DE1420080A1 - Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Verbindungen

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DE1420080A1 DE19591420080 DE1420080A DE1420080A1 DE 1420080 A1 DE1420080 A1 DE 1420080A1 DE 19591420080 DE19591420080 DE 19591420080 DE 1420080 A DE1420080 A DE 1420080A DE 1420080 A1 DE1420080 A1 DE 1420080A1
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alkyl
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Description

Die Erfindung betrifft neue und wertTOlle therapeutische Mittel» dit ala ohemotherapeutiache Mittel bei der Behend» lung von Geieteskranfeheiten wt^tfoll öind und gewöhnließ ale psychische Enargieepanäer bejaeichnet werden» Andere Ziele der vorliegenÄea Erfindung gehen aus der naohfolgenden Be-* Schreibung hervor.
Die neuen Verbindungen können durch, die ?orniel dargestellt werdent '
in fet . -
S ein il3cylenr«9i; mit 1 bis 5 KohXenetoiiatoaitn iet, I1 l*ieer»toff oder ti» niedtrtr ilicylreai; ist» E2 ein Alkyl- oder Alkyleareet «it Yitriugeweiae bie
föttf iohUwitofiÄtiiaea» «in Ojroloallcylreet Kit irei UtI
BADORiGiNAL
2 --' ' 142008C
nieder© Alkylgruppe ist, sowie deren ringsutostituierte Derivate iet, bei denen der Ringaubstituent eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralky!gruppe ist, die durch die folgende Formel dargestellt wird»
in der X Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogen, Y Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppe, ein Halogen, Irifluormethyl, eine Cyan- oder Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und η eine ganse Zahl von ο bis 4 bedeutet j
A Wasserstoff oder eine Acylgruppe der folgenden Formel ist ι
RO, in der B b^(D), E~(CH2)m- oder 0
worin D eine Alkyl- oder Alkeny!gruppe mil; bis au 20 Koblea« Btoffatoa·*» a uaä b Sufcatituenten* wie Waeaeratoff, eina Aminogrupp®, eine niedere Alkylarainogruppe» eine Oxy-» Biedere Alko3Ey*> Mereapto-, niedere Alkylmeroaptogrupper ein Halogen, eine AÜEgnoylamino-, Alkanoyloxy- oder Alkßtnoyl meroapt©gruppe, bedeuten, in der die Alkanoylgruppe zwei toia Tier Kohlenetoffatoma enthält, E eia#& Cyoloalkylreat mit drei bis i#eha Eohlenetoffetomen, einen Pyridyl«, Turyl-, Thienyl-, Thiaaolyl-, Oxaaolyl-, Isooia«oiylr*st odtr d«r«n ringiubetituitrt« D«rivatt btdtutet, bei denen «er Hingeubetitutnt ein» nitder» Alkjlgrupp* ittj m «in« Sahl to» 0 bia 4 ist ηηά X1 Ί und η die obtn haben,
■8Ρ98Ο6/Ο508
14-2008C.
In den Kahmen der Erfindung fallen auch die Säureadditionssalze der beechriebenen basischen Stickstoffverbindungen» sowie Zusammensetzungen, die nicht nur diese Verbindungen, sondern auch die iß der Formel I dargestellten Verbindungen enthalten·
Die Alkalenrestet die durch das Symbol Z dargestellt leiten, eich von aliphatischen Gruppen ab* öle zwei nicht besetzte Valensen haben» so daß sie, nie für 2 in der Strukturformel angegeben» weitere Bindungen eingehen können. Biese Beste können geradkettig oder verzweigt und in ihrer Hauptkette ein bis fünf Kohlenstoffatome ©nthalteftf wobei unter der Hauptkette die Kohlenstoffkötte zwischen den beiden nicht besetzten Valenzen verstanden wird« Ber Kohlenetoffgehalt der verschiedenen Kohlenwaeserstoffsiubstitu$n*en* die oben beschrieben wurden* stellt bevoreugte Substitutionen dar* Bisse werden bevorzugt* weil Yerbia** düngen», die sie enthalten» leicht darstellbar und wirtschaftlich sind« Natürlich können auoh Stibstitu*ntsn mit höherem Gehalt an Kohlenstoffatomen verwendet werden·
Di* verschiedenen beeohriebenen
können weiterhin durch Si« versehi*£«ii«tt vorher erwähnten Subitituenten substituiert werden* ferner könnsn öl« Aryl- und h«t#rooyoliioh«n Reste dureh die tnispraehendtn lea«*» Verbindungen, a.h* solche Verbindungen arsttai1* «erd«ttf €1« einen kondensierten Benzolring enthalten» wi« laphtheli«, Buneofuran» Beniothiophen und ähnliche» wo'o*i 4»fto@k keifi. Vorteil erzielt wird* Besonders wertvoll eind der folgenden forsseli
β öl ehe Verbicäüngen, in imm Mg «U« JüPÄÜtyllet. AuBenie* be*tt**ü Äie^eßlgeft fti%t«l«ipS| i
denen »00 eieli von einer AeiRoeiur« »feiet*·*, «ttaiüMMPtfli therepeutieehe Eigeneohaften.
