DE1294368B - Verfahren zur Herstellung von [2, 3-Dimethyl-4-(2'-methylen-4', 4', 4'-trifluorbutyryl)-phenoxy]-essigsaeure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von [2, 3-Dimethyl-4-(2'-methylen-4', 4', 4'-trifluorbutyryl)-phenoxy]-essigsaeure

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DE1294368B
DE1294368B DEM63740A DEM0063740A DE1294368B DE 1294368 B DE1294368 B DE 1294368B DE M63740 A DEM63740 A DE M63740A DE M0063740 A DEM0063740 A DE M0063740A DE 1294368 B DE1294368 B DE 1294368B
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von [2,3-Dimethyl-4-(2'-methylen-4',4',4' - trifluorbutyryl) - phenoxy] - essigsaure und ihren nichttoxischen Salzen.
Die neue Verbindung hat diuretische, natriuretische und chloruretische Eigenschaften und ist daher bei der Behandlung von vielen Krankheiten und Störungen wertvoll, die die Folge einer übermäßigen Retention von Elektrolyten, besonders von Natrium- und Chloridionen, sind. Die neue Verbindung ist besonders bei der Behandlung von Hypertension. Ödemen und anderen Zuständen, die mit einer Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention verbunden sind, wertvoll. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der nichttoxischen Salze der neuen Verbindung.
Die [2,3-Dimethyl-4-(2'-methylen-4',4'.4'-trifluorbutyryl)-phenoxy]-essigsäure und deren nichttoxischen Salze werden erhalten, indem man [2,3-Dimethyl -4- (T- methylen-4',4',4'- trifluorbutyryl) - carboxyphenoxy]-essigsäure in an sich bekannter Weise decarboxyliert und die erhaltene Verbindung in ein nichttoxisches Salz überführt.
H3C CH3
H3C CH3
OCH, —COOH
COOH
Die Decarboxylierung der Ausgangsverbindung wird vorteilhaft durch Behandlung mit heißem Diäthylsuccinat und Kochen des Gemisches während einer kurzen Zeitspanne vorgenommen. Die Verwendung von Diäthylsuccinat als Decarboxylierungsmedium ist bevorzugt, doch kann jedes andere äquivalente Reagens, wie beispielsweise Kupferpulver oder" Kupferchromit, in einem basischen Medium, wie Chinolin oder Chinaldin, ebenfalls mit guten Ergebnissen verwendet werden.
Die Temperatur, bei der die Decarboxylierung durchgeführt wird, ist nicht kritisch; im allgemeinen wird sie bei 180 bis 300" C ausgeführt.
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte [2,3-Dimethyl-4-(2'-methylen-4',4',4'-trifluorbutyryl)-phenoxy]-essigsäure wird als kristalline Festsubstanz erhalten und kann durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Methylcyclohexan, n-Butylchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder ein Gemisch von Benzol und Cyclohexan, gereinigt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindung. Diese Salze werden durch Umsetzung der Säure mit einer Base hergestellt, die ein nichttoxisches pharmakologiscb verwendbares Kation enthält. Geeignete Basen sind beispielsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide, -carbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, stickstoffhaltige heterocyclische Amine, wie Piperidin u. dgl.
Beispiel
Stufe A
3,4-Dimethylsalicylsäure
Ein Gemisch aus 91,5 g (0,75 Mol) 2,3-Dimethylphenol, 207 g Kaliumcarbonat und 80 g Trockeneis wurde in einem Autoklav 12 Stunden auf 180 C erhitzt. Der Autoklav wurde dann abgekühlt und geöffnet. Der feste Inhalt wurde in siedendem Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und durch Ansäuern 3,4-Dimethylsalicylsäure ausgefällt.
Stufe B
3,4-Dimethylsalicylsäuremethylester
Eine Lösung von 151 g (0,91 Mol) 3,4-Dimethylsalicylsäure und 42 ml konzentrierter Schwefelsäure CF3CHX-C-
"Il
CH,
OCHXOOH
in 600 ml Methanol wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Etwa 300 ml des Methanols wurden dann abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wurde mit Wasser verdünnt, der Ester mit Äther extrahiert und destilliert. Es wurde ein öliges Produkt erhalten, das als 3,4-Dimethylsalicylsäuremethylester identifiziert wurde.
