD

U682A3

IisiDpiolc 1 bie 9 doe entsprechende 11ß,i6«,17«_t21-Tctralij^rox/-20-oxo-4-pregneno-/5t2"o7-pyrözol bzw. die 6a-Chlor-y βοι-riuor-, 6*-Hethyl-, ^u-Fluor-, eot-Chlor-ga-fluor- oder 9«~rⁱluor-6oc-n;ethylderivate desselben eowie die N~Alkyl-_f N-Cycloalkyl-, JT-Aryl-, N-Aralkylderivata, die N-heterocyoliocben Deriv^t&, die 16«,17«-Aoetonide und die 21-Aoyloxyderi-

vate oäjBtlicher 16«,17s-Aoetonide der oben genannten 116,ΐ6α, 17α»21-T et raliydroxy^O-oio-^pregncno-/!», 2-c7-pyrazole.

500 mg 6a,9a-Mfluor-11fl,21-dihydroxy--16«_f 17A-dioxy-.20-öxo-4-pre,^nenc-/?,2-o7-pyräsol werden in 25 ml hyrlropyren euependiprt. Häch Zueatis einiger Tropfen konzentrierter Salenüure wird des Geaiech 6 Stunden nagnetioch geriüirt, vorauf die Lüeiuig in Vakuiia eingedampft wird. Der Rückstand wird rait Tätroläther verrührt und aus einem Genieoh aus Methylenchlorid und Potroläther oder eines Gensiech au» Äther und Petroliithen: uroliriotallisiert. Man erhält 6«,9«-Difluor-11ß-hydröxy-21-to t*.crhydxopyrejiyloxy-16«, 17

Geht man t>ei den obigen Verfahren von 11a,21-Dihyäroxy«r16e_f '. 74-isopropyliflc5ndioxy-20-ozo-4-pi'egneno-^r, 2-c7-pyra5ol oder dem 6---OhIOr-, 6*-Pludr-, 6«-Kethyl-, 9«-fluor-, 6a-Chlor~9a-

t 9«-riuor-6a-Bethyld»rlVtit deaeelben bus,· bo erhält «lie ontnprechend eubatitulerten 11ß-Hydroxy-21 -tetrahydroi -^5,2-o7-

909830/-3524

Ϊ468243

Beispiel It

1»0 g 6,9«

. dioxy-4i 6*-pregnadien-3»20-dion-21-aoetat vflrd Bit einem O em ie Oh aus 1,0 g Kaliunbicarbonat in 10 al Wasser und 90 »1 !{ethanol auf Rückflueetemperatur erhitzt· Hach 3 Stunden wird der gröss-

' te Teil des Methanols im Vakuum abgetrieben und dae Produkt Bit Xthylacetat und Wasser extrahiert. flach den Abtreiben doe Äthylacetate erhält man Kristalle von 6,9e-Difluor-11ß,21-dihydroxy-1^e,17a-i8opropylidendioxy>^_?6-prognadien-3_t20-dion.

gelepiel 12 "

500 mg ö^e-Uifluor-ne^i-dihydroxy-ieetiTatieopropylidendioxy*.4_t6-pregnadien~3,20-dion werden in 25 »1 2,3-Dihydropyran suspendiert. Nach Zueatß einiger Tropfen koneentrierter SaIssäure wird das Gemisch 6 Stunden magnetisch gerührt, worauf die Lusung im Vakuum eingedajapft wird. Der Rückstand wird ait Petroläther verrührt und aus einem Gemisch aus Hethylenchlorid und Picroläthor oder einem Genie oh aus Äther und Petroläther ua>-kristallisiert. Kan gewinnt 6,9a-Pifluor-21-tetrahydropyranyloxj'-11 ß-hydro-xy-16«, 17«-iaopropylidendioxy-4»6-pregnadien-3»20-dion.

13 ·'

550 ng 6,9«-3)ifluor-21 -tetrahydropyranyloaqr-i 1 fl-hydroxy-16a_l17a-isopropylidondioxy.-4f6-pregnadien~3» 20-dion werden in 25 ml trockenen» hoisoea Benzol gelöst, und die lösung wird auf ilauateapera.tur gekühlt und ait 1,0 al frisch destilliertea Arjoieftneäureäthyleßter versetst. pie IiUft in den Syst ta wird

909830/1624

BAD ORIGINAL

■ «Γ U68243

; . duroh Stickstoff ersetet, worauf 560*ag Hatriuahydrld in Zora ι einer 58 £igen Dispersion in PJineralöl sugesetst werden. Nan j evakuiert wlederuä und füllt Bit Stlokstoff auf, worauf das Ge-

aisoh Übernaoht bei Rauatenperatur Magnetisch gerührt wird. ' Dann wird das Oeeieoh in Überschüssige gesättigte wässrige Mono-

natriuBphospiiatltteung gegossen und da« Produkt viermal alt Ben« * toi extrahiert« Die organieohen Extrakte Werden dreiaal alt Was-

■ eer gewasohen und ,Über Vatrluasulfat getrocknet. Das naoh dea Atdajopfen de· IiBaittigeaittelB anfallende Rohprodukt wird in Xther gelöst und als iatriuBBBls durch Extraktion alt 10 £iger Na-

>' iriuncarbonatlOeung gereinigt· Die wässrigen alkalischen Sztrakte werden alt eine« tJbersetuss an gesättigter wäesriger Kono-

angesäuert und nii Xther sowie alt ChLorp-

! for» extrahiert «Die vereinigten organischen Extrakte werden über Hatrluasttifat getrocknet und sur Srookne eingedaapft. Ken erhalt 6

nydroxjra« thylea-16«»^ 7«-ieepropylidendioxy-4,6-pregnadien-3,20-

*-■■-.· ■ .' -* ;Ä:.;-. · ■ . " · - / ■ ' " ·. ' ' d|iön und bew» «4fr die Aaeisensaureeettr desselben.

&■* ■·- · ■■·■ ;

965 Bg €||e>-Difluor-21-t^trahydropyranyloxy-11 B-hydroxy-2-hjrdroxyaethyiiin-16«, 1 Tct-isopropylidandioxy^, 6-pregnadicn-5f20~dion und biw.. oder .die Aaeisensjlurtest·^ desselben werden in 9_f6 al absoluten XtHaAoI gelöst, und Ale Lösung wirft alt

einer !»ösuug ton (O ag (1*2 l^uiralente) ttydrasinhyirat in 1,0 al abBOlutea Ithtool yersetst. Bae Oeaieo^ wird } Mimnaa unter Btiokstoff ajiir Itttokflaaeteaftrat«r^: erhi%iHf.ttnl dann unter v#r~

V Y

?■·*■ ■■'*

BAD ORIGINAL

U68243

Bindertest Druok tür irockne eingedanpft. per Rückstand wird . dreimal alt kaltem Wasser gewaschen und der erhaltene aeorphe feste Körper 1 ßtunde la RoohTakuua bei 80° O getrocknet. Der feste 3toff wird in 30 nl Methanol und 5 al ITatriuBtnethylat in Methanol gelöst und 10 Hinuton unter Stickstoff stehen gelee ο en. '· Ilas Alkohölat wird alt Essigsäure neutralinigrt uüd das Gemisch mit X thy lace tat rerdünnt und alt Wasser gewaschen. ITaoh dem Abdarapfen des getrockneten lösungsaittels hinterbleibt 6,9«-Difluor-21-tetranydropyranyloxy-11ß-hydroxy-i6a,17«-iBOpropylideÄ-dioxy-20-oxo-4,6-pregnadieno-^5,2-c7~pyraiol.

Beispiel 15

Eine lösung τοη 0,5 Milllaol 6,S!«--l)ufluor-21-tetrahydropyTPAyloxy-11 ß-hydroxy-2-hydroxjHGthylen-16 «, 17a-ieopropylidendioJcy-4,6-pregnadien-35,20-dion und bew. oder den Aucioeitsäureestern desselben in 3 al absolutea Äthanol wird mit 0,6 Milliaol Hatrluinaoetat taid dann alt 0,6 Milliaol Methylhydrescinfuilfat vereetRt. Das Öeaisoh wird 40 Hinuten unter Stickstoff auf RUokfluoBteaperatur erhitzt und dann helss filtriert. Das ?11trat wird Kur Trockne eiA^edaapft und'der BUckdtand in 50 ml Methanol uivl 10 al 1«33n Natriusaethyiatlösung in Kethanol gelöst, worauf m&n die lösung 10 Minuten unter Stickstoff stehen l&est. Pas Alkofrolat wird Alt EsslgsKure neutralisiert und des Geaiech alt Xthylfeoet&t TerfiUnnt und ait Wfteaei gewasohen. !lach den Ab« dampfen des getrockneten LösuAgsaittels hinterbleibt H-Hethyl-6,9«rdifiuor-21-tetrfthydropyrÄnyl«a^r~11ß-hydroxy-1C«,17a-ioo-

909830>T'|'2*

Ein Gemieoh aiie 1«-Methyl- und 2'-Methyl^_t9*-difluor-21-te trahydropyranyloxy-i1 ß-hydroxy-16<x, .17«-ieopropylidendioxy-2O-< 6x0-4-16_spregni|dleno-/y_t2-e7-pyr*tor wird auf dea folgenden Vege hergestellt! 1 g 6,9«-Difluor-21-t«trabydropyraziylozy<-110-> . bjdroxy-2-hydrozyo:e tliylen« 16a, 17«-ieopropylideiidioxy-4,6-prognadicn-3|20*dion und bsw· oder der Aaeieeneäureeeter dieser Yezvbindung in 50 ml trockene» Pioxan wird 1 Stunde alt Ubereohüesige» ätherieoheo Dia^ooethan behandelt· Das feeaktionsgemieoh wird im yakuuB faet zur Trockne elngedanpft_t nit Äthylacetat versetzt und die organiache Schicht Bweinal ait 2n wässriger Katronlauge und dann sit Y&oeer gevaaohen. Der ÄthylRQetatextralrt wird getrockuet und im Vakuuia eingeengt; Dae tetraiiydropyranyloxy-i tß-hydi'Oxy-2 prop7lideridiox3r-r>!-,6--pregnadien-3,20-dion wird duroh Ohronato- . graphie an ^ieaeleäwregel gewonnen·

Fin Gemisch aua 580 ag des letstgenannten 2-Hethoxyiaethylendcrivate, 10 al Äthenol und 56 ng (1,2 Äquiralenten) Methylhydrasin wird 5 Stunden unter Stioketoff erbitct und dann Übernacht bei RauBtemperatur unter Stickstoff stehen gelassen· Das ä

Heaktionegeatieoh wird eit Athylaoetat rerdünnti - svelsal alt 2n Schvsfelaäure, ev/ciinal nit 2,5n Natronlauge und.iveim&L xalt

gewaschen. Der Äthylaootatextrakt wird getrocknet, ein_T und an Kieneloäuregel chromatographiert. Nan erhält 1'-Kothyl- und 2^t-Motb^l-6,9α-difluoΓ^2^_rt«trahydropyrβnylcx)'-1 1 ß-hydroxyr 16a, 17a-ieopropy?.idendioxy-._i2O-oxo-4_f

909830/1$24

J I »

H68243 ; f

Ein Genisoh au· 1»-Methyl- und 2^l-Methyl-6,9a-difluor-21- ' tetrahydropyranyloxy-110-hydroxy-16a, 17«*leoprbpylldendiQZ|'<-20-. /' oio-4>,6-pvegnaclieno--/T,2-o7-pyreBol kann auch naoh des folgen« ' X ^:

den Verfahron liorgeetellt werden: Eine Löoung τοη 0,47 Mllli-

nol 6,9v-Din.uor-21-tetrahydropyranylozy«1ie-hydroxy-i^««17«- '

ieoprⁱopylideiidi-oxy-20-oio-A,6-pregnadieno-_i/5'_t2-57-pyreeol in .10 ml Fencol wird mit 2 bio y jrl Uter Caloliunhydrid getrooknetos Dimethylformamid und 5 «si Ilethyljodid und sodann ait 30 bia 36 rag einer 51 ^igen Suspension von Natriumhydrid in Ol yer-SQtKt, und dae Geoiach. wird bei Bauateoperatur übernaoht ge-

• - * Ί ■

-rührt· Dae Produkt wird abfiltriert, mit Methylenchlorid gewa-■sohen,- und dae Filtrat und die Vasohflüssigkelton werden sur Trockne eingadaspft· Durch Chroaatugraphieren des'Rtioketanaes an Kieeeleäuvegel oder a^tiriertev Nagneeiumsilioat erhalt aan _t.· 1·- und 2'-Kethyl-6,9«-difluor-21-tetranydropyranyloxy-i1ßhydroxy-16a, 17«~ie.opropylidendioxy-20.~oxo-4,6-pregnadieno-

Verwendet raan bei den obigen Verfahren anstelle des Nethylla andere Alkylierungeiaittel, so erhUlt nan. die entsprechenden K-Alkyl-6,9«~difluor-21-tetrahydropyranyloxy--11ß-hydroxy-16a, 117a-isopropylideMioxy-20-oxo«-4,6-pregnadieno-/?, 2-oJ7-pyraaolo. J-

Wenn asn bei den obigen Verfahren die 2*HydröxyiBethylcn-

• ■ · ·

derivate der eingangs aufgeführten Verbindungen Verwendet, erhält san die entsprechenden V-Methyl- und 2^I-Kethylderivate.

