DE1418945A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Ketosteroide - Google Patents

Description

DR. F. ZUMSTEIN ■ OR. E. ASSMANN - DR. R. KOENIQSBERQER

PATENTANWÄLTE

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Le· Laboratoires Sraneaia d· Chiaiotherapie, IarIo (Frankreich) Verfahren zur Herstellung substituierter Keto-

a«a»ai3x «äse aieaai» =3 =»»---3

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren iur Herstellung von Ketosteroiden» insbesondere von 16 Oc-Methy1

pregnan-17oc-ol-20-onen der allgemeinen Formel

²¹f

Γ 13Τ

19 J Ul

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wobei R β H₂ oder 0 und H' = K oder ein Aoylrest iot und die Gruppe H*0 eich in o6-oder P-"teilung befinden kann.

Diese Verbindungen aind Zwischenprodukte der Gynthese yon 16 ok-Methyl^iX^-fluoro-i ,4-pregnadien-i1ß_t17oc-21-triol- -3,20-dion. Diese oubstanz wurde τοη Sarett u.a. beschrieben (J.Am.Chem.3oe., 195B, 00, 3161).

Bei Tierversuchen zei^t die letztgenannte Verbindung eine für klinische Anwendung notwendige Aktivität bei 7 - 10 mal schwächeren Dosen als die aktivsten vor ihm verwendeten Corticosteroide.

Zur Synthese der hydroxylierten Pregnadione V (R » Ö) geht man nach der Literatur (Oarfctt u.a., J.Am. Chem. doe.» 1958, 6ü, 3160) von einem 16-?regnen-3- oc-ol-11,20-dion-3oc-

acylat

3Η8ηβφτ oder nach Oliveto u.a., J. An. Chem. Γ,οο, 1958, 80, 4Λ31, von einem 16-rrefinen-3ß-ol-2C-on auB. In beiden Fällen führt man die 16oc-Hethylgruppe durch ein ürignardreagene mit geringen Ausbeuten ein, waa auf dl· Jchwierigkeit aurUckzufUhren ist» die 1,4- Addition zu bewirken, ohne die Carbonyl.^ruppen in 20- und 11-otelluiig anzugreifen. In der belgischen Patentschrift 560 wird daher nur eine Auebeute von etwa 25"« angegeben. Die gebildete 16 oc-I.ethyl verbindung wird in 17 oc-5 teilung nach dem Verfahren von Gallagher (J.Am. ühem. Joe, 1950, 22.» 082) hydroxy-

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liert, indem die 20 Ketogruppe enoliaiert, dan Spoxyd an der gebildeten 17,20 Doppelbindung^ebildet und das Epoxyd vereeift wird. Dieser letztere Schritt eetat euglioh die 3-Hydroacylgruppe frei, die im Verlauf der EnoliBierun^» wenn sie nicht von vornherein geeehütst vairde, acotyliert wurde·

ia Patent . ... ... (Patentanmeldung L 34 850 ivb/i2o)

Coue. ?ήΒ

^geseigt let, wird durch die Methylierung am Kohlenetoff atom 16 die Reingewinnung der 17-Hydroxylderivatο auf diesem Weg eehwierig· Daher überschreitet man bei dieser sweiten Stufe schwer eine Auebeute von 40 -

Each dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die vorerwähnten Nachteile vermieden, indem naeh dem beigefügten Schema wie folgt verfahren wird!

Aue einem 16~Hethyl~16*pregnen~3oc- oder 3ß-ol-20~on-3<>L- oder 3ß-ÜÜii, 1, da« gegebenenfalls in Stellung 11 eine Keto* gruppe trägt, wird, vorzugsweise dureh Einwirkung von Wasserstoff peroxyd das Epoxyd gebildet· Die Verbindungen X werden durch Thornolyae des lyrazolina erhalten, dae durch Einwirkung von Diaaomothan auf ein entsprechendes i6-Pregnen-3oc-ol-20-on-

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gebildet wurde. Diese in alkaliochem Milieu ausgeführte Epoxidation bewirkt eleioiiseitlg die Freisetzung dee 3 ot-IJydroxyle und man gewinnt schließlich das epoxidiert·

II· Sine Acylierung in 3-3tellung nit

deren
einera oäureanhydrid oder einen an funktionellen Derivat einer Säure in Gegenwart einer organ!eohen tertiären Baee führt «um 3o6- oder 3ß-aoylierten Epoxyd III, dao nit einer starken Säure, s.B* einer Halogenwasserstoff säure unter wohldefinierten Bedingungen uageeetst wird·

