DE1445980A1

DE1445980A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolen-carbonsaeureamido-alkyl-pyridinium-derivate

Info

Publication number: DE1445980A1
Application number: DE19641445980
Authority: DE
Inventors: Klosa Dipl-Chem Dr Josef
Original assignee: KLOSA DIPL CHEM DR JOSEF
Current assignee: KLOSA DIPL CHEM DR JOSEF
Priority date: 1964-06-23
Filing date: 1964-06-23
Publication date: 1969-02-20
Also published as: GB1069040A; US3354167A; BE665845A

Description

Verfahren zur Herstellung j
Pyrazolon-carbonsäureamido-alkyl-pyridinium-derivate.

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit der Herstellung einer neuen, noch nicht beschriebenen Körperklasse von Pyrazolon-carbonsäureamido-alkyl-pyridinium-derivaten der nachstehenden Konstitution : H

H₀C - C - NH - OC -fcH_o

³I I ^{L ün}. I N

H-C - N. C = O \

3 \ Hal

Hierbei bedeutet Hai ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, R=H, ein Alkyl, ein Methyl, eine substituierte oder unsubstituierte Carboxylgruppe, wie - CCX)H, - CONH₀,-CON. etc., eine Ester-

°4.^H5

oder Aldehydgruppe, eine Alkylhydroxygruppe, wie-CH₂<9H, substituierte oder unsubstituierte Amino- oder Hydroxygruppe, schließlich auch H:logengruppe, wie Chlor, Brom oder Jod, η = ο oder 1 - 3. Es handelt sich in der vorliegenden erfindungsgemäßen Körperklasse umd neuartige quaternäre Pyridiniumsalze. Es wurde nun gefunden, daß diese neuartige Körperklasse durch Umsatz geeigneter Halogenacetamido-pyrazolone der allgemeinen Konstitution

H-C - Cs»C - NH - OC -FCH,^ - CH₀ - Hai 3 ι ι L· </n 2

H-C - N C=O
3 \

"5 Λ

mit unsubstituierten oder substituierten Pyridinderivaten der

nachstehenden Konstitution B _RAn ORIGINAL

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— 2 —

χ- 2 -

H45980-

in welcher E, η und Hal die obengenannte Bedeutung besitzen,

zugänglich ist.

Erfindungsgemäß kann die Umsetzung zwischen geeigneten Körpern der Formal A und B bereits durch kurzes Zusammenschmelzen bei Temperaturen von 100 - IgO⁰C erfolgen, ©ie Schmelze erstarrt gewähnlich und kann durch Auskochen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Isopropanol, gereinigt werden. Die Reinigung kann auch durch Lösen der gebildeten quaternären Pyridiniumsalze in einem niederen Alkohol und Eällen mit Äther, Benzol, Toluol oder anderen ähnlichen organischen Lösungsmitteln erfolgen. Erfindungsgemäß kann die Umsetzung auch in einem geeigneten Lösun^s- oder Verdünnungsmittel, wie Alkoholen, Benzolen, wie Toluol oder Gemischen von Lösungsmitteln erfolgen.

Ss wurde nun gefunden, daß die neuen quaternären Pyridiniumsalze sich durch außerordentlich gute Wssserlöslichkeit auszeichnen. Die Lösungen sind stabil und können längere Zeit erhitzt werden. Es war in keiner Weise zu erwarten gewesen, daß die sonst als schwer löslich bekannten Halogen-Alkylcarbonsäureamide des l-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-($) durch Umsatz mit Pyridin oder seinen Derivaten solche vorzügliche, für therapeutische Zwecke geeigneten physikalischen

Ügenschaften ergeben wurden.

BAD ORIGINAL

909808/113 1 -3- -

-3- U45980

Ala Pyridinderivate der Formel B kommen für die Umsetzung in Präge t Pyridin, oC",ß'j oder £-Picolin, Nicotinsäure, Hicotinsäureamid, Nicotinsäurediäthylamid und ähnliche Amide, Pyridin-2-, 3- oder 4-aldehyd, φΒτ oder ^Oxypyridin, d£ß- oder ^Aminopyridin oder seine N-substituierten Derivate, <£,Q- oder j^Chlorpyridin, <Jgß oder ff^Brompyridin u.a.
Geeignete 4-Halogenalkyl-carbonsäureamido-l-phenyl-2,3-dimethyl-

pyrazolone-(5) der allgemeinen Formel A sind z„B. 4-ChloracetamiÄD-l-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5)» ^-Brom-acetamido-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5)j 4-(<5t-Brompropionsäureamido)-l-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5 ), 4-(<Ä^-Hrombuttersäure-ainido)-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) u.a.

