DE1272926B

DE1272926B - Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Salze von Pyridin-carbonsaeure-amido-2, 3-dimethyl-1-pheyl-5-pyrazolonen

Info

Publication number: DE1272926B
Application number: DEK51228A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Josef Klo Dipl-Chem
Original assignee: JOSEF KLOSA DIPL CHEM DR RER N
Current assignee: JOSEF KLOSA DIPL CHEM DR RER N
Priority date: 1963-10-31
Filing date: 1963-10-31
Publication date: 1968-07-18
Also published as: CH426846A; BE654133A; GB1049079A; FR4000M

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

A61k

Deutsche Kl.: 12 ρ-8/10
30 h-2/36

Nummer: 1272 926

Aktenzeichen: P 12 72 926.9-44 (K 51228)

Anmeldetag: 31. Oktober 1963

Auslegetag: 18. Mi 1968

Pyridin-carbonsäure-amido-2,3-dimethyl-l-phenyl-5-pyrazolone, insbesondere 4-(Pyridin-3-carbonsäureamido)-2,3-dimethyl-l-phenyl-5-pyrazolon, sind als wenig giftige und gut wirksame Analgetika und Antirheumatika bekanntgeworden. Ihr Nachteil liegt allerdings in ihrer Schwerlöslichkeit in organischen Lösungsmitteln und praktischen Unlöslichkeit in Wasser. Dadurch wird auch deren therapeutischer Wert erheblich vermindert, weil ein großer Teil der auf oralem Wege zugeführten Substanzen ungenutzt ausgeschieden wird, und andererseits tritt die analgetische und antirheumatische Wirkung zu langsam ein.

Mit Hilfe von Salzsäure oder Mineralsäuren lassen sich die obengenannten Stoffe zwar in Lösung bringen, jedoch fallen aus den Lösungen die Amide wieder aus. Mit Hilfe einer ganzen Anzahl organischer Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Nikotinsäure, Ascorbinsäure usw., läßt sich überhaupt keine Lösung der genannten Amide in Wasser erreichen.

Es wurde nun gefunden, daß Pyridin-carbonsäureamido-2,3-dimethyl-l-phenyl-5-pyrazolone mit nachstehend genannten Sulfonsäuren gut kristallisierte und ausgezeichnet wasserlösliche Salze zu bilden vermag: Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder ihre Substitutionsderivate, wie Sulfosalicylsäure, 2,3 - Dimethyl -1 - phenyl - 5 - pyrazolon-4-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren oder ihre Substitutionsprodukte, wie 2,6-Ditertbutylnaphthalindisulfonsäure oder 2,3-Ditertbutylnaphthalinsulfonsäure, vorzüglich aber Camphersulfonsäure.

Von Pyridin - carbonsäure - amido - 2,3 - dimethyll-phenyl-5-pyrazolon kommen alle entsprechenden ■ Pyridincarbonsäureamide, vorzüglich aber 4-[Pyridin-(3)-carbonsäure~amido]-2,3-dimethyl-l-phenyl- 5-pyrazolon, in Frage.

Die Salzbildung kann direkt durch geeignete Mischung der Komponenten in Molverhältnissen oder in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel ausgeführt werden, wie Alkoholen oder Wasser. Bei Ver-Wendung von Alkoholen kristallisieren die neuen Salze direkt aus. Die Kristallisation kann durch Zusatz von Äther oder Ketonen, wie Aceton, gefördert werden. Bei Verwendung von Wasser kann man zwar direkt die Salze gelöst erhalten oder durch Eindampfen die wäßrige Lösung kristallisieren lassen.

Es wurde nun weiterhin gefunden, daß sich die neuen, noch nicht beschriebenen Salze durch eine erstaunlich geringe Giftigkeit auszeichnen und ausgezeichnete analgetische Wirkung besitzen.