Es wurde tatsächlich entgegen alj.er Iirwartung gefunden, dai3 v.toe aero toff säuren bei relativ hohen Konsentrationen fs.B» von der Größenordnung 30;0 nicht su einem Broahydrin (}p oc-OH- -16ß-3r) oder einer undent listen Verbindung führen, wie man ee hätte erwarten können, sondern zu 16-Haloß6omethyl-16(17)~ pregnen-3 o^-ol-20-on-3oc-acetat· Dagegen führen verdünnte Wasserstoff säuren (*·Β· bei Konsontrationen unter 10£), je naohden, wie sie angewendet werden, su den charakteristischen Ergebnissen der vorliegenden Erfindung.

So fuhrt die Einwirkung von verdünnter Chlorwaseeretoffsäure in Essigsäure oder einem anderen Lösungsmittel (s«B· Äthtr) auf Aas aovlierte Epoxyd XZI su de» entsprechenden 16-Methylenpregnan-3oc-17o6-diol-20-on-3o6-acetat, IVa. Man erhält da·

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gleiche Ergebnis, Nvean Chlorwasserstoffaäuro durch sehr raaeh zugegebene Jodwaaserateffsäure ereetst wird odor auch duroh Zugabe dee Kpoxyds zu einer vordünnten Lösung d©r gleichen V/aeeer-> stoffsäure·

•Venn man dagegen Jodwaaserstoffüiiure langsam zu der Lösung <io8 acylierten Epojtyda III hinzugibt» öyhSlt aen dos ripreche.ide 16-ücthyl-15 ' IS)-P rognan-3

acylat

aoi^t oin ähnlichoo Ergcbniö, aber mit cleutlieh schlechteren Auebßuton*

Dureh Heduktloa der exooyülieoh»n Doppelbindung der Verbindung IY* oder ά%τ endooyeliach&n Dopfjolbindung üqt Subetan» IVb, erhält man haupteäohlioh die Verbinüimßen 1 in Farm der

acyIierten

a»i%*«W Derivat» (H¹ * Acyl)

acylat
ΐ<Μ) dit ^* ßaoh 'ium. Aua^angeprodwke jioggbenanfalle

eine Ketogruppe in Stellung 11 fcraßen» Biesea i&geb&is vm.r unerwartot, da υ·Β, vii» i^rdricrung der Verbimlurigem X das entepreehen· de löü-Möthyluerivat ergibt, während uaoh ^mi erfindung^gemäSen Verfahren hauptailehlieh daa 16cxi-MebIiyldöri¥eit schall«» wird» wobei die gleichzeitig gebildeten geringen Msfi^sn den 3-Isomeren In den Kriatalliaationeaufeterlangen geluat bleiben» L^varch Ver» eeifung von Verbindungen/in Form des Aoylaorivats (E* β Aoyl)

_eM)

α* Q w»

erhält man schließlich
(R¹ » h).

ale gsracle gezeigt wurde, voatatt^t das erfindungsgemäße "Verfahren also srstsals, auß Verbindungen der Formel I - aus dene.- bisher mir 16ö-LethyI~kerivato hergestellt werden konnten - 15 oc-?~sthy !-Verbindungen zu gewinnen, -s bezieht sich, sowohl auf 3o6-Aoyloxy~ wie auf 53-Acyloxy-iroaiikte I, man kann z.B. als t.äRfcsprodukte ein 16«Kethyl-t6-prs£nen-3o6-ol-11,SO-

oder ein 16-yethyl-16-pregnen«3t1-ol-20-on-2ß-^eM§aic rer--

wenden, die leicht zugänglich sind, und zw.it das erste aus einem lö-vregneB-^oi-'-ol-iitSO-cJion-Joc-'JsS^^ das zweite aus dem Haadelopregnadienolon oaeh in der Literatur beschriebenen Methoden (WettBteln. HsIv. Ghim, Äota_f t944, 2J» 1803). ϊ^αη iaum auch si* ihrer \?©rweisöuiig JJerivate ¥ (R « H_o)_f die in Stellung 11 keine Ketogruppe tragen, in Yerfcin&ungen VmDerTUhreni indem sie aach an ßiefe bekennten Kathoden in It-Btellung biologiach hydro^rliert und ansshlleSend mit Chromsäure oxydiert werden.

