DE1418621A1 - Derivate synthetischer Diphenyloestrogene

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Description

Claims

DE1418621A1

Publication number: DE1418621A1
Application number: DE19611418621
Authority: DE
Inventors: Emil Kaiser; Shinn Byron Merrick
Original assignee: Armour Pharmaceutical Co
Current assignee: Armour Pharmaceutical Co
Priority date: 1960-05-11
Filing date: 1961-05-12
Publication date: 1968-12-12
Also published as: US3198840A; GB943772A

1-S-5..2: J-L2LS_i J? _SL5_ß <L§_2*

DERIVATE SINU¹HBfISG DIPHEHXLÖSTHOGEHE

(Derivatives of Diphenyl Synthetic Estrogens)

JJLiLiL^s

Armour and Company 4o1 Horth Wabaah Avenue
Chicago 9, Illinois
U.S.A.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Halo- und Methylal Iy !.derivate von synthetischen Diphenyle strogenen, ist SIn-ZeInen auf disubstituierte 2-haloallyl und 2~methylailyl Derivat· von Hexan, Hexen und Hexadien sowie auf die Methoden ihrer Dtrstellung. Die ha»- und methylallyl Derivate dieser Sriindung sind 2,4 oder 5,4 disubstituiert durch ein Radikal alt folgender Struktur:

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Blatt 2

RO

wobei R und R* Wasserstoff und ein stufestitutiertes Ällyl-Radikal bedeuten und zwar, wenn R Äaaaerstoff ist, dann ist S* ein 2-halfallyl oder 2-iaethylallyl Radikal, und wenn R* Wasserstoff ist, dann ist R ein 2-haloallyl oder 2-methylallyl Radikal.

Kaiser und andere haben nach den US-Patenten Nr. 2.5o2.324 und Hr. 2.5o2.325 Allyl-Substituenten in die Moleküle synthetischen oder künstlichen östrogene eingebaut, was verminderte östrogene Aktivität zur Folge hatte. Durch Einbau haü^genallyler oder methylallyler Substituenten in synthetisches Ostrogen wurden darüber hinaus wünschenswerte Veränderungen der physiologischen Wirkung dieser Verbindungen erreicht. Die Verbindungen dieser Erfindung können als Zwischenstufen bei der Herstellung bestimmter synthetischer Diphenylöstrogencierivate,» dienen, sowie als im wesentlichen nichtöstrogen Wachstumsförderungsmittel bei Fütterung von Vieh und Geflügel.

Srfinderseits wurde nachgewiesen, dass die Produkte dieser Erfindung unter Verwendung von Diphenylöetrogenen wie Diathylstllböstrol, Bexöstrol, DienÖstrol und Benzöatrol dargestellt werden können. Vorzugsweise sind die Meso~ Jormen dieser Verbindungen au verwenden, doch können die erfindungsmäseigen Derivative auch mit verschiedenen Mischungen der Meso- und Racem-Formcn der synthetischen Östrogene dargestellt werden.

Me Methyl- und Haloallylderivative dieser Erfindung erhält man, wenn man ein geeignetes Biphenylöstrogen mit einem Halomtthy!propen oder einem 2,3-Dihaloproptn reagieren lässt. Vorxugsweise lässt man die Reaktion in (»•genwart einer alkalischen Verbindung stattfinden, die

809812/U68

Blatt 5

fähig ist, mit dem Grenss-Halogenelement des Propen (with the terminal halogen element of the propene) zu reagieren. Beispiele für solche alkalische Verbindungen sind Bariunjhydrox^d_t kohlensaurer Kalk, kohlensaures Kali oder Natronh;, Iroxyd. Die Reaktion wird am besten in einer organischen Lösung durchgeführt, die in Bezug auf die Derivative nicht reaktionsfähig ist. Beispiele für solche organischen Lösungen sind Methylethylketon, Aceton, Benzol und dergleichen.

