DE1242604B

DE1242604B - Verfahren zur Herstellung neuer Phenylcyclohexylalkylamine bzw. ihrer Salze

Info

Publication number: DE1242604B
Application number: DEB75971A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Alfred Popelak; Dr Rer Nat Gustav Lettenbauer; Dr Med Wolfgang Schaumann; Dr Med Klaus Ritter
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1964-03-18
Filing date: 1964-03-18
Publication date: 1967-06-22
Also published as: AT256082B; DK114969B; DK114968B; DK115255B; BE661263A; FR87498E; LU48210A1; AT256085B; GB1027578A; AT256084B; NL6503447A

Description

f.- 500

LDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

IntCL: C 07 c _Λ

ITSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Gegenstand der Patentanmeldung B 70885 IVb/12o (deutsche Auslegeschrift 1 235 304) ist die Herstellung neuer Phenylcyclohexylalkylamine der allgemeinen Formel I

Ri

(CH₂)„—N-CH-CH₂ CH₃

in welcher Ri Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R₂ und Rj Wasserstoff, Hydroxy-, Alkoxy-, Methylendioxy- oder Aralkoxyreste bedeuten und η gleich 2 oder 3 ist, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) Amine der allgemeinen Formel II

Ri

(CH₂)„ — NH

(Π)

in welcher Ri und η die oben angegebene Bedeutung haben, gemeinsam mit Phenylpropanonen der allgemeinen Formel III

(III)

in welcher R₂ und Ri die oben angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert, mittels naszierendem Wasserstoff, wie mit Natriumamalgam, Lithiumaluminium- oder Natriumborhydrid, oder elektrolytisch reduziert oder

b) Amine der allgemeinen Formel II mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IV

(IV)

in welcher R₂ und R; die oben angegebene CI7C 87/3S

Verfahren zur Herstellung neuer
Phenylcyclohexylalkylamine bzw. ihrer Salze

Zusatz zur Anmeldung. B 70885 IV b/12 ο —
Auslegeschrift 1 235 304

Anmelder:

C. F. Boehnnger & Soehne G. m. b. H.,

Mannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt·

Dr. rer. nat. Alfred Popelak, Mannheim;

Dr. rer. nat. Gustav Lettenbauer,

Lampertheim (Hess.),

Dr. med. Wolfgang Schaumann,

Mannheim-Waldhof,

Dr. med. Klaus Ritter, Mannheim

Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln und üblichen Losungsmitteln umsetzt oder

c) Amine der allgemeinen Formel V
Ri

HN-CH-CH₃

CH₂

R>

R₃

(V)

in welcher Ri, R₂ und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel VI

(CH₂)„ — Hai

(VI)

in welcher η die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln umsetzt oder

709 607/576

d) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel VII

O Ri

Il I

-C-N-CH-CH₂ CH₃

in welcher Ri, R₂, R₃ und η die oben angegebene Bedeutung haben, mittels komplexer Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, in dazu geeigneten Losungsmitteln zu den entsprechenden Aminen reduziert, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen — sofern Ri ein Wasserstoffatom bedeutet — nachtraglich in üblicher Weise am Stickstoffatom alkyliert bzw — sofern R₂ und R^ Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten — in üblicher Weise in die entsprechenden Hydroxyverbindungen umwandelt und die erhaltenen Verbindungen gewunschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze überfuhrt

Diese Verbindungen besitzen eine coronargefaßerweiternde Wirkung

In Ausgestaltung des Verfahrens der Hauptpatcntanmeldung wurde gefunden, daß auch Phenylcyclohexylalkylamine der allgemeinen Formel I, in welcher R₂ und R 3 niedere Alkylreste oder Halogen bedeuten, wobei einer dieser beiden Reste auch Wasserstoff sein kann, coronargefaßerweiternde Wirkung haben

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung dieser neuen Phenylcyclohexylalkylamine bzw ihrer Salze, wobei die in der Hauptpatentanmeldung genannten Herstellungsverfahren herangezogen werden können