909830/152A BAD

T ■*■ ' *

lit. r I ■>

. φ U68243

c- Beispiel 16

.'·,.· Bin Qeaieoh aus $65 ng 6,9«-Difluor-21-tetrahydropvranyl-' ^93T-11 fl-hydroaty-2-fcydroxyaethylen-16«, 170-ipopropylidendioxy- . ->_>6-pregnadifn-3»20-flion und bew. oder der Aaeisetfoäurssetsr. .desselben und 130 ag (1,2 Äquivalente) Phenylhydraitin wird ■'.3 Btutiden unter Stickstoff in θ ul absolut en Äthanol auf Rück- ; flusstenperatur exbltst. Das Reaktionegeaisoh wird zur* Troolene

. KUl »©tat Wasser su und filtriert das Produkt, wobei ein amorpher fester Körper anfällt, tier nacheinander mit Wasser, rordügnter S&ure, Vaesor und Fetroläther gewanofcon wird. Der festo Stoff wird in 50 nl Kethaüol und 10 al 1,33n Iiatriumnethyl&tlüeung in Methanol golüet und 10 !Minuten unter Stickstoff stehen, gelassen· Bas Alkoholat wird alt Eeeigsäure lieutrtdieiert

und das (tamlsoh nit Xthylacotat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Haoh de» Abdoapfon des gotrookneten IitieungsBittels hinterbleibt 2^f-Phenyl^6₉9tt-öifluox'-21-tetrahydropyrasiyloiy-11Q--hydrojcy^iee, 17«-propyliden4ioxy-20-bxO"4e6-pregnQdien 0-^/5,2-0/-pyrasol. ·. \ ■

E^b Genieoh aus 1'-Phenyl- und 2^l-PheMyl«6_s9e-c(ifluor-21-tetrahydropyraöjlpa£y-11 fl-hydroxy-16«, 17«-propylidendioxy-20~Oxo-4,6-pregnadieno-^,2»o7-pyrasol wird auf dem folgenden Vego hqv-

1g e^oc-Sifluor-^i-totrahydropyränyloxy-IIS- -2-hydroxyine thylea-16e, 17«-liopffopylldendioxy-6->ae thyl- ^S-pregnadien-^tSO^ion und bew. odor der Aaelsensftureeeter descelbeawird. in lösung in $0 nl trockene» Dioxan 1 Stunde ölt einen. Ihjcreohuss an äthtrisehea Diieoaothen behandelt· Has HeaJc* tioncgoeiech Wird im Vakuua fast but Tröokne eingedampft, nit

Äthylacetat versetzt und die organische Cohipht eweinal ait .2n wäaariger Ratronlauge und dann mit Waaeer gewaaohen. Der Ithylapetatextrakt wird getrocknet und in Vakuum eingeengt. : Das 6»9«-Mflttor~21-tetrehydrdpyranyioxy«11ß-.hydroxy-<2'- *. '' methoxymethyleü-16«»17a~i0opropyiidendioxy-4»6~pregnadien-3,20-L dion wird duroh Ohroaatographie mn Kieselaäuregel gewonnen. '

Ein Gemieoh aus 500 ng diones 2-Methoxyjnethyieneteroidea, : 10 ibI Äthanol und 130 ng (1,2 Äquivalent ο) Pheiiylhydrazln wird ■ unter Ötiokstoff erhitet, bis Löaung eingetreten ist, und dann ttbernaohtbei Rauntesperatür unter Stioketoff atehen gelaaeen. Daa ReaVtionBßemieoh wird oit Äthylacetat vordtlnnt, ewoinal mit 2n Sohwef ti säure,· Eveinal »it 2,5n Natronlauge und e we Iw al wit Waener gewaeohen. Der Äthylaoetatoxtralct wird getrocknet, ο ingoengt und an Kieselsäuregel oder aktivierten Magneeiumailloat ohrooatogrciphieVt. Man erhält 1*-Pheriylr und. 2'-!Phenyl~6_v99(Tdi-. tluor-21 -tetrahydropyranyloxy-110-hydroxy-16a, 17«-propylidendi*· oxy-20-t3xo-4 f 6—pregiiadienOr^Tf S-py''—pyracol»

Geht wan bei den obigen Verfahren von den 2-Hydroxyuethylen~ derivaten der. Übrigen EU Beginn der Beschreibung aufgeführten Ausgangsstoffe fiua, so erhält »an die entsprechenden V-Phenylvjcicl 2 ♦ -Phenylderivate. ' '

Verwendet ttän bei den obigen Verfahren andere substituiertο Hydrazine, R.B. Cyolohexylhydrasin, p-Toluylhydraßin, p~Chlorplienylhydrazin, p-Meihoxyphenylhydraein oder Beneylhydragin anstelle doo Phcnylhydrasine, oo erhält »en die entoprochßiiden V- xiftd i'-CyoloheXyl-» 1·- und S'-p-Tolwyl-, V- und 2'~ii-ChlorpUenyl-, V- und 2^1|-p-Methoxyjphenyl- bew. V- und 2'-BenÄyl-6,9e-

90 983O$°152 4

clif luor-21 -tetrahydropyranyloxy-i 1 ß-hydroxy-16α, 17«-pvopyliden-

gelspiel 17 565 ag 6,9a-Difluor-21-totrahydi*opyranyloxy-11ß-hydro»y-

«hylo;i-16«, 17a-ißoprppylidQndioxy--4,6-pregnadien-3,20-dion und büw. oder die Areeieenfläuroester äeeselben verden in 10 ml Äthanol suspendiert und eunaohst »it 100 ng (1,2 Äquivalent on) tfatriuimoetatund darauf Bit 195 »g (1,2 XgulYalenien)

• *

p-Fluorphecylhydrazin-hydroohlorid vereetst. Die Luft In den

System wird duroh Stickstoff eraetet und das Geniaoh rasoh «of. Λ

nUcUflueetosporatur gebracht. H&eh 1>ßtflndigt« Brnitiseh auf Rttek fluoateaperatur wird 4ae Genisöh £ur Trookne eingedaspft. Der

Kückc^and vird in £th«r gelust und die iLt&eraobioht dreiaal alt

2,5n SalaeSuire, dann dreiual a»it 2_t5n Katronlauge und eohli«es lich alt Waeeor gt>faachcn. Die ÄthepscLioht wird Übtr Jtegneaitu·-

• . ⁱ ■

sulfat gatroclTiet, filtriert und i« Vakuua eur Irookne eingedaa_?ft. ler Rüolcetand wird in 50 »1 Methanol und 10 el 1,33n '

Kata?iumssethyiatlusung in Methanol Gelüst und 10 Minuten uattr . , Stickstoff stehen gelassen. Das Alkoholat wird alt Eesigsfiare |

neutralisiert und das Genieoh uit Xthylfcoetat rerdtinfit und alt Va-3«r ge wäg ch en. Naoli dem Abdampfen des trookenon LOiungealttels fcintert>lelbt 2'-(p-Pluorphenyl)-6,9«-dlfluor-2i*tetrahydiOpyra- '-11 ß-hydroxy-16«, 17e-ieopropylid«ndioxy-20-oxo-4,6-pregna~

Ein GealecÜ aus 1'-(p-Pluorphenyl)- und 2'-(p-rluorphenyl)-

6, Qu-iliiluor-ii-t'eirahydropyi^Anyloxy-i 1 a-hydroxy-16«, 17a-iS0-

- 41 -

909830/1524 BADOfUQI)SiAL

** ., U68243

propylid&ndi0xy~2O~ojca-4,6-pregn«di«no--£5,2-o/-pytaaol wird auf ■ don folgenden Wog© hergestellt! 1 g 6,9«-Difluor-21-tetrahydropyranyloxy-11 a-hydroxy-^-thydroxynethylen-iea ,'I7a-isopropylide»· dioxy-4,6-prognadien-3p20-dlon und bsv· oder dar Aneieenelureester dieselben wird in Lösung in 50 »1 trockenen Dioxan t Stum- de.nit «inen überschuss an ätherisches Di*sonethan behandelt·

■ '■■·. ■ ■ . . * ..*.-■

Dao Reaktionflßeiaieoh wird ist .takuua fast but Troofcn· «lnetdiapft_t ait Xthylaoetat Yen«t$t und dit' prganiaeha Sohioht swtlaal ol.t 2n wie er Ig er Katronlauge und dann tü% ¥ai »er· giwaaohatt· Dar Xthylaoetatoztrakt wird getrocknet und la Vakuua eingeengt. Da«, -6,9«-Dif luor-21 - tetreuiydropyran^ozy-i 1 ß-hydroxy^-aettioxyaethylen-16o, 1 Tai-ieopropylldondlo^y^^»6-pregnadien-3 > 20-dlon Vird durch, Cturocatograpnie an neutrale« Alualniusoxyd gewonnen.

Ein Genlech aua 500 og der 2-KethorycetbylenderiTate, ICO öl Xtäauol.und 5 «1 p-Pluorpiienylliydracin wird unter* Stiok- -otoff erhitst, "bis Xiöoung oingetraten.lat, und dann tfbernaeht bei Räumteaperatur unter Sticketoff stehen gelaamo.Dap Reaktlonageinioch wird.ait ^tbylaoatat Torjdünntt i^weieel eit 2n ""

Echvefel»auro, «weieal alt 2,5n natronlauge und dann awelmal

nit WaBior-gewasohen. Dia AtoylMetatertrakte werden getroeknei»

eingeengt;und an neutralen Aluainiuaoxyd ohroaatographlert. Kan

erhalt 1'-(p-?luörphcnyl)- und 2·-(p-Fluor phenyl)-6,9o-<HJfluor-

Oeht. iaan bei den obigen.^erfahren ron.den^-Hydroxyeethylend«r tingfing* aufgeführt en Ausgangsstoffe aus, so erhall aan die entipreoliendcii^V-ip-yiuorphenyl)- und P'-

909130/1524

BAD ORIGINAL

Venn nan bei don obigen Verfahren die eingange aufgeführten substituierten Hydrazine verwendet, erhält man die entsprechenden' 1« -und- 2.'«-eub'stl tulerten Derivate dea 6,9e-Dlfluor-21-tatre> > r-11a-hydroxy-16a,17«-itopropylidendioxy-20-oxe- _{

;"'·_.*·. · E'elcplel 18

40_f0 ^ 16«, 17«

Bol werden In 0,5 al Kethanol gelöst und qit 1,82 al einer Lösung Tön 5CO og p-Toluoleulfone&xe-aonohydrat in 25 ül Hethcnol ·■'. ■' ■■ · ■ ' .· . ■■■*■" ■·■.""- ' . .- "."''.-' Terietct. Da· Ceaieoh vrlrd 4 Stunden axtt P_rauatöaperatur gehabten.

