DE1297611B - 3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-methylimidazolchlorid-hydrochlorid und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-methylimidazolchlorid-hydrochlorid und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE1297611B
DE1297611B DE1963T0024896 DET0024896A DE1297611B DE 1297611 B DE1297611 B DE 1297611B DE 1963T0024896 DE1963T0024896 DE 1963T0024896 DE T0024896 A DET0024896 A DE T0024896A DE 1297611 B DE1297611 B DE 1297611B
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Masuda Katsutada
Yurugi Shojiro
Ishii Toshio
Takamatsu Yasuto
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Gegenstand der Erfindung ist 3-(2-Methyl-4-amino-S-pyrimidinylmethyl^-methylimidazolchlorid-hydrochlorid der Formel
nh3® er
CH2
CH3
J-NH
-N
er
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl) - 2 - methylimidazolchlorid - hydrochlorid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 2-Methyl-imidazol mit 2-Methyl-4-amino-5-brommethyl-pyrimidin-hydrobromid umsetzt und die erhaltene freie Base mit Salzsäure behandelt.
Das Imidazolsalz gemäß der Erfindung ist als Mittel zur Verhütung der Coccidiose geeignet.
Die Behandlung und Verhütung der Coccidiose ist bekanntlich eines der wichtigsten Probleme bei der Geflügelzucht. Die Krankheit wird bei Geflügel durch Coccidium Eimeria sp. hervorgerufen. Der Parasit ist hauptsächlich in den Wänden der Eingeweide der Vögel vorhanden. Meistens siechen die befallenen Tiere Wochen oder sogar Monate dahin, bevor sie so schwach und anaemisch werden, daß sie durch Erschöpfung eingehen. Die Sterblichkeit liegt zwischen 2 und 10% der befallenen Tiere. Im allgemeinen ist die Wahrscheinlichkeit des Eingehens um so größer, je jünger die Tiere sind.
Zur Behandlung und Verhütung der Coccidiose wurden bisher verschiedene Mittel verwendet, z. B. Arsenverbindungen, 5 - Nitro - 2 - furaldehydsemicarbazon, Bisphenol, Sulfaverbindungen und 1 -(2- Propyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid. Diese bekannten Mittel weisen jedoch Nachteile auf, wie starke Neben-Wirkungen. Die gemäß der Erfindung verwendeten quaternären Imidazolsalze besitzen diese Nachteile in geringem Maße und weisen eine bemerkenswerte prophylaktische und heilende Wirkung bei der Coccidiose von Geflügel auf.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln hergestellt, die die Ausgangsmaterialien lösen und nicht mit ihnen reagieren, z. B. Toluol, Xylol, Dioxan. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse erhalten, wenn das Molverhältnis von 2-Methylimidazol zu 2-Methyl-4 - amino - 5 -brommethylpyrimidin-hydrobromid bei 2:1 oder höher liegt. Das Verfahren wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 1800C durchgeführt.
Die erhaltene freie Base wird in üblicher Weise in ihr Hydrochlorid umgewandelt. Die gebildete Verbindung kann in beliebiger bekannter Weise isoliert werden, z. B. durch Filtration, Einengung, Kühlung, Umkristallisation.
Das erfindungsgemäße Imidazolsalz dient als Wirkstoff gegen die Coccidiose und wird in Dispersion oder Mischung mit geeigneten Trägern oder Verdünnungsmitteln angewendet.
Im allgemeinen eignen sich Zubereitungen, die etwa 0,01 bis etwa 0,2 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, im Geflügelfutter zur Verhütung der Krankheit. Zur Therapie wird das quaternäre Imidazolsalz vorzugsweise in höheren Konzentrationen verwendet. Zweckmäßig werden Zwischenzubereitungen mit bestimmter Konzentration unter Verwendung geeigneter Verdünnungsmittel oder Träger vorher hergestellt und dann dem fertigen Futter zugegeben. Als Konzentration der Zwischenzubereitungen kommen etwa 1 bis 30 Gewichtsprozent des quaternären Imidazolsalzes in Frage.
