DE1265758B

DE1265758B - Verfahren zur Herstellung von o-(beta-Dialkylaminoaethoxy)-phenylketonen und deren Saeureadditionssalzen und quartaeren Salzen

Info

Publication number: DE1265758B
Application number: DES68684A
Authority: DE
Inventors: Gianfranco Di Paco; Sonnino Celesio Tauro
Original assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Current assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Priority date: 1960-05-25
Filing date: 1960-05-25
Publication date: 1968-04-11

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KL: 12 q-32/20

Nummer: 1265 758

Aktenzeichen: S 68684IV b/12 q

Anmeldetag: 25. Mai 1960

Auslegetag: 11. April 1968

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ο - (ß - Dialkylaminoäthoxy) - phenylketonen der allgemeinen Formel

OR'

worin R den Methyl-, den ß-Phenyläthyl- oder den a-Phenyl-n-propylrest und R' den /J-Dimethylaminoäthyl- oder den /5-Diäthylaminoäthylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalzen und quartären Salzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entsprechende /ί-Dialkylaminoäthylhalogenide oder deren halogenwasserstoffsaure Salze mit den entsprechenden o-Hydroxy-phenylketonen umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in Säureadditionssalze oder quartäre Salze überführt.

Die Umsetzung wird in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, vorgenommen. Sie kann in Gegenwart oder in Abwesenheit von Halogenwasserstoffakzeptoren stattfinden, z. B. wasserfreien Alkalicarbonaten oder Pyridin.

Die erfindungsgemäß hergestellten Äther bilden mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Additionssalze. Diese Salze können durch Einwirkung der Säuren auf die in geeigneten Lösungsmitteln, wie Äthyläther, gelösten Basen erlangt werden. Durch Reaktion mit quartären Verbindungen bildenden Mitteln, wie Alkylhalogeniden, z. B. Methylbromid, Äthyljodid u. dgl., lassen sich quartäre Ammoniumverbindungen herstellen.

Im Gegensatz zu den gemäß den bisherigen Erkenntnissen für die neuen Verbindungen zu erwartenden Wirkungen zeigen diese eine erhebliche und sehr selektive kranzadernerweiternde Wirkung neben einer guten krampfstillenden Wirkung. Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß her-. gestellten Verbindungen, bei welchen die Öxydiäthylaminoalkylkette in Ortho-Stellung zum Ketonradikal angeordnet ist, eine bedeutend größere Wirkung als Verbindungen, bei denen die Alkylkctte. und das. Ketonradikal in Para-Stellung stehen. Unter den untersuchten Verbindungen hat sich das o»0?-Diäthylaminoäthoxy)-phenylpropiophenon-Chlorhydrat als besonders wirksam erwiesen. Auf einem isolierten Säugetierherz nach Langendorff erwies sich Verfahren zur Herstellung von
o-(/}-Dialkylaminoäthoxy)-phenylketonenund
deren Säureadditionssalzen und quartären Salzen

Anmelder:

S. p. A. Laboratorio Guidotti&C, Pisa (Italien)

Vertreter:

Dr.-Ing. E. Hoffmann

und Dipl.-Ing. W. Eitle, Patentanwälte,

8000 München 8, Maria-Theresia-Str. 6

Als Erfinder benannt:

Gianfranco Di Paco,

Sonnino Celesio Tauro, Pisa (Italien)

diese Verbindung bei einer molaren Konzentration von 2 · 1O^-6 als wenig giftig (DL50 bei einer Ratte per os eingenommen 156 mg/kg) und zeigte keinerlei unerwünschte Nebenwirkungen zu Lasten des Arteriendruckes, so daß seine Anwendung in der menschlichen Therapie als der Aderverengung entgegenwirkendes Mittel empfohlen werden konnte.

Beispiel 1

500 cm³ Toluol mit 37 g wasserfreiem Kaliumkarbonat K2CO3, 0,1 Mol o-Hydroxy-3-phenyI-propiophenon und 0,35 Mol ß-Dimethylaminoäthylchlorid wurden unter Rückfluß zum Sieden gebracht; das Gemisch wurde abgekühlt und gefiltert, nach Abdestillation des Lösungsmittels kristallisiert und der Rückstand nach Lösung in Äther und Wiederausfallung durch Zusatz von Petroläther gereinigt; das so erhaltene o-(/S-Dimethylaminoäthoxy)-3-phenyl-propiophenon schmilzt bei 50⁰C.

Beispiel 2

0,1 Mol ο - Hydroxy - 3 - phenyl - propiophenon, 0,25 Mol ß-Chloräthyldiäthylamino-chlorhydrat und 40 g wasserfreies Kaliumkarbonat K2CO3 wurden in 500 cm³ Toluol unter Rückfluß und unter Umrühren so lange auf Siedetemperatur erhitzt, bis eine Probe einer mit Äthanol verdünnten Toluollösung mit einem Tropfen Ferrichloridlösung keine Farbreaktion mehr ergab.

