DE1288605B - Substituierte 1-Cyclopropylmethyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-piperidine, deren Saeureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Substituierte 1-Cyclopropylmethyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-piperidine, deren Saeureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1288605B DEB77758A DEB0077758A DE1288605B DE 1288605 B DE1288605 B DE 1288605B DE B77758 A DEB77758 A DE B77758A DE B0077758 A DEB0077758 A DE B0077758A DE 1288605 B DE1288605 B DE 1288605B
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Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte 1-Cyclopropylmethyl - 4 - (3' - hydroxyphenyl) - piperidine, deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Es wurde gefunden, daß 1-Cyclopropylmethyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-piperidine der allgemeinen Formel I in der R den Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxyrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen.
  • Diese Verbindungen erhält man in an sich bekannter Weise durch Alkylierung eines sekundären Piperidins der allgemeinen Formel 11 in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Cyclopropylmethylbromid.
  • Die Alkylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und einer Base, beispielsweise Natriumbicarbonat, bei Temperaturen zwischen 50 uild 150°C durchgeführt. Die Reaktionspartner können hierbei im Molverhältnis I : 1 eingesetzt werden; vorzugsweise wird jedoch das Alkylierungsmittel im überschuß angewendet. Als Lösungsmittel wird Äthanol oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran bevorzugt.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formell können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Capronsäure, Propionsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure.
  • Beispiel l 1-Cyclopropylmethyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidinhydrochlorid 2,33 g (0,01 Mol) 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidin, 1,26g (0,015 Mol) NaHC03 und 1,5 g (0,011 Mol) Cyclopropylmethylbromid werden mit 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform in: einen Scheidetrichter gespült. Nach Ausschütteln mit Wasser wird die Chlorofo£mlösung mit Na2S04 getrocknet und danach das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Athanol aufgenommen, mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und die Lösung , bis zur Trübung mit absolutem Äther versetzt. Man erhält so 2,2 g (770% der Theorie) Kristalle vom Fp. 218°C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-; Äther erhält man die Substanz analysenrein mit einem Fp. von 222°C.
  • Beispiel 2 1-Cyclopropylmethyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-' 4-methoxycarbonylpiperidinhydrochlorid 2,72 g (0,01 Mol) 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonylpiperidinhydrochlorid, 2,10g (0,025 Mol) NaHC03 und 1,5 g (0,011 Mol) Cyclopropylmethylbromid werden mit 10m1 Dimethylforinamid und 25m1 Tetrahydrofuran 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält so 2,1 g (69% der Theorie) 1-Cyclopropylmethyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonylpiperidinhydrochlorid. Die durch Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhaltene analysenreine Substanz schmilzt bei 218°C.
  • In analoger Weise erhält man aus 2,86 g 4 - (3' - Hydroxyphenyl) - 4 - äthoxycarbonylpiperidin und 1,5 g Cyclopropylmethylbromid 2,45 g (720% der Theorie) 1-CycIopropylmethyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-äthoxycarbonylpiperidinhydrochlorid vom Fp. 191 bis 192-'C.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Analgetika mit morphinantagonistischer Wirkung, d. h. um Verbindungen, die bei Warmblütern als Analgetika eingesetzt werden können, ohne Sucht hervorzurufen.
  • Bekanntlich erzeugen Morphin und andere starke Narkotika bei regelmäßiger Anwendung Sucht, d. h., der mit einer solchen Substanz behandelte Warmblüter verspürt einen physischen und psychischen Zwang, zur Aufrechterhaltung seines Wohlbefindens das Narkotikum in immer kürzeren zeitlichen Abständen anzuwenden. Wird ihm jedoch das Mittel entzogen, so reagiert er unter den Anzeichen- von Abstinenzerscheinigungen, wie Zittern, Krämpfe, Schweißausbrüche usw.
  • Bei Analgetika mit morphinantagonistischer Wirkung handelt es sich um Substanzen, die in der Lage sind, die Wirkungen des Morphins ganz oder teilweise aufzuheben und beispielsweise bei morphinsüchtigen Tieren (Tiere, die an Morphin gewöhnt wurden), Entziehungserscheinigungen hervorzurufen. Da diese Substanzen jedoch eine eigene analgetische Wirkung besitzen, können sie als Analgetika eingesetzt werden, wobei man an Hand der nachgewiesenen morphinantagonistischen Wirkung darauf schließen kann, daß sie bei ihrer Anwendung keine Sucht erzeugen.
  • Die analgetische Wirkung von Verbindungen, die am Tier eine morphinantagonistische Wirkung gezeigt haben, ist jedoch in Tierversuchen nur schwer oder gar nicht nachweisbar; sie zeigt sich oft erst in der Klinik. In den USA sind zentralwirkende Analgetika entwickelt worden, die im Tierversuch nur Morphinantagonismus zeigten und bei denen man keine Analgesie nachweisen konnte. Diese Verbindungen erwiesen sich dann am Menschen überraschenderweise als stark analgetisch wirksam, und da sie sich gleichzeitig am Tier als Morphinantagonisten erwiesen haben, ist bei ihrer Anwendung mit einer Suchtgefahr nicht zu rechnen.