Als Beispiel wird das camphersulfonsäure Salz des 4 - [Pyridin - (3) - carbonsäure - amido] - 2,3 - dimethyl-Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze

vonPyridin-carbonsäure-amido-2,3-dimethyl-

l-phenyl-5-pyrazolonen

Anmelder:

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. Josef Klosa,

1000 Berlin 37, Jänickestr. 13

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. Josef Klosa, 1000 Berlin

l-phenyl-5-pyrazolon (kurz CN 1 bezeichnet) mit dem wasserunlöslichen 4 - [Pyridin - (3) - carbonsäureamido] - 2,3 - dimethyl - 1 - phenyl - 5 - pyrazolon (kurz Nie bezeichnet) und Aminophenazon verglichen.

Die Bestimmung der akuten Toxizität DL₅₀ erfolgte an weißen Mäusen sowohl männlichen wie weiblichen Geschlechts bei einem Durchschnittsgewicht von 20 bis 25 g. Die Bestimmung erfolgt nach Lichtfeld und V i 1 c ο χ , J. Pharmacol., 96, S. 99 (1949). Die analgetische Wirkung wurde nach der »hot-plate«- Methode (W. B. Edy, J. Pharmacol, exp. Path. Pharmacol., 98, S. 121 [1950]), bestimmt. Es wurde als ED₅₀ diejenige Dosis ermittelt, durch welche die Schmerzlatenzzeit bei 50% der Tiere um etwa die Hälfte verlängert ist. Versuchszeit 180 Minuten.

Die antiphlogistische Wirkung wurde am Rattenpfoten-Kaolinödem bei oraler Zuführung ermittelt (Arzneimittelforschung, Bd. 4, S. 607 [1954], und Bd. 10, S. 843 [I960]). AD₅₀ gibt die Dosis an, durch welche eine 50%ige Hemmung der Kaolinödeme erreicht werden konnte.

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß Vertreter der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dargestellten neuen Molekularverbindungen eine überlegene Wirkung gegenüber bekannten Körpern besitzen.

Nie = 4 - [Pyridin - (3) - carbonsäure - amido]-2,3-dimethyl-l-phenyl-pyrazolon-(5);
Schmp. 256 bis 258⁰C; nach deutscher Patentschrift 897 407;

AP = I- Phenyl - 2,3 - dimethyl - 4 - dimethylaminopyrazolon-(5); Handelsware;

CN 1 = 4- [Pyridin - (3) - carbonsäure - amido]-2,3 - dimethyl -1 - phenyl - pyrazolon - (5)-camphersulfonsäuresalz gemäß Beispiel 1;

809 570/559

CN 2 = 4- [Pyridin - (4) - carbonsäure - amido]-2,3 - dimethyl -1 - phenyl - pyrazolon - (5)-camphersulf onsäuresalz gemäß Beispiel 1;

CN 3 = 2,3 - dimethyl - 1 - phenyl - 5 - pyrazolon-4 - sulfonsaures 4 - [Pyridin - (3) - carbonsäure - amido] - 2,3 - dimethyl - 1 - phenylpyrazolon-(5) gemäß Beispiel 3;

CN 4 = ρ - Toluolsulfonsaures 4 - [Pyridin - (3)-carbonsäure - amido] - 2,3 - dimethyll-phenyl-pyrazolon-(5) gemäß Beispiel 2;

CN 5 = 2,6 - ditertiär - butyl - naphthalindisulfonsaures 4 - [Pyridin - (3) - carbonsäureamido] - 2,3 - dimethyl -1 - phenyl - 5 - pyrazolon gemäß Beispiel 4.

Substanz

	DL₅₀	Analgesie	intraj	Maus
	in g/kg Maus	ED₅₀ in mg/kg		perito
oral		intravenös		90
2,280		0,350		60
1,930		0,140		45
6,500		1,430		50
4,800		1,560		42
3,590		1,345		75
3,950		0,985		48
5,780		1,420
	intraperitoneal
1,080
0,255
3,250
3,560
2,880
1,850
3,320

Antiphlogistische Wirkung

AD₅₀
in mg/kg oral

Nie..
AP..