Dann' wird das LBeunganittol ic Yakuua abgetrieben und der EUoTc-"

etand ait 3 el Xthyleoetat rereettt. Dab Unlöeliche wir« aVfil-

'.■■': .<·:·■·· -.·· · . . · ' ' ··; - ·-■·■·■ ■·'·'.: friert und dl· organiaoh· Schicht cwtiaal nit 2 al 10 ^iger Ra-'

■·■·.-.· -" ..··■.· _: ' · ' · · ... . '■ ·" trlttabloarbonatlütu&g und cweiaal alt 2 nl Xaeeer gewaachen.Dtm .Produkt Wird Übo* Kag&esiuBQ\af&t getrookn*1;, filtritrl und das LOeungealttel auf dem paapfbed abgetrieben.: Der EUeioetti&d ifir« la wenig Kethyltnehlorid auigeechlfoant und· die AujTaohlfivaung. flX-•triert und .la TeJcuuw getrocknet. Man erhält 2310 mg 6,9« Sl-*

Geht saa bei dta obigen Vorfahren ten elnaa K-ilkyl-,

■■■..··'■-:■''''■'':■■■'■' ■ ':'■■'■'·:'.'": ■.'·''■'.'' r-CjoloRltyl-, H-Arjl-, K-Aoyl- oder K«Aral]crl-6₍9«-dltluor-21~

t ctrkbjrdropyranylcxy-i IO-hydroxy-16« _v 1.7«-i«oprcpylldendloxy-2O-

• ■ ' '.' ■ . . - .· ;■ · ■ . ' · · ■■·.·." ' · . oxo-4,6-pr€£nadi8no-^J»2-^-pyriveolauet eo erhfilt tian daa oat-

•preohend i

909830V1$24

BAD

η -■ · ■ -i ι i * ' I ι t ι * *■ ^ » I -1 t ■ ι t si -, a ■ 1 · t ι *' · ι ι .·■/■■* a * A -Ii · * S^ "■> MH	»gnadien	U682A3
ieoiropylidendioxy-20-oxo-4»6-pT(		0-^r, 2-<pyr-pyrai:ol · * ■ * * * ■ *
' . Beispiel	:

Eino Lösung von 100 wg 6,9«-Difluor-11fl_f21-dihydroxy-16ft i 17«-isopropyiideBd£o:xy-2Ö-oxo-4,6-ptsgnadieno-^, 2-o7-

pyrasol In 2 nl Pyridin wird ait 2 ml.Essigsäure-anhydrid set'xt. Das Oeoisöh wird Ubemacht bei Baustoaperatiir stehen gelassen und dann Bit einem Gemisch.aus Bis und Yasser versetzt» NQQh weiteren 50 Kinuttn wird das Produkt »it Xthjlacetat extrahiort. Der Xthylaoetatextrakt wird naoheinander ait Wasser, eiskalter 1n Schwefelsäure, gesättigter wässriger 'Äatriumbi- , carbonatlÖBunfc und wasser gewaechen, bis die wässrige Schicht neutral reagiert. Die Xthylaoctatlüsung wird ölt wasserfreies NatriuDsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel bei 40° C in Vakuum abdcstilXiert; Man erhält N-Aoetyl-6,9«-difluor-11ß, 2f-dihydroxy-16«,17«-iBoprppylidendioxj-20roxo-4 ₉ 6-pregnadi eno-/^,S-fV'-ry^^sol-SI-aoetet, welohes durch Züsats von T\'aeeer und Atfilt-:ior-en isoliert wird«

tine Lorning von 5,75 g H-Aoetyl«6,9«-difluor-11ß|21-dih,y drox;,'-1 da, Ί t«-ieopropylidendiox,y«'20-oxo-4»6-pregnadieno- ^ 2--o7~n. r»2Ol-21-aootat in 60 al 80 vol.-^igor ließigeäure »Ι ü ' -b > timden auf HUokflussteiaperatur erhitet. Die Tiooung wird nit 400 al Eiowassor verdünnt \md mit Xthylaoetat extrahi y.%: DiO Ithylacetatöxtrakte werden äeit Waaaer u»d ait geoUt- -.:,■:-; EitriuiBbioarbonatlösung gewsjiohen₍ getrocknet und Io Va-"kaxm «/ar irookne eingodaapft. .

Dor KUckßtend wird in 150 al Ae@ton» w«loh· 2 al .70

909830/1S24 BAD OFHGlNAt

-U'

U68243

perchlorsäure enthalten, gelöst. Naofc 30 Minuten wird wässrige liatriuabioarbonatlOBung zugesetzt und das Ao et on im Vakuua abgotriebon. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiort, der Exfcvakt siit Wasser gewaschen, getrocknet und das Aceton daraus . av.deatilliort. Naoh Cnremategraphis an neutralen Aluminium ._e oxyu erhält man 6,9«-Difluoiv1te,21-dihydroity-16«_l17a--ieopror P7Ii^endioxy-20-oxo-4»6-pregnadieno-^5,2-o7-pyraaol-21-aoetat , ·

Verwendet, meji "boi dem obigen Verfahren eine äquivalente Kcn^o oinea anderen Acylierungsnittels anstelle des Eosigeäureei\hy>ii*ids» so erhält joan die entsprechenden Aoylderivate.

Beispiel 20

1,5 g e^e-Difluor-Hß^i-dihydroxy-iea.iVe-isopropyliden dio;t;,-20-oxo-4,6-pregnadieno-^?,2-Oy-PyTaAOl werden au 150 Dsl er ' 'lekflufiBkilhler eiodeuder 60 ^iger Aiaeiaenoäure eugosetst.

',,or.α 2ü Minuten wird die Lösung gekühlt und dann in Eiewasser gemessen. Haoh 18 Stunden wird das 6_t9a-lΛtluov-^^ß,^6*,^7a_t2^- toirohydroxy-20-oxo-4,6-prognadieno-^J,2-o7-pyra2ol abfiltriert

und getrocknet. · · '

r.ebt man bei den obigen Verfahren von den entsprechenden

■ · .'·.■· V-;.lkyl-_f N-Cj-cloalkyl-f, N-Aryl- oder H-Aralkyl-et^a-difluox- .

11 ß, 21 ~dihydi'oxy-16at, 17«-iβopΓopylidendiöxy-20-oxo-4♦ 6-pregnadlQnc~^T,2~£7-pyrazol aue_f so erhält oan das entsprechende I7-AlJcyl-, N-Oyoloallcyl-, H-Aryl- bw. H-Araläyl-6,9«-difluQr-11 ß, 1 £a, 17a,21-tetrahydro^y-20-oxo-4ie_Tpreenädieno-^!J_t2-o7-

Wenn nan in Selspisl 11 anstelle dee 6,9«-Difluor-11ß,21-

983Q7

BAD ORiQiNAt.

U68243

dihydroxy-1 δ«, 17«-ieopropylidendioxy-4»6-pregnadienr3»20-dion- ;, 21-aootats dae 11 β»21-Dihydroxy-16«_f 17«-isoprppylidendiox^y— / 4,6-pregnadien-3,20-dlon-21-aoetat oder dae 6-0hlor~, 6-Fluor-, 6-Mothyl-, 9«~ϊΊυθΓ-, 6-0hlor-9«-fluor- oder.9«-Pluor-6-aethylderivat desselben ale Ausgangsstoff verwendet, »ο erhält »an naoh den Verfahren der Beispiele 11 bie 20 das ehtepreqhende 113 _f 16«, 17«, 21 -l¹etrahydroxy-20-oxo-4,6-pregnadiene-/5» 2-o7-pyraaol oder dae 6-Chlor-, 6-Pluor-, 6-Methyl-, 9«-Fluor-_f ö-Chlor-^a-fluor- bew. gct-Fluor-C-inethyiderivat deeeelben eowie die N-Alkyl-, N-Cyoloalkyl-, N-Aryl- oder HrAraikylderi-™ vate, die 16a,17«-Aoetonide 'vzlü die SI-A^ylosyderivate aller oben angegebenen 11ß,16«,"17a_f21-!I)atraiiydiojy-2O-oxo-4i6-pregnadieno-^/y, 2-o7-pyraaole* ·

Beispiel 21

Eine Lösung von 100 ng 6,9a-Difluor-21-tetreliydropyranyloxy-11 ß-hydroxy-16a, 17«-i0opropylidendiojcy-2O-oxo-4i 6-pregnadieno-^^-oJ-pyrazol in 2 nl Pyridln wird Bit 2 ml Esuigeäureanhydrid versetzt, paa Gemisch wird überaacht bei Haumtemperatur stehen gelaeeen· Nach dem Eindampfen zur Trookiie im Takuuu ™ erhält »an N-Aeetyl-6,9a-difluor-21-tetrahydropyranyloxy-11ßhydroiy-16«,I7a-ieopropylidendioxy-20-oxo-4_v6-pregnadieno~

Dieser Stoff wird ohne weitere Reinigung in 5 «CL Methwnol, die 20 mg p-Toluoleulfoneäure enthalten» gelöst»' Dae SemiBch wird 4 Stunden aui Rauntemperatur gehalten. Dann wird dae Lueungenitteiin Vakuum abgedampft, Äthylaoetat eugeoetet und die organiooho Söhioht nehrmale mit verdünnter Natriunbi.oarbonatlöeung gevraobhen« Naoh den Abdaopfen jäee getrook&eton Lörjungeiuit-

BAD

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tele und Chromatograph! « in neutralem Alunlnlumoxyd erhält man n-Aoetyl-6,9«-dlfluor-110,21 -dihydroxy-1*6«, 1 Te-ioopropylidendipxy-20-oxo-4,fr-prtgnadi «10-/5,2-o7-pyrABol.

Beispiel 22

Eine Auf 0° O gekUhlie Löiung τοη 85 m K"Aoetyl-6,9«~di-'tluor-11ß,?1-dihydroxy-16e,na-ieopropylidendioxy-IO-oxo-Ai^- proßn*dicno-^5,2-o7-pyranol in 0»5 Bl PyrIdin wird mit 0,03 nl Kethttneulfonyiohlorld versetzt. Dae Reaktionegesaiooh wird 1 Stunde, bei. 0° O stehen gelassen und dann Uli Viaseer versetet. ])dr Kle.dersohlag wird, »it Xthylaoetat e3str«hi«irt_ä der Bxtrakt alt Vasser gew&iohen» getrocknet und äse Ätbylacitat abgedampft Man erhält N-Aeetyi-6,9«-uifluor-11S,21-diliydrü ^-ISa.ita

eylat♦

Verwendet man bei «äes© 4l.ii.geE T^rfjahxen anstelle dee rf^Acyiderirates als 'Auag6JH£i>r-%r>tf: Sf-A-IVgrl-^W-Cycloalkyl-, - oder H-Aralkyl~6«,9n-äi fIvmt- ι "■ ß. 21 -dibydtoxy-i6«, 17«~ yli(3endi6xy-"?0-oja5-4,6-pregnadJ euv-/ß<,2<~c/°*yyTäzcl, eo »an die ®nteprö<ihenden 21-Mesylat©.