  • Uberdies geht die Lehrmeinung seit einigen Jahren dahin, daß Verbindungen, die besonders starke morphinantagonistische Wirkung im Tierversuch und gleichzeitig starke analgetische Wirkung zeigen, auch mit starken psychotomimetischen (halluzinogenen) Nebenwirkungen behaftet sind, während relativ schwache Morphinantagonisten bei Menschen meist stark analgetisch wirken und keine oder nur geringe Nebenwirkungen besitzen (vgl. A. S. K e a t s und J. T e 1 f o r d, »Drug Design«, Bd. 45, S. 162 bis 176, 1964).
  • Vergleichsversuche Analgesie-Prüfung Die Prüfung auf Analgesie erfolgte nach der von N. B. E d d y und Mitarbeitern beschriebenen Methode der »heißen Platte« (vgl. Journal of Pharmacology and exptl. Therapeutics, Bd. 98, S. 121, 1950). Diese Methode besteht darin, daß Mäuse auf eine Metallplatte von 55°C gesetzt werden. Nach einigen Sekunden empfinden die Tiere die Wärme an den Pfötchen als Schmerz und versuchen, durch Lecken der Pfoten den Schmerz zu vermindern bzw. durch einen Sprung von der Platte zu entfliehen. Die Analgesieversuche nach dieser Methode werden in einer Weise durchgeführt, daß zunächst unbehandelte Mäuse als Kontrolle auf die »heiße Platte« gebracht werden und mit der Stoppuhr bestimmt wird, innerhalb welcher Zeit die Schmerzreaktion beim Mittel aller Tiere auftritt. Dann erhalten die Tiere das zu untersuchende Analgetikum subkutan injiziert und der Versuch wird wiederholt.
  • Als EDso ist diejenige Dosis bezeichnet, die die normale Reaktionszeit der Tiere um 50°/r, verlängert.
    EDso
    s. c. Maus
    mg/kg
    1-Cyclopropylmethyl-4-(3'-hydroxy-
    phenyl)-4-propionylpiperidin - HCl 8,4
    1-Cyclopropylmethyl-4-(3'-hydroxyphe-
    nyl)-4-äthoxycarbonylpiperidin - HCl 52,0
    Morphin 2,4
    Prüfung auf Morphinantagonismus a) Mäuse erhielten eine Dosis von 15 mg/kg Morphin subkutan injiziert; dies ist diejenige Dosis, bei der 50°% der Tiere keinerlei Schmerzreaktion mehr zeigen (ED,0). Injiziert man nun zusätzlich einen Morphinantagonisten, so wird die Morphinanalgesie abgeschwächt bzw. unterdrückt.
  • Mit der erfindungsgemäßen Verbindung 1-Cyclopropylmethyl - 4 - (3' - hydroxyphenyl) - 4 - methoxycarbonylpiperidinhydrochlorid wurden folgende Ergebnisse erhalten: Nach Injektion von 100 mg/kg waren 0% der Tiere analgetisch, 50 mg/kg waren 0°/p der Tiere analgetisch, 30 mg/kg wären 40% der Tidre analgetisch, 10 mg/kg waren 50°% der Tiere analgetiseh.
  • Mit der erfindungsgemäßen Verbindung 1-Cyclopropylmethyl - 4 - (Y- hydroxyphenyl) - 4 - propionylpiperidinhydrochlorid wurden folgende Ergebnisse erzielt: Nach Injektion von 30 mg/kg waren 50% der Tiere analgetisch, 100 mg/kg waren I0% der Tiere analgetisch. b) Die Verbindung 1-Cyclopropylmethyl-4-(3'-hydroxyphenyl) - 4 - äthoxycarbonylpiperidin - HCI wurde durch das Commitee an Problems of Drug Dependence an morphinsüchtigen Affen nach folgender Methode geprüft: Affen, die morphinsüchtig waren und alle 6 Stunden 3,0 mg/kg Morphin erhielten, wurde das Morphin bis zum Auftreten von mittelschweren Abstinenzerscheinigungen entzogen (etwa 12 bis 14 Stunden). Sodann wurde die zu prüfende Verbindung injiziert und die Affen unmittelbar vor der Injektion und danach in Abständen von 1/2, 1, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden beobachtet; die Beurteilung richtete sich nach der Intensität der Entziehungserscheinigungen und den Nebenwirkungen, falls solche auftraten. Zur Feststellung sowohl der Größenordnung, in der die Substanz wirksam ist, als auch der morphinantagonistischen Wirksamkeit erhielten zunächst je zwei Affen die Substanz in Dosen von 2 und 4 mg/kg. Beide Dosen bewirkten keinerlei Unterdrückung der Abstinenzerscheinungen. Damit ist bewiesen, daß die erfindungsgemäße Verbindung keine suchterzeugende Wirkung besitzt, da in diesem Fall die Abstinenzerscheinigungen aufgehoben worden wären.