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Me neuen erfindungegemäßen Verbindungen können durch Urne«tsung eines Amins der Formel R1(R2) HHf in de? H1 und Η« die oben angegebene Bedeutung haben* mit eines DeriTGt einer Säure der Formell
AHHHHZOOOH
wie ss*B, dem entsprechenden niederen Alkyleeter der Formelι
hergestellt werden,
in der Ri eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bie 3 lenstof fat omen 1st und A und Z die vorstehend besehrieb·· ne Bedeutung haben* Andere Säurederivate, die verwendet werden können, sind das entsprechende Säurehaiogenid, «amid, -nitril, das gemischte Anhydrid mit einer niederen Alkansäure, z.B. Essigsäure, sowie das entsprechend· Carbodiimide
Allgemein können die neuen Verbindungen naoh einen der üblichen Verfahren zur Herstellung von Amiden hergestellt werden. Natürlich muß dafür Sorge getragen werden, daß Ne-"benreaktionen auf ein Minimum herabgesetzt werden, wenn man Säurederivate verwendet, die in Folge der Anwesenheit eines Hydrazinanteils bifunktional sind und daher solche Nebenreaktionen verursachen können. Es liegt auf der Hand, daß die Verbindungen, in denen A eine Acylgruppe (RCO) ist, auch durch Acylierung von Verbindungen, bei denen A Wasserstoff ist, nach bekannten Verfahren hergestellt werden können, d.h. durch Verwendung eines Aoyl~ halogenide, eines niederen Alkylesters, eines Anhydrids oder der freien Säure«
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Die Umsetzung wird bei Temperaturen bis zu etwa 200° durchgeführt* Wenn ein Aoy!halogenid verwendet wird, ist die Verwendung eines Wasserstoffhalögenidaeceptora zweckmäßig« Gegebenenfalls kann die Umsetaung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden* Obgleich die Umsetzung durch einfaches Mischen des betreffenden Amins mit dem Alkyleater oder dem anderen oben beschriebenen Derivat und anschließendes Stehenlassen dea Gemische bei Raumtemperatur (etwa 20°) für etwa 1 bis etwa 5 Sage durchgeführt werden kann, zieht man es im allgemeinen vor, das Reaktionsgemische auf etwa 60 bis etwa 200° zu erhitzen, da dadurch eine kürzere Reaktionszeit erreicht wird. Yfenn die Umsetzung beispielsweise bei etwa 130° durchgeführt wird, erhält man bei einer Reaktionszeit von 2 bis 4 Stunden ausgezeichnete Ausbeuten.
Im allgemeinen wird ein äquimolares .Verhältnis der Reaktionsteilnehmer verwendet, obgleich auch geringe molare Überschüsse (bis zu 10$) des Amins mit Vorteil verwendet werden können. Die Verwendung eines größeren Überschüssen bewirkt keinen merklichen Vorteil« Sobald die Umsetzung abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmasse gekühlt und aus einem Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, niederen Alkanolen, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol und dergleichen, umkristallisiert.
Die vorstehend erwähnten Säurederivate, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte verwendet werden, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Ester nach einem zweistufigen Verfahren hergestellt werden, bei dem zuerst das Hydrazon einer entsprechenden Carbonylverbindung gebildet wird und dann das Hydrazon zu dem gewünschten Ester reduziert wird.
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Sie erste dieser Umsetzungen wird in der Weise flurohgeflihrt, daß man die Carbonylverblndung mit dem Hydrazin in einem niederen Alkenol, z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, ss.B. Benzol, Toluol, unter Rückfluss erhitzt« Fach einer Erhitzung von etwa 1 bis 4 Stunden erhält man ausgezeichnete Ausbeuten. Viele der Produkte scheiden sich fast unmittelbar nach Einleitung der Umsetzung ab« Nach Abschluß der Umsetzung wird das Hydraxon durch Kühlen des Reaktionsgemisches und Filtrieren erhalten* Das Produkt kann weiterhin nach Standardverfahren zur Umkriatallitierung behandelt werden·
Sie zweite Stufe, die Hydrierung des Hydrazonef wird durch Umsetzung mit Wasserstoff unter Verwendung eines Platin· oxydkatalysators durchgeführt· Die Hydrierung wird eweokmäßig bei etwas über atmosphärischem Druck, beiapielsweise 2,1 bis 3,5 kg Wasseratoffgao pro cm , durchgeführt. Sie Anwendung häherer Drucke bittet keinen merklichen Vor· teil und 1st deswegen nicht angebracht« Sa· Kondensationsprodukt wird in einem niederen Alkanol gelöst mit Waeserstoffgas und dem Katalysator, angewandt in Mengen τοη 1 bis 5 Gew«# des Substrats, umgesetzt« Sas Gemisch wird in einer Standardschüttelvorrichtung geschüttelt, bis die theoretische Menge Wasserstoffgas aufgenommen ist. Sas entstandene Produkt wird dann durch Filtrieren des Katalysators und Konzentrieren des Piltrats nach üblichen Verfahren weiterbehandelt·
Zur Herstellung von Verbindungen, in denen A eine Aoylgruppe ist, kann auch ein Hydrazinalkanaäuxeester oder Hydrassinalkanamid nach Standardverfahren, z«B« unter Verwendung eines geeigneten Säurechlorids (RCOOl) in Gegenwart von Pyridin, aofrliert werden. Weitere Herstellungsverfahren sind bekannt. Beispielsweise kann die Hydrazin-
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verbindung nit einem geeigneten Amid» wie β.Β.