23 ·

180 ng U-Aoetyl-6,9«-difluor-110,21-dihydroxy~16ft, 17«

tylat werden lh Lösung In 10 nl Ao ο ton alt 300 ng 'ifatriuujodid ι r-oetS&t» Das Gemisoh wird 1 Stunde auf Htiokflünstoinperatiu' qs-

■····: ■ ■ ι

M ?st und öle Reeiktionelüsung auf Raumtemperatur' gokühlt und ?nlt

■*..· ■ ·' ■ ■' ■ ·.·
Yieancr YerdUnnt. Durch Extrahieren alt Xthylaoetat, Troolmcn fiat

- 47 -90 98 30/1S>4

H682A3

Extraktea tnä Abtreiben doe Lösungsmittels, erhalt nan

1?-Ace tyl-6,9«-dif luor-11 ß-hydroxy-21 - jod-16a /1 Ta-ieopropyliden

Beispiel 24

100 mg !T"Acetyl-6,9«-clifluör-1.1ß-hydroxy-21--Jod-i6«_ti7aieopffopylidendioxy-20-oxo-4f6-prognadieno-_i/?_t2-_<p7'-pyraaol werden in einem Genieoh aus 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol gelöst. Die erhaltene Suspension wird nit 500 mg Natriumbisulfit versetzt und das Gemisoh 1 Stunde auf Rüokfluestomperatur erhitzt. Die Reaktionslöeung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 'Äthylacetat extrahiert. Nach dem Abtreiben des Äthylacetate im Valniun wird der Rückstand übernaoht unter Stickstoff in 5 ml Kothanoi und 1 nl einer 1-molaren lösung von Ratriunmethylat in Methanol stehen gelassen. Sann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdeetilliert, Äthylacetat zugesetzt und das lösungsmittel naoh dom Waschen mit Wasser getrocknet und abgetrieben. Durch Chromatographie dop Rüoketandoe an neutralen Aluminlunoxyd erhält man 6,9«~Difluor-11fl-hydroxy-16«,17a-isopropylidendioxy» 20-oxo· <16-pr«ghadieno-^J,2-o77pyrazol.

Eeiapiei 25

Hcnosilborphosphat wird durch Uoeetzung von 32 g TrisilberphOQph/ct mit 10 al 100 ^ifeer Phosphorsäure unter gründlichem Durchioisehen in einem 1 Liter-Dreihalsrundkolbon hergestellt. Das Konoeilberphoophat wird sweimal mit Diäthyläther gewaschen, und die Waschflüssigkeit wird dekantiert, um etwas von der Phoophoreäure && entfernen. Das Monoeilberphosphai wird Eit

.40-

909830/1S24 BAD

H68243

•Μ

200 Ml Acetonitril ilberoohichtet und das Geinioeh auf Rückfluß8-toiaperatur erhitzt. Nun sotfct man 20 g N-Aoetyl-.-6,9«-difluor-11 U-hydroxy-^t^-jod~16«, 17«~i3opropylidendioacy~20~oxo-4 > 6-pregnadiono~/5#2-c7-pyraBpl zu und erhitzt das Gcraiaoh 75 Minuten unter Stickstoff und Rühren auf Rtiokflueetoinporatur. Denn wird lan iieahtioncßetuiech innerhalb einer Stunde auf Raun tempera tür tjeki-J-'JLt. Nan eetßt 200 g Eiowaeser zu und destilliert das Acetonitril im Vakuum bei einer Temperatur unter 25° C ab. Der pK-Vtert der wässrigen. Suspension wird duroh Zusatz von 23 nl SCDJit-fcigter wüöarigor iTatriunoarbonatlüsung auf 6,4 eingestellt'. Dor nioh hierbei bildende Niedereohlag wird abfiltriert und mit V^ad^.ii? gewaachen, bia in dein Wasohwaeeer koine ültruviolettabwof'.'Tition ω·3ΐιι· festzustellen i«t. Die Waeohflüanigkeiten wervLo;i vereinigt \md durch Gefriertrocknung getrooknot, um den fe-D-ten Stoff VO2» dem Waseer zu trennen. Der feste Stoff wird in ciowrn Anteilen mit insgesamt 770 ml Methanol verrührt, üas in .'et\anol ünlötiliohe wird, abfiltriert. Das Piltrat wird im Talvur.„i auf 200 nl eingeorigt und duroh eine mit 60. g einoo Katio*.;cnav;o1;ausci'harco0 (⁷¹IR-^O") in der SäureforEi bcociiiökte Kolo;;nft ^^oor:on* Die Kolonne wi'rd mit Methanol &uogor.'acchon_f vi> CiQ Wanchflüfluigkeiten kein ultraviolettabeorblercndee Katci'ii'l r.-eur onthalten. Die vereinigten Eluftte und WneohflUooig;-i <;eitcn -.^xäen p.uf 15 ml"eingeengt und nit 150 nl .Zither ver- -jotzt. Dnr aich bildende Kiedersohlag wird abfiltriert, mit Mli.:L· £cw3.f7cbon\nicl 1$ Stunuon im Exsiooator gctrootoet* ΙΓαη CThHIt Π- Acetyi-6,0«-difluov-11ß-hydro'xy-i6c«, ^«-ieQprdpylidendiony^20-oxo-.l, 6-pregnadlono-^J, 2-07-pyraaol^EI-dihydrogen-

phonphp.t. . ' . ·'"

. - - 49 -909830/U

U68243 ·

lic tfono- und Dialkali.yalee dee 21~Dihydrogenphoophats

ar! \illt ic an durch Neutralisieren des 21-Dihydrogenphosphat esters ai-t Alkaline thylat.

Eine Lösung von 62 ag N-Aoetyl-6,9a-difl\ior-118,21-diliydroxy-16,17«, isopropylidendio:xy~20-oxo-4«-pregn'mo-2£J^>, 2-C^- pyru^ol-21-ncoylat in 1 nl frisch destilliertem wasserfreiem

wird mit waaaerfreiein Kaliuofluorid gesättigt.

Seniech. wird 20 Stunden auf 110° 0 erhitßt. Die gekühlte

wird Bit V/asser verootzt und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und mir trockne eingodanpft. Dao Produkt ist ein Gemisch aus ί 7c:, 21 -Epoxy-11 fl-hydroxy-16e-mothyl-20-oxo-2 ♦ -phenyl-4-pregiicno-^^-cj-pyrasol und 21-Pluor-11ß,17a-dihydroxy-16a-Eethyl-20-os:o-2'-phenyl-4-pregneno-^/J,2-c_7-pyrazol. Die beiden Veroindungon \ieTaen durch Verteilungcchroraatographie oder durch Chvo- ^cvtographie ^n Kieselsüuregol voneinander getrennt.

. ?'Qlopicl 27

60 i.i£ i7-Acetyl-6,9n-Uifluor-11ß-Hydroiy-16a,17«~ieoproiiylitJcncliox_<;^r-20-oxo-^,6-X)ro5iiadieno-/5r_f2-o7-pyracol werden un-* ter iitickotoiT rait 1.,0 ml oiner 1-Kolaren Katriumicethylatlö-■oung in 10 al Methanol veruotet, Haoh 1 Stunde wird dao Kothanoi la Vakuum abdestilliert und das Produkt nit Xthylacetat extraiiiert. Eer Extrakt wird ait Waaaer gewaschen. Nech do>a Abtreibon dea getrockneten Äthylcoetfttd liiiiterbleibt 6,90-IUfIuOr-11 ß-Lydroxy-1 O*, 17<t-isopropyliclondioxy-20-oxo-4·»6-pre£nadieno- ^J₁2-o/-pyre.isol.

BADORfQjNAt,

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r r '

H68243

fteiepiel 23

1»5 S oxy-20-oxo-4,6-pr*gnadi«no-^,2*o7-pyraBol werden au 150 ml iia Rückflusskühler siedender 60 stiger Ameisensäure aragesetist· Nach 20 Hinuten wird die Lösung gekühlt und in Eiswasser ge- £080cm. Nach t8 Stunden wird das 6,9Ot-DIfIuOr-11 ß, 16«, 17a-tri-.h7droacy-20~oxo^4»6-pregnadieno-27>2-_ipJ^-P7ra8oi abfiltriert und gotrooknet.

Verwendet man in Beispiel· 21 als Ausgangsstoff 11ß-Hydroxy-21-tetrahydropyranylexy-i6«,1Tft-iaopropylidendioxy-^O-oxo-4-piⁱognöno-/5f2-o7-pyraEol oder das 6«-0hlor-_t 6«-Pluor~, 6a-Methyl-^ 9«-Pluor-, 6«, 9 α-Di fluor-, 6a-Cnlor->9et-fluor-, 6^-Ilethyl-9«-fluordoriTat desselben oder 11fl-Hydroxy-21-tetrahydrapyranyloxy-16a_t17«-iaopropylidendioxy-20-oxo~4*6-pregnadieno-^!T,2-c7~pyrazol oder das 6-Ohlor-, 6-Pluor-, 6-KetUyl-t _rf 6~Chlor-9«-fluor- eder* 9«-Pluor-6«-aethyld.erivat so erhält men nach den Verfahren der Beispiele 21 bis 28 die entsprechenden 6«-Chlor-, 6a-?luor-_f 9«-Pluor-,-6*,2«~Difluor-, 6e-Chlor-9«-fluor-, 6a-Kethyl- baw. 9a-?luor-6«-»ethyl-11fi,16«,17«~trihydroxy-20-oxo-4-pregneno-^r,2-£7-pyraaole bzw· die 6-Chlor-, 6-?luor-, 6-Methyl-, 9a-Fluor-, 6-Citlor-9a-fluoxv "bzw. 9«-Pluor»6-»ethyl-11ß,16o,17«-trihydiOxy-20-ozo-4,6-pregnadieno-/J,2-o7-pyrazole und die 16a, 17a«Aoetonide aller obigen Yerbindungen·

Verwendet nan bei den Verfahren des Beloplela 22 ale Ausgangsstoff ein K-AIlEyI-, N-Cyoloelkyl-, H-Aryl-. oder K-Aralkyl-11i3-liydroxy-i?1-tetrftliydropyranyloxy-i6a, ITa-isopropylidoiidioxy-

90983(T/iVS4 ,

BAD

S% U682A3

20-oxo-4-pregneno«^3',2~o7^pyreBol oder dae öa-Chlor-, 6«-Fluor-, 6a-Mothyl-, 9a-Fluo)r-, 6a,9«-Difluor-, 60-ChIOr-Qa-fluor-, odor 9u-Fluor-6a-methylderiyÄt deeaelben oder ein N-Alkyl-, H-Cyoloalkyi- ₁ N-Aryl- öder H-Aralkyl-11 Ö-hydroxy-21 -te trahydropyranyloxy-1 Bd, 17oci8opropylidönclioxy~20-oxo~4, örpregnadieno- ^Ji2~o7-pyarazol^:oder deeoon 6-Chlor-,'β-Pluor-, 6-Meihyl-, 9«-Pluor-, 6-Chlor-9«-£luor- oder 9«-Pluor-6-Bjethylderivate, so erhält nan naoh den Verfahren der Beispiele 22 bis 2Θ die ontsprechenden 6«-0hlor-, 6ft-Pluor-_t 6«-Methyl-i 9a-Pluor-, 6«,9«-I>ifluor-, 6a~Chloiv9«-fluor- bßw. 9«-Pluor-6«-Bethylbaw. die H-Alkyl-, H-Oyoloalkyl-, H-Aryl- oder N-Aralkyl-Hß, i6«₄17«-trihydroxy-20-oxo-4-pregneno-^r_>2-o7-pyraaole bzw. die 6-CMor-, 6-Pluor-i 6«-Chlor-9«-fluor- oder. 9«-?luor-6-a;ethyl-H-alkyi-, -üT-oyoloalkyl-, «-N-aryl- oder <-R-aralkyl-11ß»i6«,17<>itrihydroxj-20~oxo-4»6-pregnadieno-/5_t2-o7-pyra2ole und die i6«_?1^vi««Acetonide aller dieser Verbindungen.