Wie sich ergeben hat, können Halopropene wie Bromid, Jodid oder Chlorid verwendet werden. Vorzugsweise int ein leichter überschuss des Propen über den theoretisch errechneten Bedarf hinzuzufügen. Bas Ausgangsmaterial des Diphenyl und dea Propen-Halogenid k"3nn*aa in einer organischen Lösung vermischt und in Gegenwart eines alkalischen Halogenid-Bezeptors für mehrere Stunden erhitzt werden, gewöhnlich unter rückläufigen Temperaturen, um die Reaktion zu voll* enden. Die Bildung von unlöslichem Material zeigt normalerweise den Abschluss der Reaktion an* Dieses unlöslich« Material ist dann herauszufiltern, vorzugsweise bei heiseer Lösung. Gewinnung und Heinigung des Endproduktes wird dann mit bekannten Verfahren erzielt.

Die Reaktion von Bexöetrol mit 2-methylallyl Halogeniden zur Bildung von Hexöstrol-di (2-methylallyl) Ither wird sit den folgenden Formeln beschrieben:

, γ, ?2»5 ν*· \

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Blatt

C H

CH₅, r~" OH,

In ähnlicher weise lässt man Benzöstro1 mit einen 3-¹⁴BtIIyIaIIyI-I-Halogenid reagieren, um Benzöetrol-di (3 methyl« allyl) Ither zu

CIU C₀H₁.

HO -CC-C - OH +

HH H

HH H \ /

Reaktionen anderer Diphenyldetrogene mit methylallyl Halogeniden zur Bildung von diithylstilböstrol-di (3-aethylallyl) Ither, diäthyletilöstrol-di (2-aethyXallyl) Ätdier, dienöstrol-di (3-methylallHyl) Ither, dienostrol-di (2-methylallyl) Ither, hexöstrol-di (3-methylallyl) Ither, und beeöötrol-dl (2-methylallyl) Ither sind vergleichbar.

Die Reaktion, die zur Darstellung von 4,4~di (2-haloallyl) Ither des Hexöstrol führt« wLr& von den folgenden ioraeln beschrieben;

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Blatt 5

CH + 2 CH₂= X

HO ⁷ -C - C- αϊ + 2 CH₀=C-CH₀ X¹ + K₀ CO, >

C₂H₅

₉ -C C- ' -0CH_o-C»CH_o + 2 KX¹

y tL \ ei % ei

wobei X und X* Halogen-Atome sind.

Die Reaktionen von DiäthylstilbÖstrol, Dienöstrol und Benz5etrol mit haloallyl IJalogeniden sind vergleichbar. Reaktionen anderer Diphenylöstrogene mit raethylallyl Halogeniden zur Bildung von diäthylstilböstrol-di (3-methylallyl) ither, diäthylstilböstrol-di (2-methylallayl) Äther, dienöstrol-di (5-nethylallyl) Äther und benzöstrol-di (2-methylallyl) Äther sind vergleichbar.

Erfinderseits wurde »eiterhin entdeckt, dass die nach der oben beschriebenen Methode dargestellten bis (halailyloxyphenyl) .und bis (methylallyloxyphenyl) Hexane, Hexene und Hexadiene in die entsprechenden bis (3-methylallyl- ^-hjdroxyphenyl) und die bis (3-halallyl^-hydroxyphenyl) Derivative durch Erhitzen der erstgenannten Verbindungen bei Abkühlung nit einer geeigneten Lösung vjie Diäthylanalin oder Dirnethylanalin (at about refluxing temperatures v/ith a suitable solvent) umgewandelt v/erden können. Die Reaktion, die vorzugsweise in einer reaktionsunfShigen Atmosphäre vde z.B. Stickstoffgas auszuführen ist, ist gewöhnlich in 6 stunden beendet. Niederere !Temperaturen benötigen etwas längere Behandlungszeiten. Das FiItrat der Lösung

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Blatt 6

kann dann mit verdünnter O&urelöoung zusammengebracht »erden, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder eine andere geeignete Säure, und nach, geeigneten Methoden gewonnen und gereinigt werden.

