DE1287740B

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Publication number: DE1287740B
Application number: DENDAT1287740D
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Publication date: 1969-01-23

Description

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Es ist bekannt, daß Metallionen, insbesondere Polymerhomologe vorhanden, die für die Eisen-Eisen(III)-ionen mit zahlreichen niedermolekularen komplexbildung besonders gut geeignet sind. Polyolen in alkalischer Lösung kolloidale Komplex- Es ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht

verbindungen liefern. Weiterhin weiß man, daß Eisen- erforderlich, die Laevanfraktion, die für die Eisenmangelanämien mit kolloidalen stabilisierten Verbin- 5 komplexbildung in Betracht kommt, zu isolieren, düngen des dreiwertigen Eisens therapeutisch zu be- Man geht zweckmäßig so vor, daß man den Abbau einflussen sind. Man benutzt zu diesem Zweck außer durch Zugabe von Lauge zum Stillstand bringt, durch den seit Jahren wohlbekannten Eisenhydroxyd-Zucker- Erwärmen der alkalischen Lösung mit Eisensalzen, Präparaten heute vielfach Komplexverbindungen des die zu einem beliebigen Zeitpunkt zugesetzt werden dreiwertigen Eisens mit Dextran. io können, die Bildung des Komplexes und dessen Stabi-

Zur Herstellung solcher Komplexverbindungen geht lisierung herbeiführt und dann die Komplexverbinman von einem Rohdextran aus, das zunächst durch dung mit Methanol oder einem anderen Lösungsmittel Einwirkung von Mineralsäuren in der Wärme abge- ausfällt.

baut wird. Dabei fällt ein Gemisch von Polymer- Diejenigen Laevanfraktionen, die infolge ihres noch

homologen an, aus dem durch Zusatz von polaren 15 zu hohen Molekulargewichtes in der alkalischen Lö-Lösungsmitteln die benötigte komplexbildende Frak- sung nicht mit Eisenionen reagiert haben, bleiben bei tion ausgefällt wird. Durch Erwärmen mit Eisensalzen dieser Art der Isolierung in der überstehenden Lösung und Laugen kann diese Fraktion in die gewünschte und können verworfen werden. Wird mehr Eisensalz Komplexverbindung übergeführt werden (deutsches zugesetzt, als dem vorhandenen Laevan entspricht, Patent 938 502). 20 erkennt man das daran, daß sich neben der kolloidalen

Um die umständliche Abtrennung der komplex- Lösung der Komplexverbindung unlösliches Eisenbildenden Dextran-Fraktion zu vermeiden, wurde hydroxyd bildet, das durch Zentrifugieren abgetrennt weiterhin vorgeschlagen, Rohdextran einer Grund- werden kann.

viskosität von 0,25 und 0,75 zunächst mit der Lösung Die gebildeten Laevan-Eisen-Komplexe können eines sauren Eisensalzes so lange zu erhitzen, bis die 25 weitergereinigt werden, z. B. durch Fällung mit Grundviskosität auf 0,1 gesunken ist, und aus dem Lösungsmitteln, Dialyse, Entsalzen mit Ionenaus-Gemisch der Polymerhomologen dann mit Alkali- tauschern, Einengen und Gefriertrocknung oder gehydroxyd den Komplex herzustellen (deutsche Aus- eignete Kombinationen dieser Maßnahmen, legeschrift 1172 250). Die Komplexverbindungen sind leicht in Wasser

Es wurde nun gefunden, daß man, ausgehend von 30 kolloidal löslich. Es ist möglich, Lösungen herzustellen, Laevanen beliebiger Molekulargewichte, in technisch die im Milliliter 50 bis 100 mg Eisen enthalten. Diese einfacher Weise Laevan-Eisen-Komplexe herstellen Lösungen sind bei 120⁰C sterilisierbar und schmerzlos kann. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, in den Muskel injizierbar. Die Lösung der Komplexdaß man Laevane bei niedrigem pH so weit abbaut, verbindungen zeigt nicht die typischen Reaktionen auf daß die relative Viskosität einer I⁰/oigen wäßrigen 35 Eisen, z. B. die Farbreaktion mit Kaliumrhodanid. Lösung bei 25° C 1,02 bis 1,22 beträgt, die wäßrige Diese tritt erst ein nach Zerstörung des Komplexes, Lösung der Abbauprodukte mit Eisen(III)-salzen ver- z. B. durch kurzes Erhitzen mit Säure, setzt und alkalisch macht, die alkalische Lösung zur ...