uageeetat werden, worauf das Hydraion bu dom gewünschten Produkt hydriert wird« Außerdem kann das Hydrazin mit eine« Amid der Formell
Halogen -
nach bekannten Verfahren bu dem gewünschten Produkt umge-■etit werden, Die Umsetzung wird im allgemeinen so vorgenonaen, daö man das Amid mit einer HydraBinverbindung, AHUIH2· in der A die oben angegebene Bedeutung hat, bei Temperaturen bis eur Rttokfluastemperatur, vorzugsweise bie IU etwa 60° behandelt* Hin Wasseretoffhalogenid Accepter» β,B. Triäthylaain, Pyridin, ein Alkalimetall« üarbonat oder -bioarbonat let bei der Umsetzung erfor. ierlieh* wenn kein Hydraeinübereohuse verwendet wurde, der dann als Waeseretoffhalogenid Acceptor dient·
Sa wurde gefunden, daß Überraschenderweise eine Klasse der Alkyleater der durch die Formel ECONHNHZCOOR^ wiedergegebenen Gruppe» sowie die entsprechenden Amide der Tormel ROONHIHZOOir^J durch Kondensation eines Hydraeins, mit A »β- ungesättigten Estern von Amiden der
formel &»0H*CHOO0 hergestellt werden können, wobei & -ORj Oder ~*<i1 *■* uad a4» Ri ^110 a2 die oten eagegebe11· Be" ' dewtung haben und R- faaeeratoff oder ein niederes Alkyl Mit 1 bie 5 Kohlenetoff atomen 1st» !Diese Klasse von Ver~ bimdungem wird durch die Formel RCONHIfHCH(Rs)CH2COa wiedergegeben« Störende Gruppen, wie Amino-, Oxy- und Mercaptogruppen» sollen in dem bei diesem Verfahren verwendeten
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Aoylhydrazid, ROOHHNHg nicht vorhanden sein. Ea let bekannt, das solche Gruppen sich mit <x tß-ungeeättigten Säuren umsetzen und die Ausbeute an dem gewünschten Produkt wesentlich herabsetzen können. Sie Verbindungen» in denen E freie Mercapto-, Amino- und Oxygruppen enthält, werden zweckmäßig in der Weise hergestellt, daß man diese drei Gruppen schützt, beispieleweise durch Acylierung« Die Umsetzung wird am besten in der Weise durchgeführt» daß man Aeylhydrazide, RCOHHNHg verwendet, in denen R die folgende Bedeutung hat ι
wobei E und m. die vorstehend angegebene Bedeutung habenι
wobei X und Y und η die vorstehend beschriebene Bedeutung habenι
wobei D die vorstehend beschriebene Bedeutung hat und c und d Subatituenten, E.B. Wasserstoff, eine niedere Alkylaminogruppe, Halogen, eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylmeroaptogruppe, ein Alkanoylamin, eine Alkanoylmereaptogruppe oder Alkanoyloxygruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.
Z.B. wird ein niederer Alkylester der Acrylsäure mit RCONHNH2 kondensiert, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat» Man erhält so RCONHNH-CHgCHgCOOR,.
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Sie Umsetzung wird durch Erhitzen eines Gemische aus den beiden Reaktionateilnehmern In wenigstens äqulmolarem Verhältnis In einem inerten organischen Lösungsmittel und In Gegenwart einer niederen Alkansäure» die Im allgemeinen in katalytisohen Mengen verwendet wird* durchgeführt» Wenigstens ein Volumenprozent der Alkansäure, bezogen auf das gesamte Reaktionsgemisch» sollte verwendet werden· Es wurde gefunden» daß die optimale Menge an Alkansäure im allgemeinen zwischen 1 und 5 Volumenprozent des gesamten Reaktionsgemische liegt· Es können auoh größere Katalysatorraengen verwendet werden» jedoch können dadurch verringerte Produktauabeuten erhalten werden. Obgleich vorzugsweise Essigsäure als Katalysator verwendet wird, können auch andere niedere Alkansäuren verwendet werden» z.B. Ameisen-» Propion-, Buttersäure·
Als inertes organisches Lösungsmittel kommt ein organisches lösungsmittel in Frage» das die Reaktionsteilnehmer löst» sich jedoch mit ihnen unter den Reaktionabedingungen nicht umsetzt· Die geeigneten Lösungsmittel werden im Laboratorium leicht durch Routineexperimente festgestellt» Obgleich auch eine Anzahl anderer Lösungsmittel verwendet werden kann» werden bei der Verwendung von tertiären Alkoholen ausgezeichnete Ergebnisse erzielt* Tertiäre Alkohole sind bekanntlich Alkohole» in denen kein Wasserstoff atom an dem Kohlenstoffatom sitzt» an dem die Hydroxylgruppe sich befindet» wobei jede der Valenzen dieses Kohlenstoff atoms als Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung fungiert. Beispiele für solche Alkohole sind tertiärer Butylalkohol» 1»1-Dimethylpropanol» 1»1-Dimethylbutanol» 1-Methyl-1-äthylbutanol, 1,1-Dimethylpentanol· Das Gemisch wird zweckmäßig auf die RUdfcflußtemperatur des Lösungsmittels erhitztr jedoch können auch niedrigere lemperaturen» z.B. 50°, gleichfalls angewendet werden· Die Umsetzung ist in kurzer Zeit» z.B. sechs Stunden» abgeschlossen»
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obgleich bei den oben angegebenen Temperaturen·im allgemeinen Zeiten von 6 bis 18 Stunden angewendet werden. Ea wurde gefunden, daß in vielen Fällen die Verwendung von Überschüssigen et,ß-ungesättigten Säureeetem au einer merklichen Verbesserung der Auebeute führt. Ein molarer überschuss des ungesättigten Esters von bis zu 40$ vergrößert die Ausbeute· Nach Abschluß der Umsetzung wird das Produkt nach Standardverfahren« z.B. Konzentration Kristallisation und Filtrieren, aufgearbeitet. Das Produkt kann nach Standardverfahren durch Urakriatallisierung aus lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen» z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, usw., Äthylacetat, Aceton und dergleichen gereinigt werden«