Die iieaktion zur Darstellung zur Darstellung von 3,3^f-di (2-methy 1 allyl) Hososfcrol aus dem Ither ist in Folgendem beschrieben:

CH₀=C-CH₀ O- -C -C-

d , d tr ^ «

CH, -™ ^tt -^ CH

CH₀-C=CH₀ CH₀-C=CH₀

(L \ c. c % ti

CH_x CH_x

Hitze \ t2 > ,2 5 ;

^LösunS HC -C- C- _0Ιί

leuordnung H H

Die Umlaeerunc anderer Diphenylöstrocenenber zu 3»3'-<ii (nethylallyl) Verbindungen, wie 3,3'-di (1-methyIaIIyI) Bcnzöstrol, 3,3'-di (2-methylallyl) Benzöstrol und 3,3'-dl(1-methylallyl) He-röstrol kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise unter Kühlung mit einer otickstoffhaltigen Lösung, die als Verdünnungsmittel wirkt.

Die Reaktion zur Darstellung von 3,3'-di(1-methylallyl) Itenöatrol aus dienöstrol-di (3-methylallyl) Ester ist in den folgenden Formeln wiedergegeben:

BAD ORIQUSIAl 80981 2/U68

Blatt 7

011,-GH=CH-GH,, 0-

3 <-

CH₂-CH-CH

HC ·

CH- t 7	CH, Λ 3	-OCHo-CH»	OH- 7
\ CH	CH
. it	If
-C	C—

X CH

GH . »· .-■■/ G-

Hi ze

OH,

CH-Cn-CH₂

OH

In ähnlicher Weise kämet 3,5'-di (2-methylallyl) Dienöstrol dargestellt v/erden. Die Benlction zur Darstelliing von 3,3'-dl (1-iaethylallyl) Diäthylstilbö strol aus diäthylstilböstrol-di (3-methylallyl) Äther ist in den folgenden Formeln dargestellt:

CH₂-OH-CH-CB₅

HO- ('

C-

,-0CH₀-CHeCH-OH

. Verdiinnunge-CH*-CH-> mittel

'--CH

CH₂

y oh

BAD ORIGINAL

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Blatt

Mit einer ähnlichen Heaktion kann 3,5'-di (2-methylallyl) Diäthylstilbi 5trol dargestellt v/erden.

Die Umlagerung von di (2-haloallyl) Betern dee Diäthyl-Dtilüßtx^ol in 3,2^t~di (2-haloallyl) Mäthylstilöstrol wird mit den folgenden Formeln dargestellt:

Sie Umlagerung der Haloallylester des üienöstrol ist in gleicher fteiae wie folgt darzustellen:

CH₀

JXXry f CL

¹ ^ CH

-C

H₂C-C-CH₂ . CH₂-C-CH₂

■r CH₀ CH^,

CE CH

CE CH / \ HO- / \-C - C- -OH

Im Folgenden werden Beispiele für die Anwendung der vorliegenden Erfindung gegeben:

80 98 1 2/U68 TT

Blatt 9

Beispiel Γ

Darstellung von höxöstrol-di (2-nethylallyl) Äther:

gr (o,333 210I) Hexöstrol, 63 gr (0.7 inol) 3-Chlor-2~Hiethylpropen und I00 gr (o»72 mol) enhydrierten kohlensaures Kali wurden 25o mol 2-Butanon beigemischt. Die Mischung 'Mirole über 45 stunden cerührb. Bei hcioser Lösung wurde das unlösliche Material ausfiltriert, die festen Bestandteile v.urden mit 2-Butanon gewaschen und die Filtrate bei Unterdruck verdampft;. Der Rückstand wurde von Methanol auekrisballisiert, wobei ?o gr roher Hexöstroldl (2 iiiethylallyl) Äther mit einem OchaiG lzpunkxt von bis SS⁰C ge.;onnen wurde. Nach 3 Auskristallisierungen hatte der Äther einen schmelzpunkt von 9o,5°bis '91^⁰C.