Bildung und Stabilisierung des Eisen-Laevan-Kom- Beispiel

Komplexes auf über 50° C erwärmt und die Komplex- 40 100 g Laevan aus Bacillus subtilis werden in 300 ml verbindung nach den Methoden der Kolloidchemie Wasser gelöst; die Lösung wird mit ln-Salzsäure aufarbeitet und reinigt. auf pH 1,5 angesäuert. Man läßt den Ansatz 5 Stunden

Es ist aus den beiden österreichischen Patentschrif- bei 25⁰C stehen, setzt ihm dann 120 g kristallisiertes ten 199 793, 199 794, die sich mit dem Problem der Eisen(III)-chlorid in 400 ecm Wasser zu und macht Herstellung injizierbarer Eisenpräparate mit einem 45 unmittelbar darauf mit 2n-Natronlauge deutlich größtmöglichen Eisengehalt befassen, bereits ein Ver- alkalisch. Die alkalische Lösung wird 1 Stunde bei fahren zur Herstellung von Eisen(III)-komplexen eines 70⁰C gerührt, zentrifugiert und aus der überstehenden Fructosans, nämlich des Inulins, bekannt. Nach diesem Lösung mit Methanol der Laevan-Eisen-Komplex Verfahren gelingt es, injizierbare Lösungen mit 50 mg ausgefällt. Die Fällung aus wäßriger Lösung mit Eisen je Milliliter herzustellen. Demgegenüber erlaubt 50 Methanol wird wiederholt und der Niederschlag das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem als Fructo- getrocknet. Ausbeute: 95 g Komplexverbindung; san Laevan verwendet wird, injizierbare Lösungen mit Eisengehalt: 25,1 °/₀. 100mg Eisen je Milliliter herzustellen. Obgleich also Beispiel 2

Laevan wie Iniin ein isomeres Fructosan ist, übertrifft es das Vermögen des Inulins, stabile Eisen- 55 100 g Laevan aus Bacillus subtilis werden in 500 ml komplexe zu bilden, bei weitem. Wasser gelöst und mit 60 g kristallisiertem Eisen(III)-

Laevan ist ein Polyfructosid, das durch wäßrige chlorid versetzt. Die Lösung, die nunmehr einen Mineralsäure wesentlich leichter hydrolytisch abge- pH-Wert von 1,5 hat, wird 18 Stunden bei Raumbaut wird als Dextran. In neutralem oder schwach temperatur belassen und dann mit 2 n-Natronlauge alkalischem Milieu ist es dagegen völlig stabil. Wäß- 60 bis zur deutlich alkalischen Reaktion unter Rühren rige laevanlösungen beliebiger Konzentration werden versetzt. Dabei schlägt die gelbe Farbe des Ferribei einem pH-Wert, der unter 5 liegt, bei Raumtempe- Chlorids in die tief dunkelrotbraune der Komplexratur bereits meßbar und bei etwas erhöhter Tempe- verbindung um. Diese wurde 1 Stunde lang auf 100⁰C ratur schnell abgebaut. Das Fortschreiten des Ab- erwärmt. Dann wird mit 1 η-Salzsäure bis pH 8,5 baues, das mit dem Viskosimeter verfolgt wird, ist 65 neutralisiert, mit der vierfachen Menge Methanol deshalb besonders einfach zu kontrollieren. Wenn die gefällt. Der Niederschlag wird abzentrifugiert, in relative Viskosität einer l°/_oigen wäßrigen Laevan- wenig Wasser gelöst, 18 Stunden gegen destilliertes lösung bei 25⁰C 1,02 bis 1,12 beträgt, sind solche Wasser dialysiert und erneut mit Methanol gefällt

und getrocknet. Ausbeute: 59 g Komplexverbindung; Eisengehalt: 36,7%.

Beispiel 3

100 g Laevan aus Streptococcus salivarius werden in 500 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf pH 1,0 mit Salzsäure eingestellt und 3 Stunden bei 25⁰C stehengelassen. Aufarbeitung analog Beispiel 1. Ausbeute 80 g Komplexverbindung; Eisengehalt: 27,2%.

Beispiel 4

50 g Laevan aus Bacillus polymyxa werden in 300 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Eisessig auf pH 3,0 eingestellt und 16 Stunden bei 3O⁰C aufbewahrt. Aufarbeitung analog Beispiel 1. Ausbeute: g Komplexverbindung; Eisengehalt: 26,0%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung injizierbarer kolloidaler Eisenzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Laevane bei niedrigem pH so weit abbaut, daß die relative Viskosität einer l%igen wäßrigen Lösung bei 25°C 1,02 bis 1,22 beträgt, die wäßrige Lösung der Abbauprodukte mit Eisen(III)-salzen versetzt und alkalisch macht, die alkalische Lösung zur Bildung und Stabilisierung des Eisen-Laevan-Komplexes auf über 5O⁰C erwärmt und die Komplexverbindung nach den Methoden der Kolloidchemie aufarbeitet und reinigt.