B e 1 s ρ 1 e 1 1

l-{3'-[(4"-Methylphenyl)-isopropylamino]-propyl}-1-phenylcyclohexan

Zu einer Losung von 7,45 g p-Methylphenyhsopropylamin (Kp n 93 bis 100⁰C) und 15 ml absolutem Pyndin in 100 ml Methylenchlorid gibt man eine Losung von 13,7 g /i-(l-Phenylcyclohexyl)-propionsaurechlond (Kp₀₍₎ 141 C) in 50 ml Methylenchlond und laßt das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen Nach mehrmaligem Waschen mit 2 η-Schwefelsaure und Wasser wird das Reaktionsgemisch über Natriumsulfat getrocknet und destilliert Als Ruckstand erhalt man 19,4 g N-(p-MethylphcnylJ-isopropyl-^-O-phenylcyclohexyO-propionsaureamid, ein zähes, farbloses öl, welches in 200 ml 5s absolutem Äther gelost und unter Ruhren zu einer Suspension von 2,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Äther zugetropft wird Nach lstundigem Erhitzen unter Ruckfluß bleibt das Reaktionsgemisch 10 Stunden bei Raumtemperatui stehen Das überschüssige Lithiumaluminiumhydnd wird mit Wasser zersetzt, die Ätherphase vom Aluminiumhydroxyd abgetrennt, über Natriumsulfat getiocknet und destilliert Man erhielt 19 g der farblosen, öligen Base, die in Äther gelost und mit der berechneten Menge Maleinsäure versetzt wird Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt (20,5 g) und aus Essigsaureathylester—Methylenchlorid umknstallisiert Die farblosen Kristalle des Maleinats schmelzen bei 133 bis 134^ÜC Ausbeute 18,7 g

Analyse C₂₀H₃₅N CjHiO₄ (Molekulargewicht 465,6)

Berechnet C 74,81, H 8,44, N 3,01%,
gefunden C 74,59, H 8,20, N 3,09%

Beispiel 2

l-j3'-[(4"-Chlorphenyl)-isopropylamino]-propyl}-1 -phenylcyclohexan

Analog Beispiel 1 werden 10 g p-Chlorphenyhsopropylamin (Kp _n 111 bis 119°C) und 17 ml Pyndin mit 14,8 g /Hl-Phenyl-cyclohexylVpropionsaurechlorid umgesetzt Das dabei erhaltene rohe N-(p-Chlorphcnyl) - isopropyl -ß-(l- phenylcyclohexyl) - propionsaureamid (23,4 g zähes, farbloses öl) wird analog Beispiel 1 mit 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid in Äther reduziert und aufgearbeitet Man erhalt so 21,3 g der farblosen, öligen Base, die in Äther gelost und mit der berechneten Menge Maleinsäure versetzt wird Das ausgefallene Maleinat wird abgesaugt (21 g) und aus Essigsaureathylester umkristalhsiert Man erhalt 18,35 g farblose Kristalle vom Schmp 134 bis 137°C

Analyse
486,0)

Berechnet
gefunden

C₂₄H₃₂NCl C₄H₄O₄ (Molekulargewicht

C 69,19, H 7,47, N 2,88, Cl 7,30%, C 69,16, H 7,49, N 3,00, Cl 7,31%

Beispiel 3

l-j3 -[N-n-Propyl-N-(4"-chlorphenyl)-isopropylamino]-propyl}-l-phenylcyclohexan

6,4 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten l-[3'-(4 '-Chlorphenylisopropylamino)-propyl]-1 -phenylcyclohexans werden zusammen mit 5 ml Pyndin in 70 ml absolutem Methylenchlorid gelost, mit 3 g Propionylchlorid in 50 ml Methylenchlond versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen Anschließend wascht man das Reaktionsgemisch mehrmals mit 2 η-Schwefelsaure und Wasser und tiocknet es über Natriumsulfat Nach dem Abdestilheren des Methylenchlorids erhalt man 6,75 g zähes, faibloscs Öl, welches, in 100 ml absolutem Äther gelost, unter Ruhren zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydnd in 70 ml absolutem Äther zugetropft wird Es wird noch 2 Stunden unter Ruckfluß gerührt Das überschüssige Lithiumaluminiumhydnd wird mit Wasser zersetzt und die Ätherschicht vom Aluminiumhydroxyd abgetrennt Dei Ätherauszug liefert nach dem Tiocknen über Natriumsulfat 6,2 g l-{3'-[N-n-Propyl-N-(4' -chlorphenyl)-isopropyl]-aminopropyl}-l -phenylcyclohexan als zähes, farbloses öl Das in üblicher Weise hergestellte Oxalat schmilzt nach dem Umkristallisieren

aus Essigsaureathylester—Methylenchlorid bei 141 bis 143 ⁰C

Analyse C₂₇H₃₈NCl C₂H₂O₄ (Molekulargewicht 502,1)

