DE1263771B - Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol

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DE1263771B
DE1263771B DES86253A DES0086253A DE1263771B DE 1263771 B DE1263771 B DE 1263771B DE S86253 A DES86253 A DE S86253A DE S0086253 A DES0086253 A DE S0086253A DE 1263771 B DE1263771 B DE 1263771B
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Germany
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methylisoxazole
sulfanilamido
iodo
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amino
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Pending
Application number
DES86253A
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English (en)
Inventor
Hideo Kano
Haruo Nishimura
Masaru Ogata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
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    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche KL: 12 ρ - 3
Aktenzeichen: S 86253 IV d/12 ρ
Anmeldetag: //8. Juli 1963
Auslegetag: 21. März 1968
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisooxazol der Formel
NH,
(D
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Amino-4-jod-5-methylisoxazol mit einem Benzolsulfonsäurcderivat der allgemeinen Formel
Y-SO,
(II)
in der Y ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxyrest und Z eine Acylamino-, Azo- oder die Nitrogruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt und anschließend den Substituenten Z in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelt.
Das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren benötigte 3-Amino-4-jod-5-methylisoxazol kann durch Behandeln von 3-Amino-5-methylisoxazol mit Mercurichlorid in Wasser und Umsetzen des erhaltenen S-Amino-^chlormercuri-S-methylisoxazols mit Jod und Kaliumjodid in Wasser erhalten werden.
Das andere Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist ein in p-Stellung substituiertes Benzolsulfonsäurederivat der allgemeinen Formel II, welches gewöhnlich zur Herstellung von Sulfonamiden verwendet wird. Von diesen in p-Stellung substituierten Benzolsulfonsäuredcrivaten wird das p-Alkanoylaminobenzolsulfonylhalogenid wegen seiner ausgezeichneten Reaktionsfähigkeit in den meisten Fällen vorteilhafterweise verwendet.
Die erfindungsgemäße Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das inerte Lösungsmittel soll fähig sein, wenigstens eines der beiden Ausgangsmaterialien zu lösen und kann aus niedermolekularen Alkanolen, z. B. Methanol, Äthanol, niedermolekularen aliphatischen Ketonen, ζ. B. Aceton, Methyläthylketon, aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol, aliphatischen Estern, z. B. Methylacetal, Äthylacelat, Äthern, z. B. Diälhyläther, cyclischen Äthern, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran. Halogenalkanen, z. B. Chloroform, Dichloräthan, KohlenstofTtetrachlorid, gewählt werden.
Verfahren zur Herstellung von
3-Sulfanilamido-4-jod-5-methyIisoxazol
Anmelder:
Shionogi & Co., Ltd., Osaka (Japan)
Vertreter:
Dr. Dr. K. Köhler, Patentanwalt,
8000 München 2, Amalienstr. 15
Als Erfinder benannt:
Hideo Kano, Kyoto-shi;
Masaru Ogata, Kobe-shi;
Ilaruo Nishimura, Ashiya-shi (Japan)
Beanspruchte Priorität:
Japan vom 21. August 1962 (36 030)
Falls ein in p-Stellung substituiertes Benzolsulfonylhalogenid als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist es vorteilhaft, in Anwesenheit einer basischen Substanz zur Bindung des Halogenwasserstoffs umzusetzen. Als basische Substanz können organische Basen, wie Pyridinbasen, z. B. Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin und Trialkylamine, z. B. Triäthylamin, oder anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, und Erdalkalimetallcarbonate, z. B. Calciumcarbonat, Bariumcarbonal. verwendet werden. Diese basischen Substanzen können in Form eines Gemisches, einer Suspension oder Lösung im genannten inerten organischen Lösungsmittel oder, im Falle einer Flüssigkeit, allein verwendet weiden. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von den Arten der Ausgangsmaterialien und oder des Reaklionsmediums gewählt werden.
801 *· 19 636
Als Ergebnis der Kondensation erhält man 3 - (p - substituiertes Aminobenzolsulfonyl) - 4 - jod-5-methylisoxazol der allgemeinen Formel
NHSO,
(HI)
in der Z die obige Bedeutung besitzt. Die Umwandlung des Substituenten Z in die Aminogruppe erfolgt, wenn der Substituent Z eine Acylaminogruppe ist, durch saure oder alkalische Hydrolyse. Falls der Substituent Z eine Nitrogruppe ist, wird diese z. B. durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie Metallsäure, Metallalkanol oder metallflüssiges Ammoniak, oder durch katalytische Reduktion z. B. unter Verwendung eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators, oder durch clektrolytische Reduktion in die Aminogruppe umgewandelt. Falls der Substituent Z eine Azogruppe ist, erfolgt die Umwandlung in die Aminogruppe ebenfalls durch Reduktion, z. B. mit Zinndichlorid-Chlorwasserstoffsäure oder Alkalimetalldithionit oder auf katalytischem oder elektrolytischem Wege. Die katalytische Reduktion unter Verwendung von Raney-Nickel in einer wäßrigen Lösung von Alkalihydroxyd oder mit Platinoxyd in Dioxan ist besonders vorteilhaft.