Die neuen therapeutischen Mittel besitzen eine wesentlioh höhere Aktivität bei der Behandlung von geistigen Depressionen als bisher bekannte Mittel· Außerdem besitzen sie einen höheren therapeutischen index ale die bisherigen Mittel« Der Begriff therapeutischer Index bezieht sieh hler auf das Verhältnis von therapeutischer Aktivität zu loxicität« Die Anwendung von vielen bisherigen Mitteln bei der Behandlung von geistigen Depressionen 1st von wesentlichen toxischen Reaktionen bei dem Patienten begleitet« Der Index eines therapeutischen Mittels in Bezug auf Aktivität zu Toxizität let bei der Auswahl eines aolchen Mittels offensichtlich von großer Bedeutung« Obgleich viele Mittel therapeutisch sehr aktiv sind, ist ihre Anwendung wegen ihrer Übermäßigen Soxizltät stark eingeschränkt, infolge ihres hohen therapeutischen Indexes sind die vorliegenden therapeutischen Mittel zur Behandlung von geistigen Depressionen besser geeignet als die bisher bekannten Mittel« Die Produkte, in denen R ein Pyridinrest ist, besitzen zusätzlich merk· liehe antituberkulöse Wirksamkeit, während diejenigen, in denen R einen Benzol-, Thiophen- oder Buranrest ist, dies· Eigenschaft nioht besitzen«
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U2008C • ti *
Der Ars* muß die tägliche Doeierung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel verordnen. Die·* Dosierung hängt iron dem Ausmaß der geistigen Depression und daron ab« ob «β eich um einen schweren oder leichten Fall handelt* Bei einer leichten Depression kann eine Dosierung von 10 bis 50 mg pro lag angezeigt sein« Bei einer schweren Depression kann eine wesentlich größere tägliche Dosierung von beispielsweise bis zu 150 rag und mehr erforderlich sein, tabletten oder Kapseln, die 10, 25, 50 und 150 mg des Mittels enthalten, aind zweckmÄSige Einheiten von Dosierungßformen zur täglichen Verabreichung· Derartige Tabletten oder Kapseln können au· Gemischen der vorliegenden Verbindungen mit bekannten pharmazeutischen Bindemitteln, z.B* Stärke, Zucker» Tapioka, gewissen Tonformen und ähnlichen, hergestellt «erden· Man kann auch flüssige Präparate aus Gemischen der neuen therapeutischen Mittel und pharmazeutisch verwendbaren flüssigen Medien, z.B. Wasser, wässrigen CUykolen, Zuckerlösungen und dergleichen herstellen, die die üblichen Geschmacks- und Färbemittel enthalten können·
Sa viele der neuen Verbindungen basisch sind, kann der Torteil der Waeserlöslichkeit der Salze dieser Verbindungen, die mit Säuren hergestellt werden, bei der Gewinnung und/ oder Reinigung der Verbindungen und bei der Herstellung von wässrigen lösungen dieser neuen Verbindungen für orale oder parenterale Verabreichung ausgenutzt werden« natürlich sollen bei der therapeutischen Anwendung nur Salze, die mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren hergestellt wurden, verwendet werden. Besonders wirksame Salze sind Salze, die mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren mit einem pK-Wert von 3 oder weniger hergestellt worden sind· Solche Säuren sind bekannt, z.B, Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
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Beneoleulfoneäure» Toluolsulfoneäure» Methyliülfoneäure, iithylBulfoiiBäure. Diese Salze können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einem Äquivalent der betreffenden Säure in wäseri« ger Lösung und Konzentrierung' der Liieungs hergestellt werden.
Beispiel 1 Ή~ΒβηζγΙ-Β- (Ja onioo t inylhydragin )-proploaji
7i5 g (0,054 Mol) 1-2sonicotinyl~2~{uarl>©ai$aa^iltii3ri5«· hydrazin und 5 com Bensylamin werden augeeohlämiBt un<S unter Rühren drei Stunden auf 130° erhitzt. Sie Maas« wird gekühlt und dann aua Äthylaoetöt tunJeriitallieierti wobei eieh weiese Nadeln bilden« deren 6ohm»lepunkt bei 151 ρ 1 bii 152S1° liegt« Sine Eleaeataraiialyge ergibt folgende»t
Bereehnet für O16H19A4Of1 0« 64f43f 8* Stoff »» befunden 0* «4»43> H« S
Beispiel %. H^Bensrl^S*· Cb emi oylnydr ag in) «^ Biese Terfeindung wird nmh. dta Yerfahren des Beispiel« 1
unter Terwe&dung τοη 1-O3eü«öjl-2*( hydraein austolle der entaiprtöhendtn bindung hergestellt. Me Produkte echmelien b*l 164 165** Mf Ergebnlese der 2!*m«ntaranalyse enteprtohem ien bertoimeten Werten·
B«e Terfjftkrtn a»e Belepitle 1 wird unter ?#r*«iiit*g »MJfelorbeaeyliialß ßnetell« fen' B*niyltaiÄ «itifüil^* Üi erkalten· 3?yo«tikt tehmilat *«4 tii %i· 1*5°.
BAD ORiGiNAL
809806/0568 ·
142008C
BeigpJel 4 y-j4~Pic olyl)~fl-Cbenzoylhydragin)-propjonamid
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren dea Beispiels 1 unter Verwendung von 4-PieoXylamin und 1-.Benzoyi-2-(öarbomethoxyäthyl)-hydrazin herg«Btellii. Das Produkt BOhmilat t>«i 125 t)ia 127°. Weitere IT-eufcstituierte 6~(AoyXhydrajiin)*propionamidef die unter Verwendung geeigneter 1<~Aöyl«2-(oarboalko3EyäthyX)-hydrazinen unä entsprechender Amine hergestellt wurden, sinös
··(2*furoylläydrazin) -propionamid (SohmeXipwaJrt ■ - 185-1845)
«(iaoniootinyXhydrazin)-propionasid (Schmelzpunkt 129-131°)
PhenylathyXjekaiia
(SöhmelipuaJct 14!5-14
C 3»4-Dime thoiyphen« läthyX} -b dta* (ia onic ο t iny Ihyar assia) pröpiona*id CsöhmeXapunkt 110-114 )
l) -"be t a- ( i· onioot inylhydrai;ia)-propionamid HIIe8)
( i· oni co t inylhydraain.) -p.r opi onamid )
**mui
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142008C
N-Ithyl-beta-CisoniootinylhydraainJ-propionaniid (Schmelzpunkt 131-132°)
N-n-Propyl-b eta-(is oni cot inylhyd razin)-propionamid (Schmelzpunkt 118-120 )
K-i-Propyl-beta-(isonicQtinylhydrazin)-propionamid (Schmelzpunkt 163-165°)
N-n-Butyl-beta-Cisonicotinylhydrazlny-propionamid (Schmelzpunkt 120-122°)
N-i-Butyl-beta-(isoniootinylhydra3in)-propionamid (Schmelzpunkt -146-147°)
N-Öyolohexyl~beta-(isonicotinylhydrazin.)-propionamid (Schmelzpunkt 166-167 )
N-Allyl-beta-CisonicotinylhydrazinJ-propionamid (Schmelzpunkt 117-119°)
N-Phenethyl-beta-(iaonicotinylhydrazin5-propionamid (Sohmelepunkt 145-147°)
H-Benayl-beta-(3-chlorbenaoylhydrazin)-propionamid (Schmelepunkt 151·153°5
Κ-Benizyl-b θ t a- (4-f luorb enzoylhydrazin) *»pr opionamid (Sohmtlipunkt 214-216°)
K-Bangyl-tx-hydrazinacetamid
Diese Verbindung wird nach dtst Verfahren des Beispiels unter Terwendung ron Benzyla«in und Methyl-c^hydraeiaeoetet hergestellt.