CNl
CN 2
CN 3
CN 4
CN 5

630
320
250
280
260
310
290

Die neuen erfindungsgemäßen Salze haben auch gegenüber dem Aminophenazon erhebliche Vorteile. Sie sollen als Heilmittel Verwendung finden.

Beispiel 1

23 g Camphersulfonsaure werden in 80 ml Methanol gelöst. In diese Lösung werden 30,8 g 4-[Pyridin-(3)-carbonsäure - amido] - 2,3 - dimethyl - 1 - phenyl-5-pyrazolon fein gepulvert eingetragen und das Ganze 20 bis 30 Minuten bis zur Lösung zum Sieden erhitzt. Man filtriert heiß. Das Filtrat wird mit 20 bis 30 ml Äther oder 60 ml Aceton versetzt, wobei schöne, gelbe Kristalle ausfallen. Schmp. 162 bis 164° C. Ausbeute etwa 50 g. Diese Kristalle sind leicht löslich in Wasser. Umkristallisation erfolgt durch Lösen aus 100 ml 96%igem Aceton. Nach Erkalten fallen citronengelbe Kristalle aus.

Analog wird bei Verwendung von 4-[Pyridin-(4)-carbonsäure - amido] - 2,3 - dimethyl - 1 - phenyl-5-pyrazolon das in strohgelben Nadeln kristallisierende camphersulfonsaure Salz vom Schmp. 174 bis 176° C erhalten. Ausbeute 85 %·

Beispiel 2

23 g Camphersulfonsaure werden in 50 ml Wasser gelöst. Dazu werden 30,8 g 4-[Pyridin-(3)-carbonsäureämido] - 2,3 - dimethyl -1 - phenyl - 5 - pyrazolon ein- so getragen. Es wird auf dem Wasserbad bis zur Lösung erhitzt.

Die so dargestellte Lösung kann verdünnt oder mit Zuckersirup versetzt werden. Die Lösung ist stabil und haltbar.

An Stelle von Camphersulfonsaure kann für die Herstellung einer Lösung auch die entsprechende Menge p-Toluolsulfonsäure' verwendet werden; das Salz ist farblos und schmilzt langsam unter Zersetzung bei 170 bis 175⁰C. Ausbeute 90%.

Beispiel 3

2,7 g 2,3-Dimethyl-l-phenyl-5-pyrazolon-4-sulfonsäure werden mit 3 g 4-[Pyridin'-(3)-carbonsäure-anii»· do]-2,3-dimethyl-l-phenyl-5-pyrazölon in etwa 30 ml 60%ig^em Methanol durch Kochen in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Aceton verrieben; farblose Kristalle, die sich aus wenig Wasser oder Alkohol Umkristallisieren lassen.
Schmp. 214 bis 216°C. Ausbeute 4,5 g. Löslich in Wasser zu 15%.

Beispiel 4

6 g 4-[Pyridin-(3)-carbonsäure-amido]-2,3-dimethyll-phenyl-5-pyrazolon werden in 30 ml Methanol suspendiert. Es werden 8 g 2,6-Ditert-butyl-naphthalindisulfonsäure zugesetzt, worauf 10 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt wird. Es löst sich alles auf. Man läßt erkalten, fügt 10 bis 20 ml Äther hinzu. Nach einigen Stunden bilden sich Kristalle. Schmp. bis 24O⁰C, Ausbeute 12 g. Nach Einengen der Mutterlauge weitere 2 g.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze von Pyridin - carbonsäure - amido - 2,3 - dimethyll-phenyl-5-pyrazolonen, dadurch gekennzeichnet, daß zur Salzbildung Methansulf onsäure, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonsäure, 2,3 - Dimethyl -1 - phenyl - 5 - pyrazolon-4-sulfonsäure oder insbesondere Camphersulfonsaure verwendet wird.

45 In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 897 407.

809 570/559 7.68 © Bundesdruckerei Berlin