DE1294371B

DE1294371B - Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantan und dessen N-Alkyl- bzw. N-Cyclohexylderivaten

Info

Publication number: DE1294371B
Application number: DEP41061A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Eberhard; Gottwald; Machoczek Horst
Original assignee: Penicillin Ges Dauelsberg & Co
Current assignee: Penicillin Ges Dauelsberg & Co
Priority date: 1966-12-21
Filing date: 1966-12-21
Publication date: 1969-05-08

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantan und dessen N-Alkyl- bzw. N-Cyclohexylderivaten, die wertvolle Pharmaceutica zur Prophylaxe gegen Influenza-Virus-Infektionen darstellen.

Die bisher bekannten Herstellungsverfahren für 1-Aminoadamantan und dessen N-Alkyl- bzw. N-Cyclohexylderivaten gehen über die Acylaminoverbindungen, die zum freien Amin verseift werden. Diese Methoden erfordern mehrere Reaktionsschritte vom Ausgangsprodukt Adamantan bis zur Acylverbindung und weisen darüber hinaus noch weitere Nachteile auf, die ihre technische Anwendbarkeit beeinträchtigen. So ist die Acetylverbindung z. B. nur in stark verdünnter Lösung unter Einsatz hochsiedender Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol, durch mehrstündiges Erhitzen verseifbar (Ber. 93, S. 226 [I960]). Die Formylaminoverbindung braucht noch länger zum Verseifen; außerdem erfordert ihre Herstellung aus Adamantan und Cyanwasserstoff nach der Ritterreaktion einen so erheblichen sicherheitstechnischen Aufwand, daß hieraus beträchtliche Schwierigkeiten und Kosten für eine technische Herstellung der Verbindung erwachsen. Die Reaktionsausbeute beträgt zudem nur maximal 76%.

In der kürzlich veröffentlichten britischen Patentschrift 1 006 885 ist unter anderem auch der Versuch beschrieben, N-Äthylaminoadamantan durch Reduktion von Acetaminoadamantan mit Lithium-Aluminium-Hydrid in Äther herzustellen. Beim Nacharbeiten der Verfahrensvorschrift konnte aber das gewünschte Produkt nicht erhalten werden.

Zur Herstellung von Alkylaminoadamantanen wird dort unter anderem empfohlen, analog zu bekannten Arbeitsweisen das 1-Aminoadamantan mit entsprechenden Alkylhalogeniden zu alkylieren, also noch eine zusätzliche Herstellungsstufe anzufügen.

Gemäß der Erfindung ist es gelungen, die mit den vorbekannten Verfahren verbundenen Schwierigkeiten in einfacher Weise zu umgehen und 1-Aminoadamantan und dessen N-Alkyl- bzw. N-Cyclohexylderivate der allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 3 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Cyclohexylgruppe darstellt, in guten Ausbeuten durch Umsetzung von 1-Halogenadamantan, vorzugsweise 1-Brom- oder 1-Chloradamantan mit einem Harnstoff der allgemeinen Formel

,R

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, bei erhöhter Temperatur herzustellen.

Zur Herstellung von unsubstituiertem 1-Aminoadamantan wird unsubstituierter Harnstoff verwendet, zur Herstellung N-substituierter 1-Aminoadamantane vorzugsweise Ν,Ν'-disubstituierter Harnstoff. Bei der Aminierung gemäß Erfindung läßt sich nur die unsubstituierte oder die monosubstituierte Aminogruppe des Harnstoffmoleküls, nicht aber die disubstituierte Aminogruppe in das Adamantanmolekül einführen.

Die Reaktion verläuft exotherm und ist bei Verwendung von unsubstituiertem Harnstoff innerhalb weniger Minuten nach Erreichen der Reaktionstemperatur beendet. Substituierte Harnstoffe reagieren träger, die Reaktionszeiten liegen trotzdem noch innerhalb einer Stunde.

Zur Durchführung der Reaktion wird das Gemisch von 1-Halogenadamantan und einem Harnstoff zweckmäßig auf mindestens 150⁰C erwärmt, wonach innerhalb kurzer Zeit die Umsetzung beendet ist. Der genaue Schwellenwert für die Reaktionstemperatur hängt von der Reaktionsfähigkeit der Reaktionsteilnehmer ab. Beim Einsatz größerer Substanzmengen — insbesondere von unsubstituiertem Harnstoff — sind zur leichteren Abführung der Reaktionswärme unter Umständen kleine Mengen eines Verdünnungsmittels von Vorteil. Hierfür kommen sowohl anorganische Stoffe, wie beispielsweise Sand, Kieselgur oder Natriumchlorid, als auch indifferente organische Lösungsmittel (die während der Reaktion verdampfen), vor allem hochsiedende Äther, z. B. Phenetol oder Diphenyloxid, in Frage. Es genügt bereits ein Zusatz von 5 bis 10%. berechnet auf das eingesetzte Halogenadamantan, um die Reaktionsgeschwindigkeit ausreichend zu bremsen.

Die Reaktionsprodukte fallen als Hydrohalogenide in hoher Reinheit und zum Teil in fast quantitativer Ausbeute an. Im Gegensalz zu den vorbekannten Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantan und seiner N-AIkylderivate ist es außerdem möglich, auf diesem Wege bisher unbekannte N-Cyclohexylaminoadamantane direkt zu gewinnen.