In gleloher Weiee werden Bueäteliohe If-eu%«tltul«r1;· Hydreainallcan«3iide unter Terwendung geeigneter Amine hergeetelltt
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BAD 809806/0568
142008^
R-(Allyl)-cK-^
IT-Allyl-fl-hydrazinpropionamia iT-a-^ropyl'* ξ -»aydraziahexanamid H-oyelobutyl- pt-
* oc-hydrazlnpropionaaid
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142008C
Eine Ans ah I von N-eubstitu.terten AoylhydaraBinalkanaminan wird nach dem Verfahren des Beispiele 1 aus ge»ign*ten i-Aeyl-S-CcairboalkoxyaXkyli-hsrdrfielneE und *ealttea h#r· gestellt* In Tabelle 1 sind derartige Verbindungen» buaamrnen mit den entsprechenden substituiert·» aus denen sie mit R-R2NH hergestellt werden* aufgeführt*
ÜU98U6/Ü568
142008C
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-CH2CH(CH3)-
-CH2CH(CgH5)-
-(CHg)2-
-CH2-
3,4-Cl2CgH4CH2
C6H5CH2
PClC6H4CH2
PC3H7C6H4CH2
CgH5CH2
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B-C3H7
.) COOCH3 CgH5CONHHHCHgCH( CH3 ) COOC5H7 2-(C5H4N)CONHNHCH2CH(C2H5)COOCh5 2-(C4H5S)COIHNHCH2CH2COOCh3 3-(C4H5S)CONHNHCH2CH2COOCh3 C6H5CONHIiHCH2CH2COOCH3 4-ClCgH4COHHNH(CHg)2COOCH3 3 » S-ClgCgHjCONHKHi CHg)2C 0OCH5 4-CH3OCgH4COHHHH(CHg)2COOCH3 CgH5 CH2CONHNHCH2COOCh3
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(GH5)EM2COOCH5
2#4*(CH5)2C6H5C0IHHHCH(GH5)COOS2H5 I
-5-(C4H2O)GOSHHHGh(C2H5)GOOCH5 ^
S )GOHHNHCH( GH5 ) COOCH5
-( C4H5S )CH
-(U^H5S )( CH2 ) 50OHHI5HCH( CH5 ) COOCH5
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H -CH(CH3)-
H -CH2-
H -(CHg)2-
CH5(CH2)^CH(I) H -(CH2)2-
O5H7O(CHg)4
OH5S(CH2)^
H -(CHg)2-
H -CH2-
H -CHg-
C5H4H
(C4H3O)CH2
gH5CH2
allyl
Br ( CHg ) 3GOiniNHCOIiHKHCH( CH3 ) COOGH3 CH3CH(Br) CH(Br ) GOHHHHCHgQOOC2H5 . IGH2QH2COHHNHCH2CoOCgH5
CH3(GHg)12CH(I)GOKMH(CHg)2COOCH3 0·Η™0( Cn« ) ACOBHKH ( CH« ) «COOCH« HS(CH2 J4COSHHHCh2GOOC2H5
CH3S(CHg)4COlTHKBCHgGOOCgH5
der obigen Tabelle steht C5H4S für Pyridyl? C4H3O, C4HgIS, C3HgHO und stehen für Puryl, bzw« Thienyl, Thiasolyl, Qzazolyl und IsoxazoIyI
■βτ * - .
,,ff on 1 *
I)1
(a) Herstellung der
Aqylhydrasiin und die Carbonylvsrbincliir.g weräsn in Verhältnis 1 bis 4 Sininaen in Äf.hanol am fluiskühler behandelt, In machen Fällen ItristaXlisiert Boh^ProdtilEt aiiB dieeer Lösung aus, «ährsnd im aülerea fäl- . l*n eint Xonsentration de? Lösung notwendig-ist« Das Hydrmson ??1ϊ·3 (Sana du roh Umlcristallisation aus einem Lösuagemitttl, 2*3» Methanol, Xthaiiol, Athylacetsi;, Isopropanol, Heian-
Penis atme thanol und derglslob.3Ks g^inigt, 3iae Aeylhydra*one sind unter AmKendiiKg άίϊίββΒ Terfahren» .