Stufe C
2-(4',4',4'-Trifluor-butyryloxy)-3,4-dimethylbenzoesäuremethylester
Ein Gemisch aus 137 g (0.76 Mol) 3.4-Dimethylsalicylsäuremethylester und 241.5 g (1,5 Mol) 4,4,4-Trifluorbutyrylchlorid wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann destilliert. Man erhielt 2-(4',4',4'-Trifluor-butyryloxy)-3.4-dimethylbenzoesäuremethylester.
_ Stufe D
3,4-Dimethyl-5-(4',4',4'-trifluorbutyryl (-salicylsäure
15,2 g (0,05 Mol) 2-(4',4\4'-Trifluorbutyryloxy-3,4-dimethylbenzoesäuremethylester wurden rasch zu einem siedenden Gemisch aus 10,6 g (0,08 Mol) Aluminiumchlorid und 20 ml Schwefelkohlenstoff zugegeben. Das. Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Eis gegossen und das ölige Produkt in Äther aufgenommen. Der Äther wurde verdampft und das zurückbleibende öl durch '/ostündiges Erhitzen auf einem Dampfbad mit 50 ml 2O°/oiger Natriumhydroxidlösung hydrolysiert. Die erhaltene Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert, wobei 3,4-Dimethyl-5-(4',4'.4'-trifluorbutyryl)-salicylsäure ausfiel.
Stufe E
3,4-Dimethyl-5-(2'-methylen-4',4',4'-trifluorbutyryl)-salicylsäure
Ein Gemisch aus 34,8 g (0,12MoI) 3,4-Dimethyl-5-(4',4',4'-trifluorbutyryl)-salicylsäure, 5,4 g (0,18MoI) Paraformaldehyd, 10.7 g (0,13 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 1 ml äthanolischer Chlorwasserf >5 Stofflösung wurde 1,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die klare Schmelze wurde mit 200 ml siedendem Äthylacetat behandelt, um das Mannichsalz zur Kristallisation zu bringen.
Das 3,4-Dimethyl-5-[(2'-dimethylaminomethyl)-4',4',4' - trifluorbutyryl] - salicylsäure - hydrochlorid wurde in 125 ml Wasser gelöst und 250 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und zur Ausfällung des Rohproduktes angesäuert. Es wurde zweimal aus Benzol umkristallisiert.
Stufe F
[2,3-Dimethyi-4-(2'-methylen-4',4',4'-trifluorbutyryl)-carboxyphenoxy]-essigsäure
Eine Lösung von 30,2 g (0,10MoI) 3,4-Dimethyl-5 - (2' - methylen - 4',4',4' - trifluorbutyryl) - salicylsäure in 200 ml einer 0,5 n-Natriumhydroxidlösung wurde unter Rühren bei 80 bis 90 C gehalten, während gleichzeitig eine Lösung von 9,4 g (0,1 Mol) Chloressigsäure in 100 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung und 100 ml einer 1 n-Natriumhydroxidlösung während 2 Stunden zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei 80 C erhitzt, abgekühlt und angesäuert, wobei die [2,3-Dimethyl-4 - (2' - methylen - 4',4',4' - trifluorbutyryl) - 6 - carboxyphenoxy]-essigsäure ausfiel, die durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol gereinigt wurde.
Stufe G
[2,3-Dimethyl-4-(2'-inethylen-4',4',4'-trifluorbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
14 g (0,04 Mol) [2,3-DimethyI-4-(2'-methylen-4.4,4'-trifluorbutyryl )-6-carboxyphenoxy]-essigsäure wurden zu 40 ml heißem Diäthylsuccinat gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt, bis vollständige Lösung erzielt war. Die Lösung wurde rasch abgekühlt und mit 100 ml Äther verdünnt und mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern wurde das Produkt ausgefällt und aus einem Benzol-Cyclohexan-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt reine [2,3-Dimethyl-4-(2'-methylen-4'.4',4'-trifluorbutyryU-phenoxy]-essigsäure vom F. = 82 bis 84 C.