Das Verfahren der Erfindung soll durch folgende Beispiele näher erläutert werden.

Beispiel 1

21,5 g Bromadamantan und 7,5 g Harnstoff werden möglichst schnell auf etwa 180⁰C erwärmt. Die Reaktion setzt exotherm ein und ist nach wenigen Minuten beendet. Die Temperatur steigt dabei bis auf 240" C. Das erkaltete Reaktionsprodukt wird in 100ecm 2n-Salzsäure aufgenommen, filtriert, mit 150 ecm 2n-Natronlauge alkalisiert und mehrere Male mit Äther extrahiert. Der Äther wird über Kaliumhydroxid getrocknet und abgedampft. Man erhält 14,3 g 1-Aminoadamantan (95%), F. 189 bis 191° C (im geschlossenen Rohr).

Zur Fällung des Hydrochlorids wird die ätherische Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Das Salz läßt sich durch Lösen in Methanol und erneutes Fällen mit Äther reinigen. Man erhält 16,9 g 1-Aminoadamantan-HydrochIorid, F. 359 bis 36O⁰C (Zersetzung) (im geschlossenen Rohr).

Beispiel 2 Beispiel 4

,₀

20

10 g Chloradamantan und 4,5 g Harnstoff werden 30 Minuten auf 200 bis 255° C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsprodukt wird in 75 ecm 2n-SaIzsäure aufgenommen, filtriert, das Filtrat mit 100 ecm 2n-Natronlauge alkalisiert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird nach Trocknen über Kaliumhydroxid eingedampft. Man erhält 3,7 g 1-Aminoadamantan (42%).

Beispiel 3

21,5g Bromadamantan und 13 g N,N'-Dimethylharnstoff werden auf 150 bis 160⁰C erwärmt. In exothermer Reaktion steigt die Temperatur langsam auf 180⁰C. Nach dem Zerkleinern der erkalteten Masse wird in etwa 100 ecm 2n-Salzsäure aufgenommen, filtriert, mit 150 ecm 2n-Natronlauge alkalisiert, ausgeäthert, der Äther über Kaliumhydroxid getrocknet und eingedampft. Man erhält 16,2 g N-Methylaminoadamantan (98%), F. 46° C.

Beispiel 6

215 g Bromadamantan, 75 g Harnstoff und 20 g Diphenyläther werden unter kräftigem Rühren auf etwa 160" C erhitzt. Die exotherme Reaktion treibt die Temperatur auf 230 bis 240⁰C, wobei das Reaktionsgemisch zu einer festen Masse erstarrt. Nach dem Erkalten wird der Rückstand mit 500 ecm Methanol ohne Erwärmen extrahiert, filtriert und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in 400 g 20%iger Kalilauge suspendiert, mit Äther extrahiert, die Ätherfraktion über Aktivkohle geklärt, filtriert und zur Trockene verdampft. Man erhält 145 g 1-Aminoadamantan (96%), F. 189 bis 191 C (im geschlossenen Rohr).

Beispiel 7

21,5g Bromadamantan und 27 g N,N'-Dicyclohexylharnstoff werden etwa 30 Minuten auf 160 bis 200'C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in den vorhergehenden Beispielen. Man erhält 12,5 g N-Cyclohexylaminoadamantan (54%)· N-Cyclohexylaminoadamantan-Hydrochlorid. F. 318 bis 320 C (im geschlossenen Rohr).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantan und dessen N-Alkyl- bzw. N-Cyclohexylderivaten der allgemeinen Formel

40

10,75 g Bromadamantan und 7,25 g N,N'-Diäthylharnstoff werden 15 Minuten auf 180 bis 210"C erwärmt. Nach dem Erkalten wird die Schmelze mit 50 ecm 2n-Salzsäure und 100 ecm Wasser aufgenommen, filtriert, das Filtrat mit 75 ecm 2n-Natronlauge alkalisiert, ausgeäthert und der Äther über Kaliumhydroxid getrocknet. Beim Einleiten von Chlorwasserstoff fallen 9 g N-Äthylaminoadamantan-Hydrochlorid aus (84%). F. 325 bis 33O°C (im geschlossenen Rohr). Die freie Base schmilzt bei

28"C. _o . ...

Beispiel 5

2,7 g Bromadamantan und 1,9 g Ν,Ν'-Diisopropylharnstoff werden auf 180 bis 200" C erhitzt. Binnen weniger Minuten ist die Reaktion beendet. Die erkaltete Schmelze wird in 15 ecm 2n-Salzsäure aufgenommen, filtriert, mit 20 ecm 2 η-Natronlauge alkalisiert und mehrere Male mit Äther ausgeschüttelt. Der Äther wird über Kaliumhydroxid getrocknet. Beim Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff fällt das N-Isopropylaminoadamantan als Hydrochlorid aus. F. 285"C. Ausbeute: 1,4g (50%). Die bereits bei Zimmertemperatur stark sublimierende Base schmilzt bei 64 bis 65" C.

in der R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 3 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Cyclohexylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Halogenadamantan, vorzugsweise 1-Brom- oder 1-Chloradamantan, mit einem Harnstoff der allgemeinen Formel

OC

,R

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit unsubstituiertem Harnstoff in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgerührt wird.