Das erfindungsgemäß erhaltene 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol ist als antibakterielles Mittel bei der Bekämpfung von Infektionen pathogener Bakterien nützlich. Die entsprechenden tierischen und klinischen Testangaben sind im Verhältnis mit dem bis jetzt als gut wirksam bekannten 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol (vgl. USA.-Patentschrift 2 888 455) weiter unten angeführt.
Das antibakterielle Spektrum der Sulfonamide in vitro wurde durch eine Agarstrichverdünnungs-40 methode" bestimmt. Zweifachverdünnungen des SuI-fonamids wurden in Serien in synthetischem Medium hergestellt und die Oberfläche des Agars mit einer geeigneten Verdünnung junger Bouillonkulturen bestrichen. Die niedrigste Konzentration des Siilfon-45 amids, welche ein sichtbares Wachstum nach einer 24stündigen Inkubationszeit bei 37 C verhütet, wurde als die minimale hemmende Konzentration bezeichnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I angeführt.
Tabelle I
Antibakterielles Spektrum (in vitro)
Minimale hemmende 3-Sulfanii-
Konzentration (mcg per ml) amido-
Tcstorganismus 3-Suifanil- 5-melhyl-
amido-4-jod- isoxazol
5-methyi-
isoxazol 0,5
Shigella paradysenteriae,
Komagome Bi 1,0 0,5
Shigella paradysenteriae,
Kawaae 1,0 1,0
Shigella paradysenteriae, 8,0
Öhara 2,0 8,0
Salmonella paratyphi A ... 16,0 2,0
Salmonella paratyphi B ... 16,0 4,0
Salmonella paratyphi C ... 4,0 8,0
Salmonella typhi murium .. 8,0 4,0
Escherichia coli communis 16,0 4,0
Klebsiella pneumoniac .... 8,0
Bacillus subtilis, PCI-219... 32,0
Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß das antibakterielle Spektrum von 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol in vitro schlechter als das von 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol ist.
Zwecks Bestimmung der Wirksamkeit der Sulfonamide gegenüber Diplococcus pneumoniae und Klebsiella pneumoniae in vivo bei Mäusen wurden Infektionen bei Gruppen von zehn Mäusen durch interperitoneale Injektionen des Bakteriums, unter Verwendung von 100 MTD (minimale tödliche Dosis) der Bakterienkulturen, erzeugt. Die Maus wurde 3, 24, 48, 72 und 96 Stunden nach der Infektion behandelt. Das mit Gummiarabikum in eine Emulsion gebrachte Sulfonamid wurde oral an die Gruppe der Mäuse verabreicht, und die überlebenden der infizierten Mäuse wurden bis zu 10 Tagen nach der Infektion registriert. Die prozentualen Todesfälle wurden in Funktion der logarithmischen Dosierung auf ein Papier mit einer logarithmischen Wahrscheinlichkeitsskala aufgetragen, wobei die Dosis des SuI-fonamids in mg/kg, welche 501Vo der Mäuse Schutz bietet, von der graphischen Darstellung abgelesen wurde. Die Ergebnisse sind in die Tabelle II aufgenommen.
Tabelle II Antibakterielle Wirksamkeit (in vivo)
a) Diplococcus pneumoniae. Typus I
Sulfonamide Dosierung
mg. kg/Tag		 Anzahl lebendig
Anzahl im Versuch		 Prozentualer Effekt Mittlere effektive
Dosis (ED50)
mg kg
3-SuIfanilamido-4-jod-
5-methylisoxazol
3-Sulfanilamido-
5-methylisoxazol		 500
750
1000
500
750
1000		 3/10
4/10
7/10
1/10
3/10
6/10		 30
40
70
10
30
60		 \ 780
\ 920
b) Klebsiella pneumoniae
Sulfonamide Dosierung Anzahl lebendig,'
Anzahl im Versuch		 Prozentualer Effekt Mittlere effektive
Dosis (ED50)		 j
mgkg/Tag mg/kg \ 540
3-Sulfanilamido-4-jod- 250 1/10 10 J
5-methylisoxazol 500 5/10 50 j
750 9/10 90
1000 10/10 100
3-Sulfanilamido- 250 0/10 0 1
5-methylisoxazol 500 3/10 30
750 6/10 60
1000 9/10 90
Aus der oben angeführten Tabelle kann ersehen werden, daß 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol gegenüber Diplococcus pneumoniae, Typus I, und klebsiella-pneumoniae-Infektionen wirksamer ist als 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol.