40,0 og 6,9?^-Difluor-21··te·fcrahydΓOpyranyloxy-11ß-hydroxy-·

^w 16c _f 17«-<-l opvopylidendiox3r-20~oxo-2· «-phcnyl-4,6-prognadicno-

$,^ 2-c7"·!-■: ^©-aol werden in 0,5 ail Methanol gelöet und mit 1,82 ml einer J.£v. "ig τοη 5CO ng p-TöluolsulfpiisäuiO-iEOnohydrat in 25 ial

. Bas Gemisch vird 4 Stunden auf Kauetomperawird dae Lößungeaittel iis YaJcuum βl·gödaπ]pft \m·: rl : -okptand alt > isl Xthylaoe*at v«r«ctct. Dne Unlösliche vird i.. vl«. "i.triert und die organieohe Sohloht rweiwai isit 2 ml 1,0 ·:■'ic«r rii^riumliicarbonatlöeung UßS gwiaal sit 2 ml Waeaer

VM ft*

AD ORIGINAL

λ'S3 Η68243

.· Dae Produkt wird über Magnesiumsulfat getrocknet» filtriert und das Lösungsmittel auf dem Dampfbad abgedampft. lie ν Rüokatand v/lrd in wenig Methylenchlorid aufgeßphlänmt und die Aufflohlaimnung filtriert und im Vakuu» getrocknet. Kan erhält 25,Q ag 6a,9«-Difluor-11ö_f21-dihydroxy-16a,i7«-ieopropy-Ii ti £ηαΐοχγ-20-Όχό-2^f -phenyl-A»6-pregnadieno-^, 2^-pyrasol.

rine auf 0° C ßokühlte Lösung von 85 ng 6,9«*-Difluor-11ß, 21 -el !hydroxy-16a , 17a-ieopropylidendioxy-20-oxo-2 · -phenyl-4 $ 6-pre^nadiGno-_i/?,2-o7-pyra£:ol in 0,5 al Pyridih.\rtrd mit 0_t03 ml tfothansulfonylohlcrid voroetst. Dae Gemieoh wird 1 Stunde bei 0° C otßhen gelassen. Dann setzt man Wasser cu und extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äthylacotat. Der Extrakt wird mit V/aooer gewaeohen, getrocknet und das Xthylaoetat abgetrieben . Man erhält 6,9«-Difluor-11fi,21-dihydroxy»16a,1Ta-isopro-. pyl idcndioxy-20-oxo~2' -phenyl-4»ö-pregnadieno-^/?, 2-£7-pyraeol-21-ac3ylet. *

Eine Lösung von 180 Bg 6_t9«-Bifluor-1ie»21-dihydroxy-16«, 1Ί ^-inopropylidendioxy-20-030-2 · -phenyl-4,6-pregnadieno-/J, 2-0J7-pyrai.ol-$1-aeaylat in 10 ml Aceton wird mit 300 mg Natriumiodid Ytu-cota-t. Das Gemisch wird 1 Stunde auf ntiokfluoeteaperatur erhitzt und die Löoimg auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. lurch Extrahieren mit Äthylacetat, Trooknen des £x~ traktes und Abtroiben des Lösungsmittels erhält men 6,9a-Difluo r-11Ö-hydroxy-21-j dd-16«,17a-ieopropylidendioxy-2'-phenyl-

100 ng δ,9«-Difluor-11fl-hydroxy^21-jod-1$«,1Ta-ioopropy-Ii(lcndio3cy-20-oxo~2 · -phenyl-4 ₁ 6-

9 0 9 8 30 / 1 S tf BAD OfttQINAL

U68243

worden in einem Gemisch au ο 5 ω! Waeaer und 5 ml Äthanol gelust. Die bo erhaltene Aufaohlajaiaung wird mit 500 ag Natriunbi- »ulfit voraotstt und das Getaiooh 1 Bttmd« auf RUokflutetemperatür erhitzt. Die Reaktionelüaung wird gekühlt» mit Wasser verdünnt und nit Äthylacetat extrahiert· Haoh den AbdeätilUeren doe ÄthylaoetBtB im Vakuum wird der RÜoketand übemaoht unter Stiokotoff in 5 al Methanol und 1 al einer 1-molaren Hatriumaethylatlöflung In Methanol stehen gelassen. Das Löeungsaittel wird im Vakuum abgetrieben, und es wird Äthylaoetat zugesetzt. Nach dem Waschen mit Wröbct wird daa Lüeungsmittel getrocknet und abgedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an neutralem Aluainiuffibxyd erhält σμτι 6,9«-Difluor~11i3-hydroxy-i6R_f 17α-ieopropylid ondiöxy-20-oxo-2' -phenyl-4-»6-pi⁴egnadleno-/^j 2-c7-pyrasol.

115 g 619«-Difluor-11 ß-hydroxy-16«, 17<x-ieopropylidendioxy-20-oxo-2' -rb-Qnyl-4·, 6-prcgnadieno~_i/Tt 2-o7-pyraaol werden zu 150 iul aa Hückfludekühler siedenden 60 ^iger Aoeieeneäure eetat. Naoh 20 Hinuten wird die Löoung gekühlt und dann in wanser gegoseen. Nach 18 Stunden wird das 6,9a-Difluor-11ß,i6«, 17«-tri)iydroxy-20-oxo-2^f -phenyi-4 ₁ 6-abfiltriert und getrocknet.

3,0

1,0g 11 fl, 21 ••Dihydroxy-16α, 1 Ta-iaopropylidendipxy-ö-iuothyl-4,6-precnadien-3,20-dion-21~acetat wird mit einem Gemisch aim 1,0 s Kftliumbioorbonat in 10 al Wasaor \md 90 ml Methanol auf RUckfluestemperatur erhitzt. Naoh 5 Stunden wird der grüeoto

- 54·-

BAD-OHkSiNAL

U682A3

Tell des Kothanole in Yakuus abdeetilliert und das Produkt sit Athylaoetat und mit Waeeer extrahiert· Haob dem Abtreiben dee Xthylaoettte trhait man Kristalle von 11ß,2i-Dihy<Jroxjr-16a, 17ai',opropylidencli.oxy-6-aothyl-^»6-pregnadlen-3,20-dion.

$00 ng 110,21-Dihydroxy-16α,17«-leopropylidendloxy-6-aethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion werden in 25 ml 2,3-Dihydropyran suspendiert. Haoh Zusatz eiiiigor Tropfen koneentrierter Salzeäure wird dae Geeieoh 6 Stunden aagnetieob. gerührt, worauf dio l'b^ung Ib YakuuiB eijjgeecgt wird. Der HüoketaM wird nlt retrolather verrührt und aus einem Gesioch aue !fetbjlencblorid und Petroläther oder eines Oenisoh aue Xth«r u».d Petrol ^th?r umkri-. Haa orhMlt ei-letrahyerGpyrAn^'lu^-'-nS-hydroacyxjr-e^isetliyl^iiS-pregnfedi Qn-3, ZC-dion.

350 äig 21«Te.trali3fdrepyrfuiarloxy«1ie-3qrdroxy«16^t17a-iBO·

• *

li€endio3:|''-6----seth^rl-i-p6-pregaadi©n-3_f20"-dicr ·*?~>&νη .in 25 al tjfockenesi hsissti^:i 'Is^i-:?'■-■ ^ύλ^Λ^ imd ^te 1 ^;öx,ri^ wirü auf Eauüätäöaperatnr gekühlt uaö «.■ - 'Uv ^- fr ix üh öes ^ llierlem /Kviiseusäuroätfc^lester vQXBfti&t* })*& ;^.s-- i& c<??f. :■;?*.■ ^r.; wird •ivrch Stickateif greetst_f vorauf 560 ng '- ·■ " > -■■'■■· Tora

einer $ö fdgeß Bieptreicn ir* MiH.«raliil fcyg<r -ι es; 1^.0

U;-»-%«a wird widder evakuiert und Bit Stiokotoff &<jf da.8. Gealeoh tibemach* bei Raua>tesp«rat>2r ä \.ird. Bann wird' dae Qeaieoh in übemohttselge gesättigte w< --r■,,;?. : ο O2iatriu3ipho»piiatl9aung gegossen und dae Produkt υχ&γ w -1 iKOl extrahiert* Sie crgeaieohen Bxtrakte werden c oi. a,1 uit Vsaaer gewasohon und übe» Natriumsulfat get?ookn®t. τ&ϋΐ; ocm AIv-U Λ ben dee IiUetuigeniittele erhält nan dae Iohpr^u3d _; ^elolice in

¹ '·■■·.. '■■ · ·

909830/1^24 '

Jit ho r gelöst und durch Extraktion mit 10 ?£iger Natriumcarbonatltfsung in tovm des Natriunsal&es gereinigt wird. Sie wässrigen

• alkalischen Extrakte werden wieder Bit einen übtreohuee gesättigter wässriger KononatriumphoaphatlÖaung angesäuert und mit Äther eowie mit Chloroform extrahiert« Die Vereinigten organischen Extrakte werden Über Natriumsulfat getrocknet und zur Trookne eingedampft» Kan erhält 21-fetrahydropyranyloxy«-11ßhydrcxy-2-hydroxyjs*thylon~16«, 1 7«-iaopropylidendioxy-6-nothyl-4_f6-pregnadiGn-5,20-dion und bfitw· oder die Ameisensäureester desselben»

Ein Gem i 3 oh aus 565 Bg 21-TetraÜydropyranyloicy-iia-hydroxy-

2-hyäroxyoe thylen-16«; 17«-isopropyliaendioxy-^-aethyl-4»6-preg-&adien-3*20~dion und baw. oder den Ameisensäureester» desselben und 130 mg (1|2 Xqui^alente) Pheiiylhycirasln wird 5 Stunden unter

• Stickstoff in 8 öl absoluten Äthanol auf Rückfluß«temperatür erhitst. Ba^ Hoaktionsgesiisch wird mv Troclcne eingedampft, ifan eetst Waesei* su und filtriert das Produkt» wobei ein aaorpher fester Körper- suifällt, dar nacheinander Bit Wasser _t verdtinuter Säure ψ Vfiiuacr iuid Petrolä^her gewaecheii wird. Der feste Körper wir?! iu ??D »1 Methanol und 10 al t^3u HatriUBasethylatlöeung in Kctlianol eilst vnd' 10 Hinuten unter Stickstoff stehen gelassen· Dar. All obol&t wird fflit Essigsäure »^utralisiert und das Gemieoh ©it Äthyla!5etftt verdünnt und »it Wasser gewaschen* Haoh den'Ab· treiben öse getrookneten Löeungflttittels hinterbleibt 2«-.Fnenyl-21 - te trskf dropyraayloxy~113-hj'aroxy«-£-aothyl-16a, 1 Ta-propyliden-

909830/ BAD

Ein öeaiBofi aus 1 »-Phenyl···' und 2*-ihenyl-21-tetreiiydro.-pyrenyloxy~11 B~hydroxy-6"Hethyl-»1 6«, 17«-propyXidendio3qr»20 •1-,6-pteiänaäiöno-^_l2~^*-pyraBol wird ftuf de» folgenden Wege .:

Ijtcrgestellt! Eine Eöeung von 1 g 21~3!etr>uiydropyrenylO3Ey-11ß~ iiydiOsy^-hydroxyine thylen-16«»17«*;UoprQpylidendioxy-i>-methyl-/-,6-p^e£na&ien-3»20~<iion unä bzw· oder der Aiffeieeneäureeater b2n in 50 ral trockenes Dioxan wird 1 Stunde nit überachUe-

ätlianoliacbem Liaßoraetiian behandelt. Das Reaktionsgenisoh wird iis Yakuiua fast ssur 'Xrookne eingedaiapft, Mt Äthylacefat

vei'aotzt und die organische Schicht zweimal nlt 2n wässriger ^

und dann nit Waeser gewaschen« Der Xthylacetatex- -;ird getrocJaaet und ia Vakuum eingeengt· "Das 21-Ietra--I.y vUor^ x'cnyl oxy-11 ß-hydroxy-»2-ce thoxyae thyleh-16a _? 17«~isopro- -;yli,:Gni5iox^-6-aethyl-4»6--pregnadien-3f20-4ion wird durch

Chromatographie an Kieselsäuregel gewonnen.