Die folgenden lieispiele erläutern die vorliegende Erfindung _f ohne sie besonders hinsichtlich üqx- »ahl des Ausgangsprodukte, aessen wichtigste Biganachaft die 1Cj,17~Doppelbindung iat» zu bosohrlisken»

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-t-

Sara teilung von 16 c>6-i;ethyl«-pre-.-tum-3 QC₄17 o6-alol-f 1.20-αΊοη T aus 1u»l.lct.hj.l'*1G-*preAⁱneii-^ Q6-g1-11«2C~dlog,*-JOC-acet^t I (R m , . t3&UJL·

1. !Darstellung yon 16ß-fclethyl—pregnan-3 06-0I—16-« 17 OC-gpoacy- -11.20-dion. II. R »"Ο, Η« «? H.

1,5 g Dion I werden bei Siianerienperatur In 3o ca Methanol geltet und man versetzt diese Lösung'mit 3 cm⁵ 4n~Hatronlauge, wobei die 5?enporatur durch äußerliches Kühlen sit einem 35isbs4 auf 15⁰G gehalten wird. Man versetzt dann mit 6 csr* rerhydrol (110 Vol.), hält 30 !,!inuten aviisc/iet- 1$ und 2O⁰C, läßt Ms zum nächsten Tag in Kühleehranfc stehen, fügt noch β cm-' Perhydrol auf 110 VoI,-Einheiten hinau_f hält 30 Minuten Bsdsehen 15 und 20° uad läßt eine liacht im Eisachrank stohsn» Ar. folgenden Tag wirö die Eeaktionsmiscliung in Siowaaser go3CiiUttet, das Ιδβ-MathylpregnaxSi- -506-01-16,17OC-BpOXy-11,20-dion II abgesaugt und mit Wasser bin zur Neutralität der waschflüesigkeiton gewaaehen. £ach dem froeknon erhält man 1,2 £ (Ausbeute 05$) Dlon 31, V. « 176 - 177°C# dSvS für die nachfolgenden reaktionen ijeiiHgend rein ist· Zur Analyse .kriutallieiert man aus .Ssöi^Büurüätliyleeter i⁵ « 177,5°C oC |^C * S7°C ii°0 (c a I?. in Chloroform).

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Die Verbindung ist löslich in Ssaigsäure (3 Volumen)» ßsBigsäureäthyleeter (6 Volumen), Aceton-unA ehlorierte» mittelnj wenig löslich in loopropyläther und Äthyl- und Methyl alkohol» unlöslich in V/aseer, Äthyläther w&ä C^reloaescan, Analyse? ^G22^E32°4 ** 36C,5
berechnet* C ?3_#93? H 8,9 %%
gefunden ί C 73_}9 ; H 9 %·

Biese Verbindung ist nicslit In der Literatur beschrieben.

2· jDare^fl^un^, von jefj-jgethyl^iaregnan^oC-01,-,16

III fR « Q_t R' «

aua Verbindimf, IX. .
1,5 s Verbindung XI₉ 1,5 crr ?yriclin und 3 cet Eeeigsäureauahydrid werden unter RÜökfluS t 1/2 stunflen zum Sieden erhitst· Uan kühlt auf Zimmertemperatur ab und gießt in eine BisjfraesermieGhUBg« die man 30 Minuten stehen läßt, um überschüssiges Eesigeäureanhydrid mm zerstören* l£on saugt das Eohprodukt III ab und τ/äscht es durch Anteigen mit destilliertem V/aseer und trocknet. Man erhält 1,67 g Verbindung III (Ausbeute 99₉7 ?') die so für die fol~ genden Verfahreneschritte gebraucht werden kann» P. a 164®0»

Analyse krist&l&dert man aus Äthanol um· ?· » 166 » 166,5⁰C, od |° « 109° {£ β 1£ "in Chloroform). Bas Ultaviolett-

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apektrua aeigt die Abwesenheit iron 16 &-a«5thyi-2G-on·

Das Produkt iat leieht löslich In-chlorierten lösungs mitteln* löslich in Benzol, Toluol, üsaigsäureäthyleeter» wenig löslich in Äthanol, Methanol und Isöpropyläther, sehr wenig löslich in Petroläther unä Gyelohex&n, unlöslich in

Analyse s (?24**34^Ο5. ^β
berechnet: 0 71,6; H

gefundent C 71»8r H

ar L

3a» Darstellung von le-

IVa (Ii «. 0, Ii' ~ CH^OO) au»

dem Epoxyd III»