Beispiel II

darstellung von 3,3'-di (2-mothylallyl) Hexöstrolt 2o gr hexöatrcl-di (2-methylallyl) Äther uurde mit I00 mol N-Diäthylanilin. 4 otunden lang veraiücht. Die Lösung wurde übernacht kühl gehalten. Die Kristalle, die sich gebildet hatten, wurden gesammelt und von einer Lösung auskristallisiert, die zu einem Teil aus Karbon-Tetrachlorid und zu 2 Teilen aus Skelly F. bostand. Die Ausbeute en reinem 3,3'-äi (2-mefchylallyl) Hexöstrol betrog 4,7 gr mit einem Schmelzpunkt von 116-118⁰C. Das Diäthylanilin-Filtrat wurde zu 2K wässriger Chlorv/uüEerctoffsäure gomiBcht. Diese Uischune vnirde nit Äther ausgezogen. Der Ätherauszug wurde Gründlich nit »asner gewaschen»über Natriumsulfat getrocknet und dann der Ither verdampft. Der Hückctand v<urde aus einer 1:2 Mischung von Carbon-Tetrachlorid und Skelly F auskristallisiert und zusätzlich 9,5 gr 3,3'-di (2-methylallyl) Hexöstrol gev/onnen. Die Qesamtausbeute von 3,3^r-di (2-methylallyl) Hexöstrol betrug 14,2 gr.

Beispiel III

809812/U68 bad original

Blatt

8'6 21

B e i ο i> 1 e 1 111

Darstellung von ';,-"' di (2-chlcrallyl) Äther cos Hexöstrol: 9o er (o,333 '-I) ilc:'ö;il;i-, * „urdon in 25ο ιοί n-Butanon aufnclönt. loo^r noh^dricrfces kohlensauren I!uli und 87 gr (0.7 iiol) frisch dofstilliertoü 2,3-öivhlorpi-open wurden boi^eEiiccht. i;ie Ilinchung -.»iirde 14 Gtunden laaß cerührt und dann in hoiccen Zustand (jefilbert. Der feste Rückstand •..urdo rtit hcicse :i η -7jiitanc:n auogo'./asohen. Dan Filtrat '..urde bei Unterdruc): verdor.pffc, der nüokatand ».urde in 2,5 Liter heiscom Metjftianol aufgelöst. Hach Piltrierung ".urde die Methanol lösung gekühlt. Die sich absondernden K-ristalle ..urdcn mit Filter gesarrjaelt und getrocknet. Die Ausbeute waren 68 c^ roher di-(2-chlorallyl) Xther 'nit einem öchL.eizpunkl; von 86-9o°C. Bei erneuter Äuskristalli3ation aus 185o mol heissen Methanol v/urden 55»5 di (2~dichlorallyl) Ither dee Hexöstrol mit einem Schmelzpunkt von 95-97°C gewonnen.

Analytische Kaliculation Tür C₃₄ IJ^₈ ^C12°2» ^C1 6³>73^> H₁ Β_Ί7Ύ;η Ci₅ 16,91#.
Befund: C, 69,oo%| H, 6,91?^; Cl, 16,75%.

Beispiel IV

Darstellung von 3,3' di (2-chlyrallyl) - Hexöstrol: 5o gr 4,4' di- (2-chlorallyl) Äther des Hexöotrol wurden über 5 Stunden unter ütiakatoff nit 2ou aol N, H-Diäthylaniilin veriaisclit. Die iiiechunc -urde Gekühlt und in 2,4 Liter 2N HCl cegossen. Dann v/ur-do sie rait üther mehrere Male ausgezogen. Die Äthei^:ctrakte vAirden zusamiiengeceben, mit ..asser gev.aschen und über Natriumsulfat getroaJmet. Der Äther v,urde bei Unterdruck verdampft, der lisEÜckßtand «urde aus verdünntem !!ethanol auskristallisiert. Ergebnis waren 48,5 &■' ^^ei einem Schmelzpunkt von 131⁰C Nach mehrfachem Auskristallisieren aus Petroläther wurde 3i3' di~(2-chlorallyl) HexÖstrol mit einem

SchmelJnBpunkt von 132°C gewonnen.

BAD ORIGINAL

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Blatt 11

Analytinohe Kalkulation:!ür C_V} IL^ Cl₀ C,; C, 63»73%; H, 6,73;·'.

Befund: 6^.,9ß'">i Ii. G.91^: Cl -16,63"

B e i D ij i ο 1 V

nc¹ von 4,4* di (2-chlorallyl) Äther dec Diäthylrtilböntrol:

Unter Anwendung des Verfc.hrens nacli Beispiel III wurde 4,4'-di (2-chlorallyl) Ither deo Diiithylstilböstrols auß Diäthylstilbö'trol und 2»3--Di chlorpropen mit einem Schmelzpunkt von 83-S5°C darf ^enteilt.