Berechnet C 69,37, H 8,03, N 2,79, Cl 7,06%, gefunden C 68,92, H 7,78, N 3,10, Cl 7,06%

Beispiel 4

l-{2'-[(4"-Chlorphenyl)-isopropylamino]-athyl}-1 -phenylcyclohexan

5,07 g 2-(l-Phenylcyclohexyl)-athylamin und 4,6 g p-Chlorphenylaceton werden in 50 ml Benzol gelost und 10 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, das abgeschiedene Wasser wird abgetrennt und das Benzol im Vakuum destilliert Der ohge Ruckstand (dunkelgelb, 9,6 g) wird in 300 ml 80%igem Methanol gelost und nach und nach mit 1,2 g Natnumborhydnd versetzt Nach 45 Minuten wird mit Essigsaure angesäuert und das Methanol destilliert Dann wird das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt Der Methylenchlondauszug liefert beim Eindampfen 9 g eines Ruckstandes welcher in Äther gelost und mit Maleinsaure behandelt wird Das so erhaltene Maleinat (7 g) wird aus Essigsaureathylester—Methylenchlorid umkristalhsiert Der Schmelzpunkt liegt bei 156 bis 159°C

Analyse C₂₃H₃₀NCl C₄H₁Oi (Molekulargewicht 472,0)

Berechnet C 68,70, H 7,26, N 2,97 Cl 7,51%, gefunden C 68,50, H 7,20, N 2,92, Cl 7,72%

Beispiel 5

l-{3 -[(3 ,4 -Dichlorphenyl)-isopropylamino]-prop)l}-l-phenylcyclohexan

Analog Beispiel 1 werden 4,4 g 3,4-Dichlorphcnyllsopropylamin (Kp i> 143 bis 148 C) 4 ml absolutes Pyndin und 5,5 g /M-Phenylcyclohexylpropionsaurechlond in 200 ml Methylenchlorid zum Amid umgesetzt und aufgearbeitet Das ungereinigte Amid (9,7 g) wird anschließend mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydnd in 300 ml absolutem Äther 5 Stunden unter Ruckfluß erhitzt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet DiesoerhaltLneohge,farbloseBasedesl-j3-[(3 ,4 -Dichlorphenylj-isopropylaminoj-propylj^-l-phenylcyclohexans wird in Äther gelost und mit der berechneten Menge Maleinsäure in das Maleinat übergeführt Die abgesaugten farblosen Kristalle (8,6 g) werden aus Essigsaureathylester—Methylenchlorid umkristalhsiert und schmelzen zwischen 156 und 159 C

C₂iH₃iNCh

(Molekulargewicht wird Die N-Acetylverbindung (12,55 g, farbloses öl) wird in 200 ml absolutem Äther mit 1,6 g Lithiumalumimumhydiid reduziert und in ubhchei Weise aufgearbeitet Die so erhaltene ohge Base der N-Athylverbindung wird in Äther gelost und mit Oxalsäure in das Salz übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Essigsaureathylester farblose Kristalle vom F 146°C bildet

C₂H₂Oi (Molekulargewicht

Analyse C₂₆H₃₀NCh
522,5)

Berechnet C 64,36, H 7,13, N 2,68, Cl 13,57%, gefunden C 64,31, H 7,03, N 2,75, Cl 13,25%