Es wurde nun gefunden, daß iÜxärejPvorliegendeiäi erfindungsgemäßeji Körperklasse durch sehr geringe Toxizitat gute analgetische, antipyretische und entzündungshemmendeEigenschaften auszeichnet, g ao dai sie vorzüglich fpr die Anwendung als Heilmittel in der Humanmedizin und Veterinärmedizin geeignet ist.

Die nachstehende Tabelle gibt die Überlegenheit von Vertretern der neuen erfindungsgemäSen Körperklasse im Vergleich mit den bekannten 4-Bimethylamino-l-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon (kurz Dipyrin genannt) an.

Die Bestimmung oiev DL^_f. erfolgte nach Kärber. BAD ORIGINAL

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Die Bestimmung der anaigetischen Wirkung erfolgte nach der von Eddy (Journal of Pharmacology and Exper_eTherap.9§, 121 (1950) modefizierten hot-pl^&e-Efethode. Es wurde die Verlängerung der Reaktionszeit in % gemessen. Anzahl der Tiere pro Versuch = 10 Mäuse.

Es wurden folgende Substanzen der erfindungsgemäßen Körperklasse geprüft ι

a) Pyridin-K-{."4-acetamido-l-phenyl-25 3-dimethyl-pa?yrazolon-(5 )3-chlorid ( = Substanz I)

b) K-Qi--Acetamido-l-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5)\- nicotinsäure-amid-chlorid (Substanz II).

Substanz	^DL5O s.c. i.v. in mg/kg Maus	-t43	Ana Dosis in mg/kg	1 g e s i e Verlängerun 30 Minuten	g in % 60 Minuten	-
]?ipyrin	265	380	50 100	18 42	12 . 10
I	3350	485	bo 100	Ib " 26	8 6
II	4370	bü 100	20 38	10 8

CO
O
CO

'Bei erheblich verminderter Toxizität zeigen I und II eine dem Dipyrin fast gleiche analgeti&che V/irkung.

Antipyretische Wirkung :

Diese wurde an je 10 Keninchen beiderlei Geschlechts nach der Pyrifer (CoIi-Brzillen)-Methode bestimmt.

^ I und II in Dosen zu 300 mg/kg appliziert haben eine gleiche

ω Wirkung wie 15Ο mg Bipyrin. Wenn auch die antipyreti.iche V/irkung yen I und II ^:. chnäcfcer erscheint, εο χει jedoch der therapeutische

BAD ORIGINAL

Bereich größer.' Dagegöfet ist die antiphlogistische "Wirkung von I und Il—testimmt bei Eiweiß öd enu-derj enigen des Dipyrins gleich. Doaen von 200 mg/kg sind also wirkungsgleich.

Bs soll an einigen Beispielen die Herstellung der neuen Verbindungen gezeigt werden.

Beispiel 1:

5,2 g 4-Chloracetamido-l-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5)werden mit ca 2 ml Pyridin (geringer Überschuß) verrieben und langsam ™ unter Rühren auf 100 bis 120⁰C erhitzt. Es tritt SehmelMe^inner-

halb weniger Minuten klare Lösung ein, sodann erstarrt diese zu scbmach-gelben Kristallen innerhalb einiger Minuten. Μεη stellt die Erwärmung ab, läßt erkalten und löst den Kristallbrei in wenig heißem Methanol, fügt sodann etwa 8 bis 10 ml Isopropanol hinzu und erhält 6 g farblose Kristalle von Pyridin-N-£4-acetamido-I-

ο phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5)J-Chlorid, Schmp-: 248-250 C

unter Zersetzung.