Nach Abkühlung wurde die Mischung gefiltert, das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rest bei herabgesetztem Druck fraktioniert.

809534/530

IO

15

20

Die erhaltene Fraktion siedet bei 264 bis 268° C bei einem Druck von 30 mm Hg-Säule und entspricht dem o-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-3-phenyl-pro-* piophenon.

B ei spi el 3

0,1 Mol o-Hydroxy-w-phenyl-w-äthylacetophenonnatriumsalz und 0,2MoI /J-chloräthyldiäthylamin wurden auf Siedetemperatur gebracht und etwa 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach Zugabe von 250 cm³ Benzol wurde das Gemisch, nach dem es eine Nacht stehengelassen worden war, gefiltert, das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand bei reduziertem Druck unter Sammeln des Produktes fraktioniert, das bei einer Temperatur von 227 bis 229 ⁰C bei 9 mm Hg-Druck destilliert und dem o-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-ro-phenyl-w-äthylacetophenon entspricht.

Mit demselben Verfahren wurde auch das ο-(β-ΌΊ-methylamino-äthoxy)-e>-phenyl-«>-äthylacetophenon bei einer Temperatur von 195 bis 198°C bei 10 mm Hg-Druck hergestellt.

Bei spiel 4

In 50 cm³ wasserfreiem Äther wurden 0,1 Mol ο - (ß - Diäthylaminoäthoxy) - 3r- phenyl - propiophenon gelöst und eine Lösung aus 50 cm³ mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äther zugesetzt.

Nach Abkühlen und einer anschließenden Ruhezeit kristallisiert das Chlorhydrat von o-(/i-Diäthylaminoäthoxy)-3-phenyl-propiophenon in kleinen weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 129°C aus Äthanol aus.

Mit demselben Verfahren werden folgende weitere Chlorhydrate hergestellt:

4 a) Chlorhydrat von o-(/f-DimethyIaminoäthoxy)-3-phenylpropiophenon (Schmelzpunkt 164 bis

165°C),
4 b) Chlorhydrat von o-(/i-Dimethylaminoäthoxy)- «)-phenyl-«-äthylacetophenon (Schmelzpunkt

95 bis 98 ⁰C),
4 c) Chlorhydrat von o-(/J-Diäthylaminoäthoxy)-fo-phenyl-w-äthylacetophenon (Schmelzpunkt 88 bis 89°C).

Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung fiel das Jodmethylat des o-(/?-Dimethyläminoäthoxy)-r«-phenylco-äthylacetophenons mit einem Schmelzpunkt von ⁰C aus Äthanol aus.

Mit demselben Verfahren werden auch folgende quaternären Salze hergestellt:

5 a) Jodmethylat von o-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-

3-phenylpropiophenon (Schmelzpunkt 140^f' C), 5 b) Jodmethylat von o-(/^Dimethylammoäthoxy)-3-phenylpropiophenon (Schmelzpunkt 123 bis

125°C),
5 c) Jodäthylat von o-(/i-Dimethylaminoäthoxy)-

3-phenylpropiophenon (Schmelzpunkt 122⁰C), 5d) Jodmethylat von o-(/J-Diäthylaminoäthoxy)-fo-phenyl-(u-äthylacetophenon (Schmelzpunkt

65°C),
5 e) Jodäthylat von ο - (β - Diäthylaminoäthoxy)-w-phenyl-cu-äthylacetophenon (Schmelzpunkt 91 bis 92°C).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung'von o-(ß-Dialkylaminoäthoxy) - phenylketonen der allgemeinen Formel

40

45

B e ispie1 5

0,1 Mol o-(/i-Dimethylaminoäthoxy)-f;-phenyl-(o-äthylacetophenon wurde in 50 cm³ Methylalkohol gelöst und 0,3 Mol Methyljodid zugesetzt. Die Mischung wurde während einiger Stunden unter

OR'

worin R den Methyl-, den /i-Phenyläthyl- oder den (x-Phenyl-n-propylrest und R' den ^-Dimethyl· aminoäthyl- oder den /i-Diäthylaminoäthylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalzen und quartären Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entsprechende /f-Dialkylaminoäthylhalogenide oder deren halogenwasserstoffsaure Salze mit den entsprechenden o-Hydroxy-phenylketonen umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in Säureadditionssalze oder quartäre Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 558 647;
deutsche Auslegeschrift Nr. 1063 181;
USA.-Patentschriften Nr. 2 668 850, 2 796 435.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht mit Tabelle I (4 Blatt) ausgelegt worden.