VI

Darstellung von 4,4' di (2-dSchlorallyl) Äther des DienÖotrol:

Untor An.vendung des gleichen Verfahrens vie in Beispiel III wurde 4_t4'~di (2-Chlorellyl) Ither dea Bienöstrol aus Dienöötrol und 2, ^-Dichlorprojicn nit einem Schmelzpunkt von

Beicpiel VIl

Dorctellung von 3,3' --di (2-chlorallyl) ~Diäthl3tilbÖBtrol: Untor Verr/endunt: des Verfahrens .;ie in Beispiel IV vmrde 3,3' -di (S-chlorallyD-Diathylotilböstrol aus 4,V di-(2-chlorallyl) Äther des Diüthylstil"böotrol mit einem *·* öchinelBpunkt von 118-122 C daroostcllt.

^ Beispiel VIII

ο Darstellung von 4,4'~di (2-bromallyl) Äther dee Hexöetrolt

Unter Anwendung dee in Beispiel III beschriebenen Verfahrene \.urde 4,4'-OU. (2-broaallyl) Äther des HexSatrol aus Hexöetrol und 2,2'-<3A Brompropen dargestellt. «»^«r-^

BAD OhIGLNAl

IA-

Blatt

Beispiel ΙΣ

Darstellung von 3,3'-di (2-bromallyl) Hexöstrol: 3,3^f-di (2~bromallyl) Hexöstrol wurde au* 4,4^f-di(2-broaallyl) Äther des Hexöstrol nach dem Verfahren von Beispiel IV dargestellt.

In gleicher 'AeI se können die folgenden Verbindungen dargestellt werden':

3,3'-di (2~bromallyl) Gtilbostrol 3,3·-<ϋ (2~;Jodallyl) Stilbb'strol 3,3'-di (2~fluorallyl) Stilböstrol 3,3'-di (2 ^odallyl) Hexöstrol 3,3'-di (2 chlorallyl) Dienöstrol 3,3'di (2-bromallyl) Dienöstrol 3,3'-di (2-^odallyl) Dienöstrol 3,3'-Ai (2-fluorallyl) Dienöstrol 3,3'-dl (2-chlorallyl) Bensöstrol 3,3''-di (2-bronailyl) Benssöetrol 3,3'~di (2-iodallyl) Ben^Östrol 5,3'di (2-fluarallyl) B^aöstrol 3,3'-di (2~fluorallyl) Hexöstrol.

Im Vorcusgehenden sind verschiedene Anwendungefornen der vorliegenden Erfindung beschrieben worden, doch ist es für Fachle±ute möglich, diese Erfindung auf andere *%nwendungsformen auszudehnen, und ebenso können viele der beschriebenen Einzelheiten variiert werden, ohne dass damit von dim Geist und den Grundlagen dieser Erfindung abgewichen wird.

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H₂ CO-

us C -

OGH₀-G-CH
<- %
•

-C-CH₂

CH₂-C-CH₂

HO -''

P H
» C -

η.

1·) Derivate von Hexan, Hexen und Hexadien, die von einem Radikal nach folgender Strukturformel 2,4 oder 3fr substituiert sind

ao ■'· ^v/ -

wobei R und E¹ «asaerstoff und ein 2-haloallyl- oder ein 2-methylall&l-Radikal sind und »war» v/enn E Wasserstoff ist, dann ist R¹ ein 2-haloallyl- oder ein 2-methylallyl-Hadikal und i.enn R¹ Wasserstoff ist* dann ißt H ein 2~haloallyl- oder ein 2 methylallyl-Radikal.

2.) Derivate von Diäthylstilböstrol mit der Formel

R/ " \ η -α r> η . R

HO' - C _Ψ G ·>' ;0E

wobei H und H' aus einer aus Wasserstoff und eine« 2~haloallyl-I?adikal bestehenden Gruppe ausgewählt sind mit dejj Massgabe, dass, wenn H Wasceretoff ist» dann R' ein/haloallyl-Radikal ist und wenn R* Wasoeretoff ist, R ein 2-aaloallyl-Hadikal ist.