Hin (ieaisoh aus 5BO Hg dieses 2-HethoxyjBethylenBteröidee, to isl Ithanol und 130 cig -(1,2 X^uiraientenV FaenylhydraBin wird \ii.tei ".ticlrstoff erhitzt, bieallöB in Löaung gegangen iot, und £ι.+\η iVbernacht bei EaumtemporAtur unter Sticketoff stehen gelas- ä cm. ?εωχι wird das Eeaktionsg«iaisch »it Xthylacetat verdünnt₍ r.'/..iKol mil; 2n Gciwefölsäure, sweiaal »it- 2,5n natronlauge und ua:in zweimcj. ait Vfaseer gewaschen. Der Xthyiacetatextrakt wird £3-irociaict, eingeengt und an EieeelsÖuregel oder aktiviertea

ohromatographiert. Man erhalt 1^f -Phenyl- und i_t 17«r

"~ 57 — "

909830/1614 ' BAD

Dao 11 ß-,'21 -Dihydroxy-ii 6«, 1 Ta-isopropylidendioxy-ö-iaethyl-

py,5pgenQ-^,2«^?-pyreeol wird riit einem Gacioch aun 1,5 ml Pyridin und 1,5, si Eesigsäureanhydrid versot^t und das Geinieöh übemRcht bei Raumtemperatur ο toben gelas-Qon. i/io Ii^aungBBiittel werden im Vakuum abgetrieben", und nach Zueatg von Wsaaer wird dae HBjÖI-Dibydroxy-iea^iTa-icopropyli-^ dotidi 02y-6«ice thyl-20-oip-2 · r-phenyl-4,6-pregnadieno~/^, 2-c/-pyr«Ä0l-21-acetat abfiltriert.· Nach dem Trocknen wird die Verbindung in Kotlaylchchlorid gelöst, die Lösung mit" einigen kröpfen 2,5» Salzsäure vere'etst und dae Semieoh zur Trockne eingedampft. Bas so erhaltene» 11ß,21«3)ihydroxy''-1Ca,17c(~i0opro-

-2 \ -phenyl-4., ö-

40,0. Bg 6-Hethj-l-21 -tetrahydropyranyloxy-11 a-hydroxy-16«, 17Qt~ioopropylidondioxy~20"O3CO~4,6-ipregnadiend-/J, 2-c7-pyraBol

¹ ■ -> · mm^ . _t «fear

werden in· 0,5 sil Methanol gelöst und Bit 1,82 »1 einer Löeung

'.'■■■"' · ^; ■ ' ,-.'.■■ '^: ' ■'. ■·■ von 500 mg p-Toluoleulfonsäure-Bonohydrat in 25 ml Methanol

versetzt· Das Gemisch wird 4 Stunden auf Raumtenperatur gehal- |

ten. Das Lü β lings mittel wird in Vakuum abgetrieben und der Rück- !.

stand mit 5 ml Xthyläcotat vereotst* T3m Unlöslich« wird abfil- ·

triert und die organische Schicht ewelmal mit 2 al 10 ^iger-Ha- ;

triumbioarbonatlüBung und zweimal mit-2 ml Yteeeer gewaschen. Daa ; Produkt wird über Nagneoiumaiili getrocknet, filtriert und dae-Lüauftgeuittel auf dem Dampfbad abgoI leben. Der Ruokatand.wird in venig Mo-thylenohlorid aafgeeohl^fr,t und die Aufschlämmung ι filtriert uud im Takuuai getrocknet, Ifan erhält 25,0 ag 6-Kethyl-110,21 -dihydroxy-16« ,,17«-ißopropylidsndioacy-20-oxo~4,6-pregna-

30/U14
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\ . pjTazo?>21-aoetat~hydr0chlorid wird^:vunkrietallioiert.

Λ.

■·thy 1-20-CTEO-16! · -phenyl-4 i 6-pregnadieno-/?, ^-^f-pyrasol warden * rii 15O.el aa RtiokflUBeküiiler siedender 60 $iger Amelseneäure

.. Haoh go Klnuten wird die Ibsxing gekühlt und in Eis

Und Waeeer fiejöse^n. Nach 18 Stunden wird das 110,16«,i7«_t21- Teir*hyd»oxy-6-nethyl-2O-oxo-2 * -phenyl-4,6-pregna<3ieno-/T» 2~oJ-

abflltritrt und getrooknet. Bin· aW.0^o 0 e«*tthl*e löwngVon 85.iö« 11ß,21-3)iliydrp3cy-

16e, 17«-iß opropylideiidioxy^6-iuethyl-2.0-oxo-2 * -plienyl-4,6-preg-.

s .-nft^4Änft-/T-9-.^py_ra2ol in 0,5 »1 Pyridin wifcd mit 0,03 iel He-

versstBt. Bu Oeniech wirt 1 Stunde bei O Q

, etehen gelase^fe. Daon.eetst man au den ^e ai: t ion s ge siech -. su und extrahiert den gebildeten. Hiederechlag ait Ithylaöetat. Der XtnVlaottatextr&kt wird -mit Wasser' gewasehe» ?-. g^trocKnet.

~das Xthyiaoetat abgetri,ö^§a." Hsjs": erhalt' 11 ß»'t' -3iihydroiy-i 6«,

2-₄£7-pyraaol-21 -n e sjlat ·

Bise Xfteung van 180 ng 11fl_t21-l)ihyaroⁱty-^-^-_:,"i7o'-ieopro

pyraioi-21-iieöylat in 10 ml Aceton wird ioit 500 iag vesaetst. Biese· Oemiech wird i StuaÄe.auf Rüokflueate»peratur crliitet inid die lieaktloneXueung auf lauateaperatur gekühlt tmd mit .Wasser verdünnte tmrch Extrahieren alt Xthyläoetat, Trocknen Extraktes und Abtratben de· LÖpunganittele erhält ca an

909830/IS24
BAD

10.0 Jag

aethyl-20-oxo*-2^l-phenyl«4#6-pa?egnaditno-^r,2-o7-pyra«ol werden in' einem Gemisch aus 5.Bl Waasesf und $ »1 Äthanol gelöst. Di· so erhaltene.Aufechläasnuäg wird alt 500ng Hatriumbiäulfit voreetct und das Gemisch 1 Stund· auf. Rüokflusstemperafrur erhitst. Sie RealctionelSeung wird gekühlt> mit Wasser verdünnt und mit Xthylaeetat extrahiert. Naoh den Abtreihen des Äthylacetats im 76kuua wird der Rückstand Übernacht unter Stickstoff in 5 al Methanol und 1 «1 einer 1-molaren Katriuan ethyl at lösung in Kqthanol stehen gelassen· Dann >fird das LÖafungeaaittel im Takuua

abgedampft, Äthylacötet zugegeben und das Lösungsmittel naoh den Vaschen mit Wasser getrocknet und abgetrieben» Duroh Chronatographie de» Rüokatandcs an neutralem Aluminiuaoxyd erh&lt -san 11ß-Hydruxy-16a,17«-iaopropylidendioxy-6~3Bethyl-20~oxo-2^lphenyl-4»6-pregnadieno-/?,2-o7-pyraeol·

1,5 g 11 ß-Hydroxy-16a, 17«-isoρropylidendioxy-6-aιιethyl-2ό-OIO-2 ⁽«phenyl-4,6-pregnÄdieno--/Sf»2«£?^r-pyra£iol werden bü 150 al an Rückflusskühler siedender 60 j6iger Asseisensäure zugeeetßt. Sech 20 Hinuien wird die Lösung gekühlt und dann in Eis und Wfisior goßoaden· Fach 18 Stiaaden wird das 11β,ΐ6κ»17«~ϊη-hyärox -tv.ffl#thyl-20-oxo-2* •phenyl-4»S-pregnadieno-^» 2-,07-py- abfiltriert und.getrooknet» .. · . "

Seispiel 31

Sueptnsion von 610 ng 20~Xthylenäio:^-9a-fiuor-i6(x_t 17« .21 tr1hyd£O3cy-4-pregnen-3»1ii-ÄiOn*2i-aoetat in 50 Dl trok- !ce-nf?5i benzol, wird 19'Stunden bei. Eauatessperatur unter Stickstoff Pit f iPl AKeiseneöureäthyleeter und 450 ng einer 54 £igen

« 60 903830/1^24

! Suspension von Hatriuahydrid in Mineralöl gerührt. Dann eetst man nocii 1 ml Ameisensäureftthylester und 350 mg Uätriumhydrid Eu.Haoh 2 Stunden wird das Reaktionsgemiech im Bisbad gekühlt und mit überschüssiger wässriger Konbnatriumphoephatlösung angesäuert. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wt:ou mit Äthor, jait Äthylßcetat und stit Nethylenohlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit iTatriumbicarlonatlösimg extrahiert, u» die Verunreinigungen eu entfernen. Dann wird das Produkt »it 2 5&iger wässriger Natronlauge extrahiert. Durch Ansäuern der alkalischen Extrakte ait verdünnter Salzsäure erhält »an ein Produkt, welches in Methylenchlörid aufgenommen wird. Die Lösung wird filtriert und aur •Trockne eingedampft» Man erhält 20-&thyleadioxy~9«r^:£toor-16«, 17a, 21 -ti'ihydroxy-2-hydroxyiaethylen-4-pregnen-3,11 -dion und tüv/. oder die Ameieensäureooter desselben· ..

25 Ti^ 20-.Xthylendioxy-9a-fluor-16a,17«^21-trihydroxy1-^- hyuroxyisethylen"4-pregnen-3,.11-dion und' bzw· oder Ameisensäureester desselben werden in 0,6 ml Äthanol gelöst· 0,032 al eines durch Lösen von 0,46 ml Hydrasinhydrat in 0,96 ml Äthanol her-C'octeilten Reagenz werden sugesetst, und das Gemisch wird 45 Minuten mitor Stickstoff auf Rückflusetemperatur erhitst. Die flüchtigen Stoffe werden in Vakuum entfernt, und der Rüokotand vix-d r.it hfei^gea» Kethylenohlorid extrahiert." Die Methylenchloridlo'sTing wird filtriert, um Unlösliches ssu entfernen, und sur •trockne eingedampft. Der Hückotand wird in 3 al Kcthanol und C_t 5 ml liatriu^methylat in Methanol gelöst und 10 Hinuttn unter Stickstoff atehen gelassen· Das AlKoholat wird mit Essigaäuro

909830/T

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neutralisiert .und das ööiuisoh »it Äthylaoetat, verdünnt und sit Wasser .gewaschen* Each den Abdampfen dee getrockneten Löeunge-□ittels hinterbleibt 20-AthylendiOÄy-9a-fluor-»i6a,17a,2i-tri-

200 mg ffatriunborhydrid werden EU einer Lösung Tön.250 arg 20-Ä*thylendioxy-9«-fluor-16«»17«, 21 -trihydroxy-11 -oxo-4-rpreg-ϊΐβηο-/^,2«£7-ρ7ΓΕΖο1 in 10 nl DiisethylTonaasaid »ugeeetzt. Haoh 16 Stunden wird der größete Seil dee Lösungsmittels la Vakuum in eines Rotationsverdampfer abredarapft, dann wird Wasser zugesetzt und das Produkt alifiltriert, nach, dem ^kristallisieren aus Kethanol erhält man 20-Xthylendioxy-9«-fluor-1 iS_yi6cc,17a,21-

Ein Gemisch aus 2,9 g 20-Äthyl8ndioxy-9a-fluor-113,16<x, I7«_>21-tetrahydroiy-t4-.pregneno-^_f2~^'-p3fra2ol_f 100 auL Methanol und 6 ial einer durch Verdünnen von 8 al Schwefelsäure mit Wea-η ©ι· auf 100 ml hergestellten lösung wird 1 Stunde auf RtickfluBsteiaperatur erhitzt und dann in Vakuum eingeengt· Das Produkt wird mit Xthylaoetat extrahiert und der.Extrakt »it wässriger natriUQbicarbonatlösung» Kochsalzlösung und dann Bit Wasser gewaschen. Sas Geraiach wird über Hagneeiuneulfat getrocknet und dann zur trockne eingedampft. Man erhält 9«-2?luor-11ß", 16a, 17«»

100 ing Oa-Pluor-11 ß, 16a, 17a, 21 -tetrahydroxy-20-oxo-4~preg- -^, 2-c7«pyraaol werden 3 Minuten Bit 10 al Aceton, zu welchen 1 Tropfen konzentrierte Salzsäure «ugesetst worden ist, erhitzt und darin 24 Stunden bei Rauntemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird in rerdtinnte. Hetriuiabioarbonatlösung gegoeocn