B e 1 s ρ 1 e 1 7

1-J2 -[(3 ,4 -Dichlorphenyl)-isopropylamino]-athyl}-l-phenylcyclohexan

Analog Beispiel 4 werden 25 g 2-(l-Phenylcyclohexyl)-athylamin und 25 g 3,4-Dichlorphenylaceton umgesetzt, mit 4,9 g Natriumborhydrid in 300 ml 80%igem Isopropanol reduziert und aufgearbeitet Der rohe Ruckstand (48,55 g) wird in Äther gelost und mit Maleinsäure in das Salz übergeführt Das Maleinat bildet farblose Kristalle und schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol—Methyknchlond bei 153 C

Analyse C>₃H>₉C1>N
506,5)

C₄HiOi (Molekulargewicht

Berechnet C 64,02, H 6,57, N 2,77, Cl 14,0O⁰/,,, gefunden C 63,88, H 6,60, N 2,73, Cl 14,16%

Beispiel 8

l-(N-Ath>l-N-[(3 ,4 -dichlorphenyl)-isopropyl]-2 -aminoathyl}-1 -phenylcyclohexan

22,6 g l-jN-Acetyl-N-[(3 4 -dichlorphenyl)-isopropyl)]-2 -aminoathyl}-1-phenylcyclohexan (farbloses öl, hergestellt analog Beispiel 6 aus dem nach Beispiel 7 erhaltenen Maleinat) werden in 300 ml absolutem Äther gelost, zu einer Suspension von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Äther zugetropft und unter Ruhren 3¹/' Stunden zum Ruckrluß erhitzt Nach üblicher Aufarbeitung erhalt man 20,55 g ohge Base, die in das Oxalat übergeführt wird Das farblose Oxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsaureathylester bei 130 bis 131 C

C₂H₂Oi (Molekulargewicht

Analyse

520,5)

Berechnet C 64,61 H 6,78 N 2 69, Cl 13 62%, gefunden C 64,64, H 6 75, N 2,76, Cl 13,62%,

Beispiel 6

l-|N-Athyl-N-[(3 ,4 -dichlorphenyl)-isopiopyl]
3 -aminopropyl}-1 -phenylcyclohexan

Aus 15 g des nach Beispiel ⁵I erhaltenen Maleinates des l-{3-[(3 ,4 '-DichlorphenylJ-isopiopylammo]-propyl}-l-phenylcyclohexans wird die Base hergestellt, die mit Essigsaureanhydnd und Pyndin acetyliert Analyse C^H₃₃CbN
508,5)

Berechnet C 63,77, H 6 93, N 2,75, Cl 13 95%, gefunden C 64 05, H 7,03, N 2,72, Cl 13,92%

B e 1 s ρ 1 e 1 9

l-!N-Athyl-N-[(4 -chlorphenyl)-isopropyl]-2 -aminoathyl}-1-phenylcyclohexan

6,2 g Base des nach Beispiel 4 hergestellten 1 - {2 - [(4 - Chlorphenyl) - isopropylamino] - athylj-1-phenylcyclohexans werden mit Essigsaureanhydnd und Pyndin acetyliert Die N-Acetylverbindung (6,5 g, farbloses Dl) wird in 200 ml absolutem Äther mit 1 g Lithiumaluminiumhydnd reduziert und in 6s üblicher Weise aufgearbeitet Aus der so eihaltenen farblosen Base (5,9 g) wird mittels Oxalsäure das Salz hergestellt Das Oxalat liefert nach dem Umkristallisieren aus Essigsaureathvlester - Methylen-

chlorid farblose Kristalle, die bei 112 bis 115 C schmelzen

Analyse· C₂₅H₃₁)ClN C₂H₂O₄ (Molekulargewicht 479,0)

Berechnet ... C 67,70, H 8,63, N 2,92, Cl 7,40%, gefunden . C 67,55, H 7,95, N 2,96, Cl 7,45%

Beispiel 10

l-{N-Methyl-N-[(3",4"-dichlorphenyl)-isopropyl]-S'-aminopropylJ-l-phenylcyclohexan

drei Spalten der Tabelle 1 ist die Wirksamkeit der Prufsubstanz in Prozent derjenigen von »Segontin« angegeben Da die Substanzen als Coronardilatoren verwendet werden sollen, kommt es vor allem auf das Verhältnis zwischen coronarerweiternder Wirkung einerseits und allgemeiner Gefaßerweiterung bzw Blutdruckabfall andererseits an In den letzten beiden Spalten der Tabelle 1 wurde die Coronarspezifitat aus der Relation der Wirksamkeit am Herzen zu der am Hinterbein und am Blutdruck berechnet