Zwecks Ermittlung der Absorption der Sulfonamide bei Menschen wurden die Sulfonamide oral menschlichen Wesen in einer Dosis von 2 g verabreicht, und es wurde, vor und bei verschiedenen Zeitabständen nach der Verabreichung, den Venen Blut entnommen und mit Zitrat behandelt. Die Blutproben wurden innerhalb von 30 Minuten nach dem Entzug zentrifugiert, und es wurde das Plasma in sterilen Testrohren gesammelt. Die so erhaltenen Plasmaproben wurden auf freies Sulfonamid mitteis der Tsuda-Methode (Yakugaku »Science of Drugs«, Bd. 2, 12 [1940]) analysiert. Die Mittel der freien Werte beider Sulfonamide, erhalten bei verschiedenen Zeitabschnitten, sind dem Diagramm zu entnehmen. Die ununterbrochene Linie stellt den Mittelwert des freien 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazols im Plasmaspiegel und die gestrichelte Linie den Mittelwert des freien 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols im Plasmaspiegel dar.
Aus dieser graphischen Darstellung kann entnommen werden, daß 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol und 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol rasch absorbiert werden und maximale Plasmawerte, 4 Stunden nach der Verabreichung, erreichen, wobei das erstere einen höheren maximalen Wert erreicht und einen geringeren Abfall der Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit als das letztere aufweist. Aus diesem ist somit ersichtlich, daß das 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol eine bessere Erhaltung des Plasmaspiegels zeigt, als dies bei 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol der Fall ist.
Zur Bestimmung der akuten Toxizität wurden die Sulfonamide mit Gummiarabikum emulgiert und oral Mäusen verabreicht. Die Tiere wurden während 7 Tagen beobachtet, und ihr Ableben wurde jeden Tag aufgezeichnet. Die mittlere tödliche Dosis (LD50) wurde graphisch auf diese Weise bestimmt, daß man den Verdünnungsfaktor der Dosis in Funktion des prozentualen Ablebens aufträgt unter Verwendung eines Papiers'mit einer logarithmischen Wahrscheinlichkeitsskala. Die Ergebnisse sind in die Tabelle III aufgenommen.
Tabelle III Akute Toxizität (per os, bei Mäusen)
Sulfonamide
Mittlere
tödliche Dosis (LI)5,,)
3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol
3-SuIfanilamido-5-methylisoxazol
4500
2500
Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol bedeutend weniger toxisch ist als 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol.
Zusammenfassend kann somit gesagt werden, daß das 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol als ein langandauerndes Sulfonamid nützlich ist, da es eine hohe antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere in lebenden Wesen, entfaltet. Es kann auch gesagt werden, daß das erfindungsgemäß erzeugte Sulfonamid, im Hinblick auf seine ausgezeichnete Absorption und niedrige Toxizität zur Erzielung eines hohen und verlängerten Sulfonamidspiegels im Blut verwendet werden kann.
Beispiel
3-Sulfanilamido-4-jod-5-methyIisoxazol
Zu einer Lösung von 2,2 g 3-Amino-4-jod-5-methylisoxazol (F 104 bis 104,5 C) in einem Gemisch von 1,5 ml Pyridin und 20 ml Benzol werden 2,5 g p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei 50 C gerührt wird. Die niedergeschlagenen Kristalle werden filtriert und mit 10 ml lO'Yoiger Natriumhydroxydlösung, unter Erhitzen auf einem Wasserbad, hydrolysiert. Nach Filtrieren der ausgefallenen Kristalle und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1 g S-Sulfanilamido^-jod-S-methylisoxazol, in
Form von farblosen Nadeln, F. = 201 bis 202 C (Zersetzung). Nach weiterem Umkristallisieren werden reine Kristalle, E = 209 bis 210"C (Zersetzung), erhalten.
Analyse für C10H10O3N3SI:
Berechnet... C 31,66, H 2,64, N 11,11%; gefunden ... C 32,16, H 2,72, N 10,71 »/0.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol der Formel I
    I — C
    Il
    H3C-C
    C—NH- SO2-<
    Il X
    -NH2
    (D
    dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-4-jod-5-methylisoxazol mit einem Benzolsulfonsäurederivat der allgemeinen Formel II
    Y-SO,
    einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxyrest und Z eine Acylamino-, Azo- oder die Nitrogruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt und anschließend den Substituenten Z in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelt.
    In Betracht gezogene Druckschriften: in der Y ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, 25 USA.-Patentschrift Nr. 2 888 455.
    Hierzu t Blatt Zeichnungen
    i Hiilin
DES86253A 1962-08-21 1963-07-18 Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol Pending DE1263771B (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2888455A (en) * 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US2888455A (en) * 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same

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