hergestellt und in Tabelle Ilauaearaen aiii den
aufgeführt Cfmbelle Ϊ1
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142008C
üaftalli
ir OH2 .h Oarb0jiTlYt*bliiÄ«ii« i ---i-ia
1
«·* 		H OH2 OH5
GH5 CH5 ia, aa« im ·«» «iW^i*t«t'. ;
2-.(O5H4U); H GH2 O2S5 0«0H-CH20000H3 BAD ORIGINAL
MG5H4If) C2H5 οΓί O2H5 OH5OOOHgOOOOH5
O6H5 H OH(O2H5 O5H7 0«0H(0H2)400002H5 ·
4-(O5H4H) OH5 0E2 ) O2H5
1!(O1H4D δ3% O2H5 t» IHf »^ f* tjCj r^ 1 CjH«ä j tifTCrXgfgito
Hh H CH2 GH5OOOH(O2H5)OOOC2E5
4-(O5H4H) H 9Hg OH5 O5H7OOCH2OOOOgHg
MO4I5Q) 1 OH(OH5) 0A O^OHOHgOOOOH^
4*(Ö5H4») OH5 .CH(OH5) SH5 0-OHOHj1OOOOH5 '
5-(O4H5O) H OH(QgH5 O5H7 0-OHOB1OOOS2H5 , "
H OH2 ) OH5 CH5COOH(OH-)COOOH5
Mo9I4I) H OH2 OH5 0-OHOH(CiH5)OOOC1H7
t~(04H|S) H OH5 0—UHQH(O «He )ö000Ä»
Ο—ΟΗχ^ΟΗβΟΟΟδΗ«
mm *ix ■ο in «111·» '3NmN O-OH-OHgCOOCHj '
1* Xtat 1
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1» 1*50 βΜ likBiil «älit·
§§&§&$ fill· t3a* Wee· $t46& Waft iji itlliHHiti^ta üdi*
litiit it«i
iilieortiii^ let* ftü r*Mw ·
808806/0563
142008C
abfiltriert» die lösung bei rerringertsm Brück konzentriert und das Produkt aus Aceton, Ithylaoetat, Pafcan-Aeeton oder Sentan-lthylacetat umkristallieiert.
lie vorstehend beBöhriebenen Hydrazone werden jeweils zu folgenden Produkten hydriert»
-a-» ( ß~darb ome thoxyäthyl) «hydraain t ~3?iooli*ioyl'*2·» C fl*oarb omethoicypropyl) «hydrazin 1**Hiooi!inyi»2*.C £ -»oarboäthoxypentylj-feydraziii
1-lBoniootiayl-2«( tf -earbopropoxypropylj-hiyciraisin f •»itniöyi^S^C 0^ *iae$hyl~ß«earb ometho^rpropyl) «hydr aziii
»2*( ct*metliyl*»ß-oarboätho3!:ybutyl)-hydraein -2-( oC ♦propyl~ß~oa*bQätaoxyä'fe) t*X«oaiootiByl»2*(Ö«casbomethoxyäthyl)-1 * C 2"*# ur oyl }*2- (ß~ oarbome thoxyäthyl) *hydr aain
t *»B «naoyl-2*( S*»oarb opropoxypr opyl) -hydragin 1-*P4oolinoyl-t-(ß-oarb ome taoxybutyl) "»hydraeia 1 *{ 2-I'henoyl}-2-( B-carhomethoxyathyl )-hydrasin 1-( 3-thinoyl 3 ·2* C ß-earbome thoxyäthyl)-
in den rorstehenden Beispielen verwindlie 1~Acyl-2 (oarbalKoxyalkylJ-hydrasine werden nach dieses Verfahren
iroduktt der Jons»! I werden in äknlioher Weit« erhalten, Indem nm 4ae beiohritben· Ytrfahren mit der AtowtlelHiftf ini man den Este» duroh dae tntepreeh»nde Amid
«*r.for»ei AlHf*5G0I<^1 ereetst» worin I1 I1 un« I2 ti· eees
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1420Ö8C
Beispiel ^ Herstellung von Verbindungen 3er Formel
■5s
Biese Verbindungen werden durch. Erhitzen des betreffend·» Aoylhydrazins mit einemoc,ß-ungesättigten Säureester oder »amid mit Eisessig in einem Alkanollösungsmittel oder ]*yridin hergestellt.
Methylacrylat in einer Menge von 28,0 g (0,4 Mol) wurde beispielsweise tropfenweise während einer Stunde eu einer 54>8 g (0,4 Mol) iBonicotinsäurehydrazid und 10 oora Haessig in. 400 oora tertiärem Butylalkohol enthaltenden Ü8-eung zugegeben, Die erhaltene lösung wurde dann 18 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Eine Konzentration des Reaktion·«* geaischs auf 100 ecm ergab 13*0 g nicht ungeeetxtes Itonico-* •feineäurehydrassid ♦ Das FiItrat wurde zu einem dioken Syrup konzentriert» der alt wasserfreiem Äther verrieben und aua Ieopropylalkohol umkristallisiert wurd·· Der Sohawile« ptinkt des Produkts lag bei Θ? bin 88,5°* Me Ele»#ntaranalyse des auf 1-Isonicotlnyl«2<*(ß-carbomethoiyaethyl)· hydrazin bestehenden Produkts ergabt
Bereohnet fürι ^oH13H3°3* 0* 55*81j N* 5»8? öefundtni 0« 54fO8| K« 5*65
Nach diesem Verfahren werden, wie in Tabelle 3 angegeben, die folgenden Hydrazine und entsprechenden Acylhydraain· in 10 bis 20-prozentiger Ausbeute aus den geeigneten an der oC,a-Sttllung ungesättigten Säurtderivaten hergestellt*
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Metfeylaorylat
la onicot iayi-2» (ß-&1ll)lidl
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y propionaaid N-BenaylaorylaailÄ
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Ei« Hydraain« der gleichen allgtaeiiiüi» in den gangtatn Beiepielen erwähnten Formeln »trden Is ##r oben Wtiae auf den entapreohendtn et, B-ungoXtt igten 811lfV» dtriraten und Aoylhydraeinen
Sie Umaeiizungen werd*« in tertiären Alkoholens wl« apielsweiet ttrt» Butanol, 1 t1-I3iraethylpropanol» 1#i-Di»«tli3rli3utanol uad 1-Methyl-i-äthylljutaael al« 8ungesiitt9l durchgeführt-