1) In 50 «star von aussen mit kaltem Wasser gekühlt® Esaigsäure läßt man wasserfreie a Chlorwasserstoff gas str8aMm_t bis sie etwa 6 Gew«*»^ HCl enthält und gibt in 2 bia 5 Miauten mit Hilfe einer Bromampull© 12 cia^ dieser Lösung unter meohaniaohea Rühren su einer Suspension von 4 g aöstyllartam Epexyd III in θ QV? wasserfrei«» Xther» der auf 0° gekühlt ist· Die Auflösung geht langsam in etwa 10 Minuten vor sieh und Si«

2 8■

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~ 10 -

Verbindung IVa beginnt 10 Z-Iinuten nach dar Auflösung su kristallisieren. Man abtust daa Rühren noch 30 Minuten fort» saugt dae Derivat IVa ab, wäscht mit Ithar bis zur Abwesenheit von säure im /aachäther und trocknet» Llan erhält 2_t§ g bia 2,8 g (Ausbeute 65 · 70,^5 an 17^-hydrojcylierter Verbindung IVa, p. ^ 218°, die für die folgenden Verfahrensschritte gebraucht werden kann* Durch Verdampfen der Kutterlaugen und Lallen mit "Ä'asaer erhält nan noch C,G g einer sweiten Ausbeutet die leicht durch ■ Ilristalliaation ssu

2ur Analyse kristallisiert man die erste Ausbeute aus

Methanol um· Farblose Prismen» P. » 225⁰O, O^ ^^Ü » »14° (o 5» 1$ in Ohloroform). Die Verbindung ist in der Kalt© löslioh in chlorierten Lösungsmitteln, in der Hitze ISslieh und Ln dar Kältet wenig löalieh in Mathanol» Äthanol» S ätliylestor und laopropyläther»

Analyses ^Ö24^H34°5 ^s ^⁰²*⁵¹
boreol^et: Q 71,6^; H 3_t5£? 0 19,^} ' gefunden s C 71,8^_; K'8_f5£f 0 20,3^,

Dies© Verbindung ist nicht in der Litercitur beschriebene

2) Man lust 1 g dee aoatylierton Epoxy dß III in 7 en Eg a Ig* säure und fügt dann auf einmal bei 15 - 2C° D om^ eine? Lösung

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von Jod^asseratofiBäurO hinau_t die durch riechen von 5 csr

ig

•3.

wässriger Jodwassorstoffeäurelösuns mit 20 esr Essig-

säure erhalten wurde· Ifaoh 1C Minuten vernetzt man alt Wasser» saugt s,bj wäscht und trocknat öic? Kristalle. Maß er« hält O_t.G6 g Verbindung IVa, F₀ « 199°C. (Ausbeut® 66$}· Sa©a aus Methanol echmilat die Jubatans bei 221°0·

3b« ^,rsteXXun^ von , IG^l

ut I'y'b (E « 0» R'

aus UpIi₁ Lßpxyä I₁II₁,

Eine Ijösung von 4 g gomliS 3tufe 2 erhaltenem Bpoxyä ia Essigsäure wird unter aeehaniaehem Rühren mittels diner Brom-

VL

ampulle ffiit 20 qw IB^iger Jodwasserstoffsäure in Bssigsäi^re ver» setzt, öi© dureh Auffüllen von 5 em 57/tigar öäuxelöoung mit einer ausreichenden Menge Essigsäure auf S§ oar hergestellt wurde· Die langsame Zugabe dauert etwa 1/4 man rührt noch eine Viertelctunde boi Ziimnertoaperatiiif, dann langsan mit 40 oet V/as^er, wobei die Kris t aiii sation durols Reiben aaageragt wird· Ilaeh halbetündigsm Hilhren ©äugt aas wäeeht ait Y/asser bis aur Neutralität und troeknet, Man 2,6 bis 2,8 g 1Tot-Hydro3cylderivat IVb₉ 2. « 191⁰C .65 - TO^)₉ da© für die folgenden Koalitionen verwendet kann. Zwc Analyse krictallisiert man es bug. Kethaaol ua« F.