Beispiel 2 :

5»3 g 4-Chloracetamido-l-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) werden mit 2,5 g Nicotinsäureamid miteinander verrieben, Man bringt das Gemisch in den Bundkolben im ÖTbade auf 100⁰C, wobei unter Gelbfärbung Verflüssigung und klare Schmelze eintritt. Die Temperatur steigt rasch auf 120 bis 130⁰C₁ wobei das Reaktionsgut sich etwas ockergelb färbt. Man stellt die Erwärmung sofort ab. - ^L

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— D —

Dauer der Umsetzung beträgt einige Minuten, so daß alles zu einer

I -

harten "braun-gelben Hasse erstarrt. Diese wird mit Isopropanol ausgekocht. Die Kristalle werden sodann in wenig kaltem Wasser gelösi mit Tierkohle IO bis 15 Minuten gerührt, filtriert und das Piltrat mit der 10-fachen Menge Isopropanol versetzt, so daß innerhalb kurzer Zeit schöne gelbe Kristalle ausfallen. Ausbeute 94 % N-0.-Acetamido-l-phenyl-2,3-dimethyl-pgrrazolon-(5 )3-nicotinsäureamid-chlorid. Schmp.: färbt sich bei 275°C dunkel, schmilzt bei 283- 285°C unter Zersetzung.

Beispiel 3 :

5,2 g 4-Chloracetamdo-l-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) werden in ca 20 ml Isopropanol heiß gelöst. Man fügt eine heiße Lösung von 2,5 g Hicotinsäureamid in-15 ml Isopropanol hinzu und kocht 2-3 Std. unter Rückfluß. Bereits während der Kochzeit scheidet sich N-£4-Acetamido-l-phenyl-2,3-diiaethyl-pyrazolon-(5)^-nicotinsäure-aniidchlorid ab, Wach Erkalten wird zur Vervollständigung der Kristallisation entweder 30 ml Toluol oder Benzol zugesetzt. Reinigung erfolgt analog BeiepH. 2.

BAD ORfGfNAL

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Analog Beispiel 1 und 2 wurden erhalten :

Aus Pyridin unä 4-(^-Brompropion^l-aiuino)~l-phenyl-2,3-dimetliyl-pyrazolon-(5) :

"-VnC-Pr opiony lain in o-l-phenyl-2,3-dime tbyl-pyraaolcm-(2XJ Jfejfridino-bromid, öobmp.: 240-246⁰C u.Zers.

aus Hicotinsäureamid und 4-^Jl-Brompropionvl-aaii)o)-

nikotinsaure-ainid-broLiid, öchnp«: 290-292⁰C u.Sex's.

aus öt-Picolin und 4-Cbloracetyl-amino~l-pbenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5) :

lino-cblorid, Sohmp·: 194-196 C u,3evs.

j aus «Ar-Brompyridin und 4-Chlorü.cetylamino-l-phenyl-2,3— diraetbyl-pyrasolon-(5) :

IJ-{^-Acetylaniino-l-pnenyl-2 ,3-diniethyl-pyrasolon-(5)J·- ^L-brompyridino-chlorid Schup.: 250-260⁰C unter langsamir

Zeraetaunß
η aus Pyridin-3-aldebyd und 4-Chlor-acetylahiino-l-phenyl-2,3-üimethyl—pyrazolon-(5) :

Ij-C/I·—jiCetylaraino-l-phenyl-2,3-dime tbyl-pvrazolon—(5)3>— pyridin-3-aldehyd-chlorid, Gch.-iip.: 240-245°G unter

lan -samfer Zersetzung.

909808/1131 BAdORIG₁NAL

Claims

Patentanspruch

für Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolon-carbonsäureamidoalkyl-pyrtfdinium-Derivate der nachstehenden Konstitution :

H,C -

- HH - OC -

Hai

in welcher Hai ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, R=H, ein
Alkyl, wie CH.,, eine substituierte oder unsubstituierte Carboxylgruppe, wie -COOH, -COSTH₀, -CON^_n ju etc., eine Ester- oder Aldehydgruppe,

d. ο "^^JT

eine Alkylhydroxygruppe, wie -CHpOH, eine substituierte oder uneubstituierte Amino- oder Hydroxygruppe, eine Halogengruppe, wie Chlor, Brom oder Jod, η = 0 oder 1-3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
1. daß geeignete Halogenacet--a;mido-pyrazolone der allgemeinen
Formel A

H-C - C«e»C - NH-OC- (CH₂I_n - CH₂ - Hai

H C

H-C-L C=O ³ ^ N^ A

mit Pyridinen der allgemeinen Formel B

Gh

in welcher R, η und Hai die obengenannte Bedeutung besitzen
nach an sich bekannten Verfahrensmethoden zur Umsetzung gelangen,

BAD GRlGSMAL
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