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■ · und »it itthylaftetat extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, . über ftagnesluseulfat getroolmet und sur Trockne eingedampft· ■ Hau erhalt 9«iyluor-11fl_f21-dihydroxy-16«,i7«-ii)opropyliden<li-

' dioxy-tO-oit»-4-pregneno-^5'_f2-o7-pyrai:ol-21-äoetat wird aua 9e-?iiier-113» Ί6«, 1T*# 21-tetrahydroxy-20-oxo-4-pregneno-^3r,2 pyraeol hergestellt, indea 250 ng des Steroidee in 15 al Aoeton, die 5 Tropfen to Jtige Perohloröäure enthalten, gerührt werden. Haoh 30 Minuten eetet »an wäoerige KatriuDbicorbonatlöeung eu

deatillieft da· loeton is VaJtuuu Qb. Der Büoketand wird abfiltriert _t an 4«r Int* getrocknet und dann 18 Stunden bei Raua- tcfflp#ratur »i* f H Xeeigettureanhydrtd und 2 »1' Pyridin uoge-

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ietat* Dae aoitylierte Oeoieoh wird in einen EotavlonsTerdnapfer unter dem Vakuum' einer ölpusapo eingedaajpft. Der BÜokatand wird

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bus einem Oemieeh aus Fetroläther und Xther

Han. erhHlt H-Aoetyl-.9effIttor-1ia_f21~dibydro3Ey~16a_f 17«-Ieopro-

Eine Lösung von 5,73 g N«Aoetyl»9»~£luor-riH_f ?i «dihydroxy- j i 16α, 17»»iedpropylideiidioxy«20-oxo-4-pregneno--^_i 2 - c*^f -p^ meol-21-aoetat in 60 »1 80 TOl.-^iger Easige&ure wird 1,5 Stunden auf RUokflussteeperaturerhitEt/Die¹ Iröeung wird alt 400 »1 Biawaeeer verdttont und «it Xthylaoetat extrahiert. Die iithyl-Eootateitrakte herden »it Waeaer· und ait gesättigter ϋηtriunbloarbonatlueung gewaaehen»- getrocknet und ia Vakuum zur 'J rooknc eingedampft. Der Eüokatand wird in 150 al Aceton, die 2 ml 70 ?filgo Pevchloreäure enthalten, gelöst* Nach 50 Minuten ootzt

9098 30/1 $1,4

BAD OW^aiSO C- =-

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men wässrige- Ifatriumbicarbonatlusung su und treibt das Aceton im VaJcuun ab. Bas Produkt wird Bit Chloroform extrahiort, der Lxtrakt mit Wasser gewaschen und gstrooknet. Nach den Abtreiben des Chlorofonso in Yakuun'unä Chromatographie an neutralen AIuffiiniuEoxyd erh&it mn 9a^Elttor-11B,21-dihydroxy--i6e, 17«-isopro«- pylidendioxy-20-oxo*4-pregneno-^J_> S-^f-pyraeol-S 1 -aoe tat.

$00 Og 90-HuOr-I

oiy-20-oxü-4-pregneno-/J,2-o7-pyraeol werden in 25. al hydropyran suspendiert. Fach Zuoat* einiger Tropfen konzentrierter Salaaöure wird dao Geaiooh 6 Stunden aagnetisch gerührt, worauf die Lösung ie Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Petroläthcr rerrUhrt und aus tinea Geaisoh aus' Hethylenohlorid und Petrol&ther. oder einsa Geuisoh aus Xther und Petrclötber uakristaliieiert· Man erhält 9*-n.uor-11ß-hydroxy*21~tetrahydropyr*nyloxy-16«,

Sine Itieung ron 100 mg ga-

w pyraEOl in 2 al Pyridin wird Bit 2 el Eeeigeäureanhydrid rereetst« Sae 0aKi*6h wird Übersicht b§i Bauateaperatur stehen gelassen und denn cur Trοofens eingedaapft· Han .orhKlt H-Aoetyl-

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9*-fluor-21 -t · trahydropyrftnyloxy-11 ö-iiydroxy-i 6«, ί 7««isopro<pylld endioi^'-iü-oio-^prcgneno-/?, S-^-pyrazol« ^:

ΜΒΒψΐ SUXt wird ohne weitere !Reinigung in $ iai Methanol, . die 20 mg p-ioluöleulfoneöure enthalten« gelöst * B&e

w^rd* Stuiidön -fcti nauatemperfttur göhelteh· Ißmn *rlv * ■ · ■■·*.-

sttttgaaitt·! ItB Y&kutui abgetrieben»

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die organische Schicht mehrmals mit verdünnter ITatriurablcai-bonatlüsung gewaschen. Das getrocknete Löeungßmittel wird abgetrieben und der Rücket and an neutralem Alumlniumoxyd ohronatographiert. Man erhält H-Ace-lyl-got-fluor-iioiSI-dihydroJcy

-^» 2-o7~pyraaol

Eine auf 0° 0 gekühlte Lösung von 85 mg N-Aoοty1-9«-fluor-11 ß, 21 -dihydroxy-16«, 17<x~isopropylidendioxy~20-oxo-4~pr egneno~ /jStZ-sf-Tflpc&zbl. in O_t5 Bl Pyridin wird Bit 0*03. ml Hethan- «ulfonylchlorid veraetst» Das eemisoh wird 1 Stunde bei 0° C stehen gelaesen. Bann setzt aan Wasser zu dem Reafetionsgemisch üu und gewinnt den gebildeten Niederschlag durch Extrahieren mit Äthylacetat· Der Extrakt .wird alt Wasser gewaschen» getrocknet und das Äthylacetät abgetrieben· Kan erhalt H-Acetyl-9ctf luor«-11 ß, 21 -dihydroxy~16« _f 1 Tct~isopropylidenaioxy-20-oxo-4- "

ί Eine lösung von 180 ag N-Aoetyl-9o-fluor-11ße21-dihydroxy-

16c; _f 17«;*isöpropylidenäioxy-20-oxo-4-pr6gneno-*/J, 2-27-pyraaol·· 21--reeeylat in 10 »1* Ao«fton wird ait 300 mg Fatrluiajodid Tor-

st. Das Geiaisoh. wird 1 Stunde auf Rückfluss temperatur er- _; "

und die Reaktionsl«5sung dann' auf Rausttenperatur gekühlt und mit Wasser- verdttnnt. Puroh Extrahieren mit ithylaoetöt, i'rooknen und Abtreiben des LUsungsnittels erhält nan E-Acety 1-9α-£luαr-11ß'·hydroxy··21-jod-16«c_t17«-iβopropylidβndioxy-20-oxo-4-pregneno-/y,2~,a7-pyraaol· * .

1CO rag N-Acetyl-ga-fluor-Hfl-hydroxy-^i-jod-ioetiTe-ieopropylidendio2y-20-crio-4-progneno-_</y_i2-^^r-pyrazol vtrdtn in

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einem GemisDh aua 5· öl Wasser und 5 al Äthanol gelöst. Die so erhaltene Suepeneion wird alt. 500 mg Natriumfcieulflt Yersetsst uud das Gemisch 1 Stund· auf RÜokflusstdaptratu? «rhi. tat. Die Reaktionslösung wird, gekühlt, Bit Wasser Yerdtinnt und ait Xthylöcetat extrahiert. Nach dsm Abtreiben des ÄthyXaoatats in Vakuum wird der ninterbleibende Rückstand übesnaoht unter Stickstof Ü in 5 ml Methanol und 1 ml 1-molarer Katriuaaatliylatlöoung in Methanol stehen gelassen. Bas LüBuiigaciittel wird im Yakuua ntdsütilliert, Äthylacetat Eugeeetzt, die Lösung alt Wasser ge~

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^w wasohen und das trockene Lösungsmittel abgetrieben. Nach des Ciüroiuatographier^.i des Küokstandes an neutrales Aluialuiumo: d erhält nan S x-Pluor-11 ß-hydroxy-16a, 1 Tet-isopropylidendioxjr^O-oxo-4-pr egneno-/J, 2-pJ7-pyr azol.

60 mg N-Äoetyl-9«_rfluor-11 fl-hydroay-16e»17a-ieopropylidenaioxy-20-oxo-4rpregneno-_i/^_t2-_io7-pyrazoi werden unter Stickstoff mit 1,0 m'3j 1-molarer HatriuuHöetihylatlÖBung in 10 al Methanol versetzt. Haoh 1 Stunde wird das Methanol im Yakuua abdeatilliert und das Produkt mit JLthylacetat extrahiert· Der Extrakt

\ ■'' wird alt Wasser gewaschen, getrocknet und das Xthylaoetat abgetrieben. Man erhält got-Fluor-Hß-hydroxy-teatiTec-ieopropylidendioxy-20-oxo-4-pregneno-^7,2-c7-pyraeol.

1,5 g Sit-Pluor-I tß-hydroxy-iecc, 17«-iöopropyiidendioxy-20-· oxo-4-rpregneno-/?,2-jc7-Py^aEOl werden eu 150 »1 am Sückflues kühler siedender 60 j£iger Aiaeisonsäure augesetzt· Haoh 20 Ki- nu sn vfird die löaung gekühlt und dann in Sie und Wasser gegossen· Hach 18 Stunden wird das 9«-?luor-11ö, f6a_f1?«-trihydroxy-20«oxo-4-pregnen«'^,2-₍o7r:Pyjpeeol abfiltriert und getrocknet. . .

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BIe als Ausgangsstoffe für die Verbindung 1 in des Plieae

A verwendeten 20-Xthylendio^«16«,t7«»21*-trihydroxy-A "l>regncn*-3,.ii-dion-21-eoetatTerbindungen werden aua dem be~ >.«nnten 11ß, 17a,21-!Trihydre:£y~4-pregtten-3,2Q-dion naoh dem.fol f. Ji'icm Verfahren hergestellt, welches naohetehend nur unter be fernerer peaugnaliae auf 6a_t9a-Difluor-1ia,17ct,21-trihydroxy-4-r^egnon-?,20-dion beschrieben vird» jedoch allgemein auf alle u ι voll die Verbindung 1 definierten Ausgangeetoffe anwendbar

Sin GeaiBoh aus 500 Bg 6«,9«-Bifluor-11fi,17«,21~tri-

ί;>_: ^Λ:-οχ^-4-ρΓ6Εη6η-5»20-ά1οη, 4 »1 ithylenglykol, 25 al Bencol

ι und 2? «ig p-Tolwols^lfoneAure-Monoliydrat wird unter Verwendung

liaeeerabioheidera naoh Dean und Stark 8 Stunden auf HtlokiMtiiiütomperatur erbitst. Bainn wird das Reaktionsgeniach ge-Ii «hit und mit etwas Pyridin vm.& Itl^rlaettat v^reetsbi. ?;s,üh des: ll;i Uahieren ait. verdünnter NatriuB|biearbonatl8eun^ werden di^i . ι ^aulBcheu Schiohton getrookaet« und das üusungsalttel wird in ν«ϊ\i\w abgetrieben. Das garne Hoh»aterial wird in 2 al Pyridin \nid 2 si EeeigBäureanhydrid gelöst und übernaokt bei Eauateaperutur stehen gelassen. Dan» wird Aas Reaktionsgeeieoh in rinem Rotaiionoverdafflpfer unter des Yakuua einer Olpuape eur trockne oingedanpft. Das Rückstand wird in Xthylaoetat gelöst lind nit veräünnter Hatriuarbiearbonatlösung gowaaolien. Die Xthyluoetatschicht wird gotrocknet und das Äthylasetat im Va-I-υ!.τ. abgetrieben· üuroh Chromatographie an basisohen Alutniniunosyd erholt »an 3(»20~Bie-CäthylendiO3ty)-6«*9«-diflwor-11ß»17«, 21 -trihydrosy-J-pregnen^Zt -fice tat ·

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Eine Lösung von 400 mg jj ,20-Bie»(äthylcndioxy)-6of,9cc"-öifluor-11ß»17at21~trilTyaroxy-5-pregnen-21-aceta1; in 4 ml Pyridin wird zu der durch Zuoata von 400 mg Chroratrioxyd zu 4 ml Pyrierhaltenen Komplexverbindnng EUgeaetßt. Das Gemisch wird

vorroiFjaht und ülierno.oht b9i Raumtemperatur stellen go-Dann wird dao ReaktioHBgemiech in Wasser gegossen. Des wässrige Gemisch wird mit Äther und dann zweimal mit Äthylacettvt extrahiert. Sie vereinigten Löaungemittolextrakte werden bei 0° C mit verdünnter wäacjriger Schwefelsäure und dann mit ver-(Uuintor Katriumbicar"bonn-blÖ8ung gewaschen. Dae organische Iu-

wird getrocknet und im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wird durch Kristallisation gereinigt und ergibt 3J₁20-(äthylendioxy )-6«, 9«-difluor-1-7a, 21 -dihydroacy-S-pregnon-11 -

Ό,45 si Thionylchlorid werden ßu einer ©agnetisch gerUVirten Lösung von 850 ng 3^»20-Bie~(athylendioxy)~6«_f 9ec-diflxior-.17« _f 21-dihydroxy-5-pregnen-11-on-21-aoetat in 5 nl Pyridin bei -5° C c*igetropft. Nach 18 Stimden bei dieser aiemperatur wird dao tionegemioch unier Rühren in oisgokiihlto Ifatriurobioarbonatlößung gegossen. Das Produkt v/ird Bit Chloroform extrahiert, die Chloro foraa chi clit go trocknet und dao Chloroform abgetrieben. Hach dem Ohrosuatographieren an basißchea Aluniniumoxyd erhält man

dien-11-on-21-acetat.