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195⁰O, O6|° » -16° (ο, «.10 in Chloroform), Die Verbindung IVb kristallisiert in genügend großen JTadeln und iet löslich in chlorierten LttaungemitteXn und Aceton, alemlieh löslich in Xßsig&liureäthylester, war« löslieh unfl kalt wenig* ltSelieh in !fethanol, Xth&nol und Isopropyläther. Analyses C24%4°5 ™ 402,511
boioehnett C ?1,6j H 3,5 0 19_t9^l
gefunden s C ?1,8j II 8,6|0 19,8?5,

-3ee f-iat-Rh

4a. Darstellung von 16 ^«41«thyl-pre/:nan~5 ot_t 17ού-

~11«20~dion-3o6-aoetat V (R « O, fr* « CR^CQ) aus den IVa«

In einer Iiyclrierapparatur bringt man 1 g Verbindung IVa in cm' Äthanol in Suspension und rüiirt. Die Auflösung iet beinahe vollständig; man vereetzt dann mit lalladiumkohl«, die nach üblichen Verfahren aus 500 mg Kohle und 0,5 ear Palladiunohloridlöeung mit 20/u Palladium hergestellt wurde. Haoh Vertreiben dtr Luft hydriert man« Die Aboorption der thooretiachen Waeserotoffmenge findet in 15 Minuten statt. Man rührt noeh 20 Minuten unter V/aeeerstoffatmoephäro, filtriert die Sohle ab und wäecht Bit-Alkohol· Das Filtret und der Waschalkohol Tforde« vereinigt, -

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im Vacuum sur 'üroclme verdampft und der Rückstand in 2 oar Ithanol auf genommen· Man kUnlt &it Eis, aaugt die KristaXle ab und trocknet, ttea erhält 750 ag Verbindung V, 3?· « 186⁰C,

| a 54,5° (£ « IjS in ClaXcrofonä)* i:aoih der ICriBtaXlisatlon aua Ä^hanoX erhiiXt man viereoltig© KristaXXa* während di· Sub*· atane aus leopropyXäther in liadeln kriataXXisiert·

Die Verbindung ist Xeieht XögXich in chlorierten jaittöln» XÖeXleh in ithanoX, iaopropyXäther, wenig löslich in ithyXäth·? und unlöelich in .Vaeaer.

Analyse ι Ö24%€°5 ^a 4°*· 52

bereohnet* C 71»25i H a_t97|. O 19,77^j

gefunden j 0.71»4 ι H 8,9 i O 19*8 58.

4b· BarateXXung von 16o6»MethyX-ipre^nan->3 oa 17Q6-€3,ol'» 11.20» dion-3o6»aeetat Y (B «■ o« Z¹ « QH^öO) aus dtp 2)>riyat

Man behandölt 1 g Verbindung XVb gemäß Stuf® 4a. Die Hydrierung geht etwa» langsamer vor sich und die Ausbeute an kristallinem Produkt ? beträgt 65''·. Schmelzpunkt, Drehverraöcon, Analyst und Spektrum sind mit Verbindung Y, die in stufe IVa erhalten isurd·, genau idtntieeh, Mt ditser ergibt sieh nach vorheriger Mischung keine Sehmelzpunktsdepreeelon.

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· Darstellung von

11»2Q-dion Y (H « 0. S¹ «, H) ausasinam Acetat V» (B* ^ ΟΗ,ΟΟ).

1 g Acetat V (E* « CH^CO) und 10 oa^ normales methaaolisehee Kali (hergestellt d-ureh Auflösen von S g wässriger Kalilawg· bei 48° Βδ in einer für 100 cir ausreichenden Menge Methanol) werden bis ssur AuflcSsuag "unter Eückfluß gekocht "und dann 1 Stunde unter Rühren bei 40— 45⁰G gehalten, üan schüttet la Wasser ι saugt ab» wäscht bis zur Neutralität der V/aachflÜsoig·· keiten mit Wasser* saugt ab und troeknot· £fen erhält die Verbindung V (P*.¹ =s H) in quantitativer Ausbeute· Das Produkt ißt identisch mit der in Patent · ··. .·· (Patentanmeldung I 34 850 I7b/I2o)

beschriebenen Verbindung.

Baratellung von 16->Broiaaethyl-i 6(17) sregnen~3Qd-öl* 11.20-dion*3c^^acetat 71.