Auagangemeterlallen fUr Ute Yorsteilenden Üiaeetaungen, nämlioh die Öarbonylverbindun^en und di#oc»*- ungeeättigten Ester sind in &*n »eisten fällen laicht hältlich oder können na oh bekannten Verfahren werd«n. Me rerrrendeten SUurehyfirazide sind btkönnt· Ttsrbindungen» dl« leioht erhältlich eind oder nach rerfahren aus Säuren, wie s*S* Btnuoeeäur«, £-
tJnier Verwendung ein·« 4ö-j)*os#atig*n iohutwe iron Mtthylaasyla·* wird de« Terfakr» 4«ft ■pi*l« 6
Hy*ro«hlorl4**l« 4·«
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11
Isoniootinylchlorld und N-Benayl-ß-hyärasinpropionamid werden in einer trookenen Ätharlöauag sswei Stund«« am SÜekfluaelciihltr In Gegenwart von fein ptilveriaisrtem Kaliiimca^bonat erhitzt. Ber Äther wird abdeatiliiert, Waeatr augβgoben und nach üblichen Verfahren wird
erhalten*
aea bei dem obigen Yerfaferen ialiydraninj-propionylohlorid und Benzylamln anstelle von leönieotiöylohlorid und H-Benzyl-a so erhält man das gleiche Produkt»
Auf ähnliche Weise wird das gleiche Produkt nach andtren Verfahren erhalten, bei dem das you der leeig* säure «ad der H-Benayl-»B»(ieonicotinylhyd3?aSiin}*'p3Popio»» ■äur· gebildete Anhydrid mit Beneylamin in Äther mehrtet Stunätn erhitat, Waeeer zugegeben und dann daa Produkt nach üblichen Verfahren gewonnen wird» Ein anderes alter* natirta Verfahren aur Erzielung des gleichen Produkts besteht in der Erhitzung τ©η N-Bensyl-ß'-Cieoniootinyl««· hydrazin)-propriomiitril mit Benzylamin während mehrerer Stunden» 3)aa erhaltene Produkt wird dann mit HOl
anderes alternatives Verfahren sur Herstellung des glelohen Produkte besteht in der Erhitsung ν©» N-Bsnzyl-S-(ieonicotinylhyärasin)-propionamid mit Beneylaml» während aehrerer Stunden, Das Produkt wird mit verdünnter Sals·» »äure behandelt und dann mit wässriger BioarbonatliJeung gewnoheiu Jim» auf aiesa Weise erhaltene Produkt wird au· geeigneten löaungemitteln umkriatallisiert,
looh «in andtre» «lternativea Verfahren iur Heretelluaf Yen 5-Beneyl***(ieonlootißylhydreein)-propioß6mid beeteht
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in der Erhitzung von 3SF-Benzyl«-ß-.(isoaicotinylhydrasia5· propionsäure mit Benzylamin in einem Kolben mit runde» Boden, der mit einem Kondensator versehen ist, um das Entweichen von Wasserdampf zu ermöglichen, Die Umsetzung ist nach mehreren Stunden abgeschlossen» Bas Produkt wird dadurch erhalten» daß man den Inhalt, der Flasche in kaltes» iTatriumbioarbonat enthaltendes Wasser gießt und dann filtriert. Das Produkt wird dann gewaschen und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert«
Beispiel 12
Sine Tablettengrundmasse wird duroh Vermischen der folgen« den Bestandteile in den angegebenen Mengenanteilen hergeetellti
Sucrose 80.3
Tapiokastärke 13,2
Magnesiumstearat 6,5
In diese G-rundmasse wurde genügend ii~Ben2yl-ß*isonlcotinylhydrazinpropionamid eingearbeitet» um Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 10,25,50 und 100 mg des aktiven Bestandteils zu ergeben«
Andere therapeutische Mittel wie die in den obigen Bei«· spielen angegebenen wurden gleichfalls in die Tablettengrundmasse eingearbeitet.
Beispiel .1.3
Es wurden wässrige Suspensionen hergestelltι die pro Teelöffel (5 com) jeweils 25 mg der voretehand beschriebenen therapeutischen Mittel in einem Träger enthielten* der aus einem einfachen Syrup bestand» der die folgenden Materialien pro 100 oom enthielt!
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ITr* 5' J5 mg
geringe Viskosität 1 mg
2itronengeschmeck (IreitsGixe) o»1 oom
Suspensionen sind teilweise flockigf jsdooh zur
■ oralen Verabreiölrang um aktiven Mittels- gut"
Außer äea? Aav/eiiditiiig tsei geistigen Erkräskn&ge& sind
i«:ötingen awc5i wia'icsame Moaeaaia ». ins'beaonaere im
system tiail ferner »ux'Maöeruag von angtnaXen ?^rtv&li« Viel« äiemea?- Verbindungen Ei.fes*S0lia£teii« Die ITertsimäiingen sinö attS©rA#a aiii?
"Verfassung "bei
BAD ORIGINAL

Claims (13)

  1. Z ein Allcylenree* «it X feie 5 KohlengSoffatoaen E1 Waseeretoff oder ein niederer Alkylreat 1st, Sg ein Alkyl- oder Alk^ltariBt mit rorBUgew§iee 'bit fünf Kohl«netoff*tomen, ein Cycloalkylrtet mit drei "bin Kohltne-fcoffmtomen oder ein Pyridyl-, Pyridylalkyl»,
    - oder ThieiiylÄlkyXreat» b«i dem die llkylgrupp» eine niedere Aikylgruppt iatt sowie deren ringeröetituitrt· Berirate ist, bei denen der Ringsubstitueirfc eine nieder· Alkyl-, .irjrl- oder Aralkylgruppe iet, die durch die folgend* formel dftrgactellt wird!
    d0*%mm (OH» 5«.