  • Nach diesem vorläufigen Test wurden morphinsüchtige Affen, die unter Wirkung der oben angeführten Dosis Morphin standen (also keine Entziehungserscheinigungen zeigtenJ, mit steigenden Dosen des Antagonisten behandelt und, wie ebenfalls oben angegeben, beobachtet. Es ergab sich folgendes Bild:
    Angewandte Anzahl
    Dosis der Affen Wirkungen
    4,0 mg/kg 2 milde Abstinenz-
    erscheinungen
    8,0 mg/kg 2 desgl.
    16,0 mg/kg 2 mittlere Abstinenz-
    erscheinungen
    32,0 mg/kg 2 sehr schwere Abstinenz-
    erscheinungen; beide
    Affen hatten zwischen 30
    und 40 Minuten nach der
    Injektion Krämpfe
    Die Prüfung der zum Vergleich herangezogenen Substanzen ergab folgendes: a) 1-Methyl-4-phenyl-4-äthoxycarbonylpiperidin Analgetische Wirkung: ED50, bestimmt nach der Methode von H a f f n e r (vgl. Deutsche Madizinische Wochenschrift, Bd. 54, S. 731 bis 733, 1929) beträgt subkutan 22,25 mg/kg.
  • Morphinantagonistische Wirkung: Wie bekannt, erzeugt diese Substanz bei längerer Anwendung Sucht. Sie besitzt also keine morphinantagonistische Wirkung. Vgl. N. B. E d d y, H. Halbach und D. J. B r a e n d e n, Bull. World Health Org., Bd. 14, S. 374 (1946), aus dem hervorgeht, daß diese Substanz (Pethidin) in einer Dosis von über 120 mg(kg die Wirkung von 50 mg/kg Morphinsulfat aufrechtzuerhalten vermag.
  • b)1-3-Hydroxy-N-allyl-morphinan Analgetische Wirkung: Bei dieser Verbindung handelt es sich bekanntlich um einen ausgesprochenen Morphinantagonisten. Die Prüfung auf analgetische Wirkung verlief sowohl nach der Methode H a f f n e r als auch nach der Methode der »heißen Platte« negativ.
  • Morphinantagonistische Wirkung: Die antagonistische Wirkung, ermittelt nach der vorstehend beschriebenen Methode, lieferte folgende Ergebnisse: Nach Injektion von 10 mg/kg dieser Substanz waren 00% der Tiere analgetisch, 1 mg/kg dieser Substanz waren 0% der Tiere analgetisch, 200 y/kg dieser Substanz waren 00% der Tiere analgetisch, 100 -y/kg dieser Substanz waren 300% der Tiere analgetisch, 30 y/kg dieser Substanz waren 50% der Tiere analgetisch.
  • In allen Dosisbereichen traten vereinzelt Manegetrieb und Straubsches Morphinschwanzphänomen auf. Aus dem Versuchsergebnis geht hervor, daß diese Substanz zwar eine bessere morphinantagonistische Wirkung besitzt als die erfindungsgemäßen Verbindungen 1-Cyclopropylmethyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonylpiperidinhydrochlorid und 1-Cyclopropylmethyl - 4 - (Y- hydroxyphenyl) - 4 - äthoxycarbonylpiperidinhydrochlorid. Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich in einigen Fällen bereits im Tierversuch nachweisen ließ, läßt- jedoch den Schluß zu, daß es sich hierbei um suchtfreie Analgetika handelt, also daß die neuen Verbindungen nicht nur, wie z. B.1-3-Hydroxy-N-allylmorphinan, als Zusatz zu suchtmachenden Analgetika dienen, sondern direkt als suchtfreie Analgetika eingesetzt werden können.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. 1-Cyclopropylmethyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-piperidine der allgemeinen Formel I in der R den Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxyrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 1-Cyclopropylmethyl - 4- (Y- hydroxyphenyl) - piperidinen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein sekundäres Piperidinderivat der allgemeinen Forn)el 1I in der R die obengenannten Bedeutungen besitzt, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base mit mindestens der äquimolaren Menge Cyclopropylmethylbromid auf 50 bis 150°C erhitzt und das so erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in eines seiner Säureadditionssalze überführt.
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BE547916A (fr) * 1955-05-26 1959-11-06 Merck & Co Inc Composes piperidiniques.
US3043844A (en) * 1958-05-12 1962-07-10 Sterling Drug Inc Lower-alkyl 1-[3-(monocarbocyclic-aryl)-2-propenyl]-4-phenyl-4-piperidyl ketones and their preparation

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