Versuchsbericht
1. Versuchstiere: Männliche weiße Leghornküken, 14 Tage alt, erhalten als Eintagküken von der gleichen Brutanstalt und soweit wie möglich gegen die Gefahr einer coccidialen Fremdinfektion geschützt. Die Tiere wurden gewogen und in mehrere Gruppen zu je fünf eingeteilt. Das mittlere Gewicht jeder Gruppe wurde sorgfältig abgestimmt.
2. Infektion: Die Tiere wurden oral über das Futter mit etwa 100 000 sporulierten Oozysten von Eimeria tenella infiziert.
3. Verabfolgung des Präparats: 3-(2-Methyl-4 - amino - 5 - pyrimidinylmethyl) - 2 - dimethylimidazolchlorid-hydrochlorid (I) wurde in verschiedenen Konzentrationen im Futter verwendet. Jede Gruppe von Tieren erhielt für einen Zeitraum, der 24 Stunden vor der Infizierung begann, bis zum Ende des Versuchs das wirkstoffhaltige Futter.
4. Beobachtungen: Körpergewicht, Sterblichkeit und Verlust von Bluttropfen wurden täglich bis zum Versuchsende notiert. 8 Tage nach der Infizierung mit Oozysten wurden alle überlebenden Tiere getötet und pathologisch untersucht.
5. Erläuterung der Zeichen in den Tabellen: Bluttropfen: Die Gesamtzahl der Bluttropfen, die aus dem Eingeweide jedes Kükens einer Gruppe ausgeschieden wurden, wird durch die folgenden Zeichen ausgedrückt:
- 0,
+ 1 bis 10 Tropfen,
+ + 11 bis 20 Tropfen,
+ + + 21 bis 30 Tropfen,
+ + + + mehr als 31 Tropfen.
Die Schwere der caecalen Läsionen entsprechend den Beobachtungen wird durch folgende Zeichen ausgedrückt:
— normal, keine Läsionen,
+ leicht, weniger als 10 nadelspitzengroße
Hämorrhagien,
+ + mittel; Läsionen merklich, aber nicht
extrem,
+ + + schwer; Ceca stark mit Blut geschwollen oder mit käseartigem Eiter, Caecalwand gleichmäßig sehr dick.
Oozystenauswurf: Oozysten im Caecalinhalt, der auf einen Objektträger gestrichen und mikroskopisch mit starker Vergrößerung untersucht wurde (400fach):
— keine,
+ nur in einigen Feldern entdeckt, + + leicht in fast jedem Feld festgestellt, + + + reichlich in jedem Feld festgestellt.
Das Zeichen ± bedeutet, daß nur. eines von fünf Küken zu + gehört.
6. Ergebnisse:
% Wirkstoff
im Futter
0,00625
0,025
Vergleichsgruppe
4.
Bluttropfen
I 6. I Versuchstag
0 0
2,2
3,4 0
5,6
1,2 0
0,8
0 0
0,2
% Wirkstoff
im Futter
0,00625
0,025
0 (nicht
infiziert)
0 (infiziert)
Mittleres
Körpergewicht
ing
Beginn
56,2
56,2
56,2
56,2
Schluß
102,8
120,8
126,6
126,6
Gewichtszunahme während des Versuchs
82,9 114,9 125,3
125,3
Prozentuales Verhältnis der Gewichtszunahme zwischen Test
und Vergleichsgruppe In den folgenden Beispielen Für Zubereitungen sind die Teile Gewichtsteile.
Zum Nachweis der geringeren akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Salze wurde das 3-(2-Methyl-4 - amino - 5 - pyrimidinylmethyl) - 2 - methylimidazolchlorid-hydrochlorid mit der aus der aus dem Journal of the American Chemical Society, Bd. 82 (1960), S. 2974 und 2975, bekannten Verbindung, dem 1 -(2- Propyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid der Formel
NH3® Cle
66,2
91,7
100,0
100,0
% Wirkstoff Grad caecaler Oozysten- Sterblichkeit
im Futter Läsionen auswurf
0,00625 + + + + + 0
0,025 + -~ + + 0
0 (infiziert) + + + + + + 36,8
0 (nicht
infiziert)
Die erfindungsgemäße Substanz wurde nachfolgend mit I und die Vergleichssubstanz mit II bezeichnet.