3*) Derivate von HexÖatrol mit der Formel

RO -C C -' 'OR

wobei R und R' aus einer aus Wasserstoff und 2-haloallyl-Radikal bestehenden Gruppe ausgewählt sind alt der Massgabe, dass, wenn R'waeeeratoff lat,

8098 1 2/U68 BAO OBOIMM.

Blatt 14

dann R¹ ein 2~haloallyl-Radikal ist und \venn H· Wasserstoff iat, R ein haloallyl-Radikal ist.

Derivate von Dienostrol mit der Formel

ί3 ψj8

\ CH GH //

ο it // W

RO r -C - C ^V 7

■-■■/ \ /

wobei H und K¹ aus einer aus «Vasserstoff und einem 2-halallyl-Radikal besetehen&en Gruppe auegewählt Bind mit der Massgabe, dass, τ/enn R Wasserstoff ist, dann R* ein 2-haloallyl-ßadikal ist und wenn 1' Wasserstoff ist, R ein 2-Haloallyl ist.

5.) Derivate von Benzöstrol mit der Formel

?3 ίΛ ?V~

') -C - C - C -Jf

wobei R und IV aus einer aus Wasserstoff und »inem

o/

2-halallyl-Radikal bestehenden Gruppe ausgewählt sind mit der Kassgabe, dass, wenn R Wasserstoff ist, dann R¹ ein 2-haloallyl-Radikal ist und wenn S¹ Wasserstoff ist, R ein 2-Haloallyl ist.

6.) Derivate von DiäthylstilbSstrol mit der Formel

cn wobei R und R¹ mim einer aus Wasserstoff und «inem »ethylallyl-Radikal bestehenden Gruppe ausgewählt sind mit der Massgabe, dass, wenn S Wasserstoff ist, d*nn B* «in aethylallyl-Riuiiical 1st und wenn 1* Was serstoff ist» H »la llstliylallyl-fiadikal ist. _eAD original

7.) Methylierte Derivate von Hexöstrol mit der Formel K¹ R¹

ff ^Λ -,*-■:>

RO" .-C - C -V ^OR

wobei R und IV aus einer aus Wasserstoff und einem methylallyl-Hadikal bestehenden Gruppe ausgewählt sind mit der Kassgabe, dass, wenn fi¹ Wasserstoff ist, dann R ein methylalIy1-Radikal ist und wenn R Wasserstoff ist, R¹ Methylallyl ist,

8.) Derivate von Dienöstrol mit der Formel

/V · CH OH./ \s

wobei Π und E' aus einer aus Wasserstoff und einem methylallyl-Radikal bestehenden Gruppe ausgewählt Bind mit der llassgabe, dass, wenn R Wasserstoff let, dann H¹ ein aethylallyl-Radikal ist und wenn R¹ Waeserstoff ist,. R ilethylallyl ist.

9.) Derivate von Benüößtrol nit der Fonnel

R¹ R¹

/ "\ CH₅. C₉Hc C₀IU \

RO_x \~Q - C-C_x ">GE \-..-,..=.· H H II V^x-/

wobei H und Ii* aua einer aus äasserstoff und einem methylallyl-Radikal bestehenden Gruppe ausgewählt Bind mit der Massgabe, dass, wenn H Wasserstoff ist, dann R¹ ein methylallyl-Hadikal ist und wean R¹ Was serstoff ist, R Methylallyl ist.

8AD ORIGINAL

809812/U68

/76

1416621

Blatt 16

1ο.) Ein Verfahren zur Darstellung von snthe ti schein diphenylöαtrogen 2 substituiertem diallyl Äther Jin wonentliehen v/i ο hier beschrieben, inc.besondere in den Ee⁴nMclcn I. Ill, V, VI, und VIII.

11.) Ein Verfahren zuv Disrntcllunr von cynthetischen Biphonylöntrojonderivaten, im venentlichen wie hier beschrieben, insbesondere in des Beispielen II, IV, VII und IX.

12.) Sin Ve rf ahron zur Diirct ellung von aynthetiochen Oßtropronderivaten iw -.venentlichen wie hier beschrieben.

SAD

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