Duron Perlen von wasserfreier Bromwasserstoff säure in 100 ear Essigsäure stellt man eine 53 Gew.-'S-ige BromwaeseratoffBäurelösung in Sseigsäure her und gibt 40 cm' dieser lösung alt Hilf·

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einer Brosiampulle einer auf 0° gekühlten Suspension v-en 10 g Epoacyd lit In 20 car* Bioxan in 5 Minuten unter mechanischem Kühren hinzu, setzt das Rühren 5 stunden bei 0°..C fort und echüttet dann die sähe» gelb-orangefarbene Beaktionomisehung in eine ISis-Waeser-Kisohung· Das Broraderivat Yi fällt aus. Man wäscht bis ssur Heutralität mit tfasoer, trocknet und kristallisiert dcdurch um» daß die Substanz in Kethjlenohlorid aufgelöst wird und bis zur beginnenden /Lriatalliaation Xsopropyläther augegebön wird» Die Verbindung Vl, Γ. = 199⁰G, iat in üiilorlüounßömittelr₁₍ Dimethylformamid und Aceton, Idsllch, in der Kälte in Daslgoäuro mäßig löalich, in der Hitze in Methanol und Äthanol löslich* woraus sie bein Abkühlen kriotalllsiert* Bae Ultraviolettspektrum zeigt ein Maximum bis 251 sp, £.» 10 550, oC^° m -125° (ö « 1>S in Chloroform). Analysei C₂AH^jO₄Br =* 465,42;
berechnet ι 0 61,93i H 7»15| 0 13 »75? Br 17»17sSf" ι C 62,4 ? H 7,2 f 0 14,1 ϊ Br 16,8 $\

Diese Verbindung ict nicht in der Literatur beschrieben·

Eurea Befa&adlung mit 2ink und Essigsäure wird daraus die Verbindung I erhalten.

' Bl· Beachreibung der Einzelheiten dta Verfahittne in dtn obigen Beispielen εοΐΐ di* Erfindung tn. keiner Weiee be»chränlcen

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und stellt nur eine bevoreugt© Verfahrensweise 4ar* An fcann g#B. die Temperaturen und die Art der Lösungsmittel oder 2*3* Ä'&uivalentu einss- Aeylieruuags- oder mittels rorwendan't ohne aus dem Bereich dar- -3rfiadung ohen und cmstQlle dee Acstoxyderivats I als Auagansaprodulct kann jedes andere 3^<*Acylo3Qrderivat Verwendung find®n# Man icann sogar II mit anderen 3äuraanhydri&en_# wie s.B, i'roplonaäure- oder Benzoeaäureanliydrid usw, acylieren·

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Claims (1)

1. Patentanaprüche

   1· Verfahren sur Herstellung substituierter Ketoaterolde* dadurch gekennsaiohnet, daß ein i6-i.'ethyl-1o(17)-pregnen-3" -ol-20-ou der allgemeinen Γοηαβί Χ

   CO-GH.,

   .Ε» σ

   wobei H Hg oder 0 und E¹ H oder ein Aeylrest iet und die Qruppe IUO sieh in Od- oder S-Gtellung befinden Itana, mit v/a3eeri)toffperoxyd oder einem anderen Bpo3cydationsmi1»tel in alkalischem Milieu unter Bildung des i6od,17oc-i;poxyclB uagesetstf diene Terbindung naoh an eioh bekannten Verfahren acylitit nit einer Kalogenwaseeretoffauure oder jeder anderen etark verdünnten Säure in einen LÖBungemittel bei Konzentrationen, vor- »usawoiee unter 10>, behandelt» das gebildete ungeeättigte Produkt duroh katalytieohe Hydrierung turn 1O₀C-M*thyl-pregnan-

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   -3i1Tb<-diol-11,20-dion-3-aeylat umgewandelt und dieses nach an sich bekannten Verfahren zum 16c\-Methyl-pregnan-3· 1TX-diol-H»20-dion der allgemeinen formel Y

   umgewandelt wird.

   2« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gkennzeichnet, daß 16j^-Methyl-pregnan-3-ol-1&*, 1 K-epoxy-11,20-dion-3-acylat mit 3 - 4#iger Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure unter Bildung von 16-Methylen-pregnan-3»1lX-diol-11»20-dion-3-acylat behandelt wird·

   3* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 16 jS-Methyl-pr e jnan-3-ol-16Ö(, 1 Τλ,-epoxy-11,20-dion-3-acylat mit langsam zugeführter Jodwasserstoffsäur· unter Bildung von 16-Methy1-15(16)-pregnan-3,1TX-diol-11,20-dion-3-aoylat behandelt wird»

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