Eine Lösung von 266 rag Oomiuiötetroxyd in 5 ml Benaol wird unter Rühren ssu einor lUeung von; 465-ög 21-Hydroxy-3] _t20-bie-

-S* 16-pregnadien-i 1-on-21-acetat in

-68-

10 ml Benzol und 0,3 ml Pyridin zugetropft. Nach 1 Stunde eetst man 12 ml Kothanoi und dann eine Lösung τοη 1,5 g NatriumsulfIt und 1,5 g Kaliumbioarbonat in 18 ml Wasser zu. Das Gemisch wird 5 Stunden stark gerührt und dann filtriert, per rotbraune fc^to Körper wird gesammelt und gründlich nit heisoem Äthylaoetnt extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Waaaer gewaschen und zur Trockne eingedampft. Durch Umkvi&tallioioren aus Methanol erhält »an i\ ,20-Biß-(äthylendioxy)-6«, Qoc-aif luor-16«, 17«, 21 -trihydroxy-S-pregnen-i 1 ~on-21 -aoetat ·

Eine Lösung von 150 mg 5] ,20-Bie-(Ätliylendio3sy)i-6a,9e-äifluor-f 6«_l17«c,21-trili7dro3qr-5-pregaeii<-11--pn-21-'aoetat in 5 Sinessig wird 20 Hinuten auf dem Dampfbad erhitzt, danr. in xmO. Vtasser gogossen und mit Ohloroforia extrahiert. Die orgaaisehe Schicht wird mit wässriger Hatriumbicarbonatlösung gewaschen, bis die ganze..Säure entfernt iet. Fach dem Bindawpfen der getrookneten Chloroforoachicht hinterbleibt ein Rüokstand, uex¹ an, basischere Aluaiiniunioayd chronatographiert wird· Hsn erhält eine Fraktion, die nach dem üBkrietallieieren aus Kethanoi-· aus 20~iithylendioxy-6o5,9«-difluor-16« i 17«x, 21 -trihydroxy-4-pregncH«-5_f11-dion-21«aoetat (Verbindung 1 dee PlieaediagraioraB A) \>eftteht, . · ·

Die ale Ausgangsstoffe für die Verbindung 8 dee Flietiadiagrftismo B ver\iendeton Itßjai-lii.hydrojqr-'iecti.ifei-isppropylidöuaioxj-4-prcgncn-(und -4,6~prognadien)- 3,20-diou-21-aQotatverbiudiuifjcn v/erden aus bekannten-Sftftsohenprodukten naoh donfolgck\acn Verfahren hergeeteiltt .

⁹⁰⁹

Das "bekannte Sa-Fluor-11ß,16α,17α,21-tetrahydroxy-4-pregnen-3»2Q-dion wird in ga-Pluor-Hfl^i-dlhydroxy-iöatiTa-ioopropylidendio3cy-4,6-pregnadien-3»20-dion-21-aoetat übergeführt, indem ee eunäohst mit Aceton in Gegenwart einer Spur von Perchlorsäure zu dem Aoetonid umgesetzt wird« welches dann mit Eaaigööuroanhydrid in Gegenwart von Pyridin in dae 21-Acetat und sehliessliohmit Chloranil in das 9«-Pluor-11ß,21-dihydroxy-16«, 17a~isöpropylidendioxy-416-pregnadien-3,20-dion-21«acetat übergeführt wird.

In ähnlicher Weise werden daa bekannte 11ß,16a,17cct21-^fj}etrahydroxy-6«-methyl-4-pregnen-3t20-dion und das bekannte 9CX-I¹IuOr-11 ß ₁16a, 17« 121 - te trahydroxy-6a-me thyl-4-pregnenr-3 f 20-dion in das entsprechende 11ß,21-Dihydroxy-6-methyl-i6a,17aisopropylidendioxy-4> 6-pregnadlen-3»20-dion-21~acetat und das 9«-Pluorderivat desselben umgewandelt.

Daa 6-Chlor- oder das 6-Chlor-9a-fluor-11ß_t21-dihydroxy-16«,17«-ioopropylidendioxy-4·6-pregnadien-3»20-dion-21-acetat wird aus dem 11 ß, 21 ~Dihydi?oxy-16«, 17««ieopropylidendioxy-4»6- * prcgnadien-StSO-dion-^i-acetat oder dem 9eHPluorderivat deaaelben naoh den folgenden Verfahren hergestellt:

4»76 g 9««Fluor-11β,21-dihydroxy-1$α,17«-ieopropylidendi-02y-4»6"pre'6nadien-3»20-äion-21-aoetat werden in 500 bI Methylenchlorid golöst. Die lösung «ird unter KUhlen mit 250 Bl einer Jjöeung von Perphthalsäure in Xtheir (0>5 Hilliäq,uivalente je ml) voraetr.t. lach 18 Stunden wird das Reaktionegesjioch Bit wäosriger Katriumcarbonatlösung extrahiert, getrocknet und im Yakuuia dinge engt t !Durch Umkristallisieren aus einen Gemisch aus Ke-

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9Q9830/1&24,

bad ommmb

thylenohlorid und Äther erhält nan 6«,7cc~Epoxy-9a-fluor-11ß,21-dihydroxy-16a,17et-ieopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-aoetat.

propylidendioxy-4-pregnon-3»20-dion-21-aoetat werden au 20 ml mit trockenem gasförmigem Chlorwasseratoff gesättigten wasserfreien Chloroforms sugesetzt« Haoh 8 Stunden bei Raumtemperatur wird dao Heaktionsgemisoh mit kalter Kaliumoarbonatlösung extrahiert, die organische Schicht abgetrennt und getrocknet und daa Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird 30 Hinuten mit 20 wl Aceton und 0,2 ml 70 $iger Perchlorsäure gerührt. Dann setzt man wässrige HatriumbicarbonatlBsung bu und destilliert den gröBoten Teil dee Acetone im Vakuum ab. Sas Rohprodukt wird' mit Äthylacetat extrahiert und an neutralem Aluminiumoxyd chroßatographiert, Kan erhält 6-Chlor-9a-fluor-11ß,21-äihydroxy-i6a_t 17oc~inopr opylidendioxy-4»6-pregnadien-3 # 20-dion-21 -aoetat.

Bas 6-Fluor- und das 6,9a-<Difluor-11ß,21-dihydroxy-i6a,17aieopropylidendioxy-4,6-pregnadien-3»20-dion-21-acetat werden

pregnen-3i20-dion-21-aoetat und dem 9«-Fluorderivat desselben naoli den folgenden Verfahren hergestelltt

2,0 g 6«,7«-Epoxy-9«-fluor-11ß,21-dihydroxy-16o_t17a-isopropylidGndio2y-4~pregnen-3»20-dion-21-aoetat werden in 150 al Chloroform gelöst und auf -70° 0 gekühlt. Dio ΙΛ>-$ wird langcs.K unter EÜhren mit einem- Gemisch aus 4,5 ml -.vaaporfrolen fTetrahydrofuran und 3»2 g trockenem Pluorwaoaerstoff versetzt. l:ah lässt das ileaktionsgeoisch Raumtemperatur

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snnehtßon und giesst ββ nach 20 Stunden in eisgekühlte Kaliumcarbonat! ö sung. Naoh dem Zusatz τοη Äthylacetat wird die organic ehe Schicht abgetrennt» mit Wasser gewaschen, getrocknet und daa Äthyletcetat daraus aljgetrieben» Man erhält 6ß-Pluor-7«,i1ß,21 -ti'ihydroxy-16«, 1 7a-ieopropylid©ndioxy-4-pregnen-5 _f 20-dion-21-acetat.

Paa 6ß~I?luor-7«, 1ί 1Q -, 21 -trifaydroxy-16«, 1 Toc-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,2G~dion-21-aoetat wird zu 50 ni mit trockonerü gasförmige α Chlorwasserstoff gesättigten wasserfreien ChloroforiD8 augeaetßt. Naoh 8 Stunden bei Raumtemperatur wird die Itb'ftung langsam unter Rühren in eine eisgekühlte Kaliumbioarbonatlösung gegossen. Sie organische Schicht wird abgetrennt, gGWGochen, getrocknet und eur Trockne eingedampft· Der Hüokstand wird 30 Hinuten mit 50 ral Aceton und 0»5 nl Ferchloroäure gerührt. Sann setet man wässrige Hatriumhioarborätlöaung zu und. treibt den gröeston Teil des Acetone is> Yakuua ab. Sas Rohprodukt wird rait Xthylaoetat extrahiert. Nach den Chromatographie r cn an neutralen Aluminiunoxyd erhält nan 6_f9«~Sifluor-11ß, 21-dihydroxy-16ot_t 17a~isopropylidendioxy-4»6-pregn&dien~3i20~ dion-21-aoetat·

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BAD i

Claims (1)

1. und 16a_fΐΥα-Acetale oder -Ketale davon, wobei die gestrichelte Linie zwischen dem C-6 und C-7-Kohlenstoffßtoni anzeigt, dass an dieser Stelle eine Doppelbindung vorliegen kann, R Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein substituiertes Derivat davon* R'⁰ Wasserstoff, Aoyl einsr Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder den Phosphorsäurerest, X Wasserstoff oder Fluor und Y Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeuten.

   2„ 9ci~P.luor~2'-Cp-fluorphenyl}-lIß,21-dihydroxy-16a,ITa-isopropyli

   Verfahren aum Herstellen der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Hydroxymethylen- oder 2-Alkoxymethylen-Sterold der Portnel

   0Sj,§30/1524

   BAD

   H68243

   GH₂OR⁶

   η n~

   R" ⁵O-C

   oder ein 16α,17α, Acetal oder -Ketal davon, wobei X, Y und die gestrichelte Linie zwischen dem G-G- und C-7-Kohlenstoffatoia die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, R' Wasserstoff odör einen schützenden Rest, R" Hydroxy oder Oxo, R"⁹ Wasserstoff oder Alkyl und R"" Oxo oder geschütztes Oxo bedeuten, mit Hyörasin oder einem monosubstitulerten Hydrazin der Formel R HH HHp, wobei R die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt, eine gegebenenfalls vorhandene 11-Oxogruppe zu einer 11 -Hydroxygruppe reduziert, gegebenenfalls in der 20- und 21-Stellung vorhanden» schützende Gruppsn entfernt und gegebenenfalls die erhait-ent; i^droxyverbindung mit Phosphorsäure oder einer Oarbonsäure mit 1 bis 12 KohienstofTatomen verestert.

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