Die Wirksamkeit der neuen Verbindung wurde im Vergleich zu Verbindungen, die aus den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 612 755 bekannt sind, wie folgt geprüft:
Man gibt abgerichteten Mischlingshündinnen im postabsorptiven Zustande oral 500 ml Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin als Kontrollverbindung.
Dann gibt man eine Infusion' von isotonischem Phosphatpuffer. welcher Mannit enthält, in einer Menge von 3.0 ml je Minute. Nach 20 Minuten wird mittels Katheter die Harnblase zum erstenmal entleert, dann wird die Entleerung in Abständen von 10 Minuten wiederholt. In der Mitte zwischen zwei Harnentleerungen wird venöses Blut entnommen.
Nach dieser Kontrollphase injiziert man den Hunden intravenös die zu prüfende Verbindung in einer Anfangsdosis von 2,5 mg/kg. Danach erhalten die Hunde die zu prüfende Verbindung als Infusion in einer Menge von 3,0 mg'kg'Stunde. 20 Minuten nach der Gabe der Anfangsdosis entnimmt man Harn und wiederholt dann die Harnentnahme im Abstand von jeweils K) Minuten. In der Mitte zwischen zwei Hainentnahmen entnimmt man venöses Blut. Der Anstieg der Ausscheidung an Natrium-, Kalium- und Chlorionen und an Flüssigkeit, der durch die zu prüfenden Verbindungen verursacht wird, ist in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben.
Vereleichstabelle über diuretische Wirksamkeit
Verbindung Name der zu prüfenden Na + -Ai
hergestellt nach Verbindung C)
D2)
Beispiel der [2,3-Dimethyl- 49
vorliegenden 4-(2'-methylen- 1479
Anmeldung 4',4',4'-trifluor-
butyry])-phen-
oxy]-essigsäure
Beispiel 4 der 4-(2'-Methylen- 35
belgischen butyryH-phenoxy- 38
Patentschrift essigsäure
612 755
Beispiel 10 der [2,3-Dimethyl- 17
belgischen 4-(2'-methylen- 1426
Patentschrift butyryl)-phen-
612 755 oxy]-essigsäure
Beispie! 125 [2,3-Tetramethy- 23
der belgischen len-4-(2'-methy- 140
Patentschrift lenbutyryl)-phen-
612 755 oxy]-essigsäure
+ -Ausscheidurm aus dem Hari
D-C
+ 1430
+ 1409
+ 117 Rückresorption
99/18
82,39
99,7
99,7
K f -Ausscheidung aus dem
Harn
131
11
27
29
158
14
"25
D-C
+ 68
+ 14
+ 129
11
Cl -Ausscheidung
aus dem Harn
C_
8,5
1608
1414
___
91
D-C
1599,5
+ 35
+ 1395
+ 86
Ausgeschiedene Flüssigkeilsmenge
D1-C,
2A
12,7
_
3,0
LO
123
3,2
"2,9
') Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).
2) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).
1I Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (ml/Min.).
*) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (ml/Min).
+ 10,
+ 0.9
+ 11,3
-0,3

Claims (1)

  1. 5 6
    ρ . durch gekennzeichnet, daß man
    ratenianspi uen: ^3 _ Dimethyl .4.(2'. methylen - 4'.4',4' - trifluor-
    Yerfahren zur Herstellung von [2.3-Dimethyl- butyryl)-6-carboxyphenoxy]-essigsäure in an sich
    4-(2 -inethylen-4.4 .4'-trifluorbutyryl)-phenoxy]- bekannter Weise decarboxyliert und die erhaltene
    essigsäure und ihren nichttoxischen Salzen, d a - 5 Verbindline in ein nichttoxisches Salz überführt.
DEM63740A 1964-01-29 1965-01-09 Verfahren zur Herstellung von [2, 3-Dimethyl-4-(2'-methylen-4', 4', 4'-trifluorbutyryl)-phenoxy]-essigsaeure Pending DE1294368B (de)

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