1. Akute Toxizität
Tiere: männliche Mäuse, 4 Wochen alt,
Anwendung: intravenöse Injektion, Beobachtung: während 7 Tagen nach der
Injektion,
Umfang: vier Dosen, jede Dosis wurde
einer Gruppe von sechs Mäusen
verabfolgt.
Mittlere letale Dosis II (Vergleichssubstanz) 62 (56,9 bis 67,4) mg/kg
I (erfindungsgemäße
Verbindung) 190 (169,6 bis 212,8) mg/kg
2. Wirksamkeit
Verbindung Konzentration
der Verbindung
(%) im Futter		 4. Bluttr
5.
Versuc		 opfen
6.
hstag		 7. Schwere der
caecalen Läsionen		 Oozystenauswurf Sterblichkeit
II
I		 0,00625
0,025
0,00625
0,025		 0,2
0
0
0		 2,2
0
3,4
0		 1,6
0
1,2
0		 1,4
0
0
0		 - + + OO OO
Die Schwere der caecalen Läsionen entsprechend den Beobachtungen wird durch folgende Zeichen ausgedrückt:
— normal, keine Läsionen,
+ leicht, weniger als 10 nadelspitzengroße
Hämorrhagien,
+ + mittel, Läsionen merklich, aber nicht extrem.
Oozystenauswurf: Oozysten im Caecalinhalt, der auf einen Objektträger gestrichen und mikroskopisch mit starker Vergrößerung untersucht wurde (400fach):
— keine,
+ nur in einigen Feldern entdeckt, + + leicht in fast jedem Feld festgestellt, + + + reichlich in jedem Feld festgestellt.
Die Angaben der erfindungsgemäßen Verbindung II entsprechend den Angaben im Beispiel 1, Seite 6 der Beschreibung, wo dje gleiche Verbindung als I bezeichnet wurde.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die mittlere letale Dosis (LDj0) der erfindungsgemäßen Verbindung dreimal so hoch wie die der Vergleichssubstanz aus der amerikanischen Entgegenhaltung ist, während die Wirksamkeiten beider Verbindungen nahezu gleich sind. Das bedeutet aber, daß die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung einen sicheren Spielraum bei der Anwendung gestattet, der dreimal soweit ist wie der der Vergleichsverbindung.
Beispiel
Ein Gemisch von 5,8 Teilen 2-Methylimidazol, 10 Teilen pulverisiertem 2-Methyl-4-amino-5-brom-
methylpyrimidin-hydrobromid und 20 Teilen Xylol wird 6 Stunden unter Rühren auf einem ölbad unter Verwendung eines Rückflußkühlers auf 120 bis 144° C erhitzt. Nach Abdestillation des XyIoIs aus dem Reaktionsgemisch werden 4,2 Teile äthanolisches Kaliumhydroxyd zum Rückstand gegeben. Nach Entfernung des Äthanols und des abgeschiedenen Kaliumbromids wird der Rückstand mit heißem Benzol extrahiert. Eine Lösung des Extraktes in Methanol wird nach Entfärbung mit Aktivkohle mit Methanol, das Salzsäure enthält, angesäuert, wobei 3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-methylimidazolchlorid-hydrochlorid erhalten wird. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 288° C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 6 Teile.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-methylimidazolchlorid-hydrochlorid der Formel
NH,® Cl
CH3
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Methyl-imidazol mit 2~Methyl-4-amino-5-brommethyl-pyrimidinhydrobromid umsetzt und die erhaltene freie Base mit Salzsäure behandelt.
DE1963T0024896 1962-10-16 1963-10-15 3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinylmethyl)-2-methylimidazolchlorid-hydrochlorid und Verfahren zu seiner Herstellung Pending DE1297611B (de)

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