    in der Z Weeeeretoff f eine niedere Alkylgrupp» ede? ein Hftlogtn» t W*ae*ra-toff, eine niedere Alkyl-, niedere AXkoiygrupj·» ein H*logtns Trifluormtthyl, eine Oy*a* oder Alkanoylgruppt alt 2 bis 4 Sohltnetoffatemen imA m «int tanse Zahl voa ο Μ· 4 aedeutet}
    A f«e*er»teff eitr eint Aeyl«rupp· 4er fcrmel
    BO1 in der E
    809805/0568
    (0%*n~
    Worin D tin* JUMpX* ate JUkeajrlgrupp© mi* tie su SO Kohl*na1ia££»taaeii, * und la Su^stituenten,, wie »im· isi&ogrupp** tin· nie&ftr· Alkylamlnogruppt?.fin* Oxy-, nieder« Al)co3ty-t Mtroapto-, al® dart Alkylmercaptögruppe, «in Halogen, «in* Alkaiiogrlaalno-* Alkanoyl-üxy oder
    bedeuten» im des? die AUcanoylgruppe
    »we i feie Tier li>iiltns toff »tome enthält 9 E kylres-fe »it drei ti« seahs Eohlensto£f»tomeii, einen Pyridyl-, Turyl*, Tliienyl-i T&iasolyl», OjutzolyX«* Isooxasolyl» r«et oö«r äere». riRgBubstituierte Derivate bedeutet» bei d*xiea der Hins»ulj*titueiit eis« niedere Alkylgruppe ietf E tin« gan»e Zahl το» O bis 4 ist und X9 y und η die obtn aagegebtn«
    dadurch gekennsftiohne-t, daß
    ein AaiÄ der Formel NHE1R2 »it einer S£ur« dta? formel A-SHifHSÖOOH oder einem Derivat der Saure, s»l, eint η Eeter, Aaid, «in Hitril» ein SSurshalogenid oder fin Säurenn- oder
    4A· »ntepreohende Hydras on der Formel ANiIfi*ZGOim
    (0) ein Hydraain Ser Formel AIiHSH2 mit einem Amid der formel
    iß dem ϊ*11, ta dtm A in der lorael I gleioh HOO ist» die entsj>r*e5iea4f TerbiMuB«, in der A gleich H iat, aoy-
    \ (S) itt de* JaOl, in dem A in der formel I gltiofc HÖO ist, Hy*r*iid it* formel BCOHHUHg mit einem <*f fl-3tellyng I1i1it HIiA iff lorael 1/OHaOHOCaH1^R2 twtfist,
    ! b».o«»mm.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch X1 dadurch gekennseieaaett daß »an das imin mit dem Ister fcei einer Temperatur l>ie zu etwr 200°, vorzugsweise zwischen etwa 60 und etwa 200°, umsetzt.
  3. 3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dftä mindestens ein ä(iuimolares Verhäl-tnis der Reaktion»teilnthaer eingehalten wird·
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der formel RCONHKHGH(R3)OH2COOk4 durch Xteaetzung eines Hydrazide der Formel RCONHNH2 mit eine« in cc» S-Stellung ungesättigten Ester der formel R^CHeCHCOQR. in Gegenwart eines Lösungsmittels hergestellt wird«
  5. 5· Verfahren naoh einem der vorstehenden Ansprüche» dadurch geitenazeichnet, daß H^Benayi-ß-CisoniootinylfcyärÄSia)«· propionamid durcn tMsetzung τοη l*Ieonieotinyl~2*(oaribo~ methoxyäthyl)-hydraiin mit Benzylamin hergestellt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung durch umsetzung mit Wasserstoff und einem !Platinkatalysator bei einem über dem atmoßphttrieehen Druck liegenden Druck vorgenommen wird*
  7. 7· Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennsieiolmett daß das Hydrazon durch Kondensation eines Hydras ine Aw formel AfTHHHg9 in der A die otien angegebene Bedeutung hat ι mit der entsprechenden Carfeonylverfei&dimg hergestellt wird.
  8. 8, Verfahren naoh Anspruch 1, daduroh gekennzalohnet^ daß die Umsetzung des Hydrazine mit dem nalogesierten Amid in Gegenwart eines tertigrea Mine Torgemommen wird»
    809806/QS 6 8
    142Q08C
  9. 9· Verfahren nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet* daß das -verwendete Aeylierungsmittel ein Säureohlorid oder ein Ester ist*
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen dem Hydraaid und der ungesättigten Verbindung in Gegenwart von Pyridin vorgsnoiBmen wird.
  11. 11· Verfahren nach Anspruch 1 oder 4« dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen dem Hydrasid und der ungeatt-* ti^sn Verbindung bei einer zwleehen etwa 50^ und der Httckflußtemperatur liegenden Temperatur durchgeführt wird·
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4» Äadureh
    daß bei .der Umsetzung zwischen dem Hydrazin ufid der ungesättigten Verbindung ein molarer tJbersohu® dar Ittatgtnannten Verbindung von bis su 40 % Terwöadet wird·
  13. 13. Verfahren naoh Ansprueh 1 oder 4» dadurch
    daß die Umsetzung zwischen dem Hydraaid und der ungesJtttigten Verbindung in einem inerten organischem LÖaungsmittel und in Gegenwart einer niederen Alkaneäure auroh~ geführt wird. '
    14» Verfahren naoh Anspruch 13f dadurch gekönnseiohnet» das inerte organieolie Ldemngemitttl ein tex-tiftrtr Alkohol ist» ZrB. t»rt* Bütylalkohol, l,l-Diniethylprofea©lt l,l-*Dimethylbutanolt 1-Hethyl-l-athyl-butan©! öder 1,1-Dimethylpentanol.
    15« Verfahren nach Anspruch 13, dnfluxoh gtkennz·lohntt, d«S die niedere Alk»nelure Eeelgeäur* let· .
    OHAS.
    Heoh 8 09806/0568
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