Aus 7,3 g des nach Beispiel 5 erhaltenen Maleinats des 1 -{3'-[(3",4"-Dichlorphenyl)-isopropylamino]- _IS propylH-phenylcyclohexans wird auf übliche Weise· die Base hergestellt, die in 150 ml Methanol gelost zusammen mit 5 ml 40%iger Formaldehydlosung über 0,15 g Platinoxyd bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert wird. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Filtrat zur Trockene eingeengt, der Ruckstand in 100 ml Äther gelost und einmal mit 50 ml 2 n-Ammoniaklosung gewaschen Die über Natriumsulfat getrocknete Ätherlosung liefert 5,45 g Ruckstand, nämlich die Base des l-{N-Methyl-N-[(3",4"-dichlorphenyl)-isopropyl] - 3' - aminopropyl} - 1 - phenylcyclohexans, welche, in Äther gelost, in das Oxalat übergeführt wird; dessen farblose Kristalle (6,45 g) schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Essigsaurcathylester bei 140⁰C

Analyse· C
508,5)

Berechnet .
gefunden .

C₂H₂Oi (Molekulargewicht

C 63,77, H 6,93, N 2,75, Cl 13,95%, C 63,63, H 7,14, N 2,77, Cl 13,93%

40

Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemaß hergestellten Verbindungen gehen aus folgenden Vergleichsversuchen hervor"

Vergleichsversuche

PL 409 =- l-{3'-[(4"-Chlorphenyl)-isopropylamino]-propyl}-1 -phenylcyclohexan,

PL 411 - l-!2'-[(4"-Chlorphenyl)-isopropylamino]-

athylH-phenylcyclohexan; PL 413 = l-{3'-[(3",4"-Dichlorphenyl)-isopropylamino]-propyl}-1 -phenylcyclohexan,

PL 414 l-!3'-[(4"-Methylphenyl)-isopropylamino]-propyl}-1 -phenylcyclohexan

Die obengenannten Verbindungen wurden nach folgenden Testmethoden untersucht

1 Gefaßerweiternde Wirkung am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff

2 Gefaßerweiternde Wirkung am in situ durchströmten Hinterbein des Kaninchens

3 Blutdrucksenkende Wirkung am Kaninchen bei intravenöser Injektion

Als Vergleichssubstanz wurde das bekannte coronargefaßerweiternde Mittel »Segontin« {- N-[3-Phenylpropyl -(2')]-1,1 -diphenylpropyl-(3)-amm} verwendet In allen Versuchen wurde »Segontin« als Standard benutzt und durch Gabe verschieden hoher Dosen die wirkungsgleichen Mengen von »Segontin« und Prufsubstanz ermittelt In den ersten

60

Tabelle 1

Substanz Nr	Gdaßerv Herz	i/eilci ung Bein	Blutdiuck	Coronar Heiz	spezihtdt Herz
	108	96	58	Bein	Blutdiuck
PL 409	258	42	52	1,1	1,9
PL 411	247 280	38 100	44 40	6,2	5,0
PL 413 PL 414	6,5 2,8	¹A

In der obigen Tabelle sind alle Zahlen unterstrichen, aus denen eine Überlegenheit der Verfahrensprodukte gegenüber »Segontin« hervorgeht Am Langendorff-Herzen waren alle neuen Verbindungen deutlich wirksamer als »Segontin«, besonders hervorzuheben ist die wesentlich größere Coronarspezifitat der neuen Verbindungen im Vergleich zu »Segontin«

Als weitere Vergleichssubstanz wurde das aus den österreichischen Patentschriften 228 779, 228 780, 228 781 bzw aus Archiv der Pharmazie, 295 (1962). S 196 bis 205, bekannte l-Phenyl-2-[l'-phenyl-1' - cyclohexyl - propyl - (3') - amino] - propan herangezogen (interne Laborbezeichnung PL 449) In diesem Fall wurde eine neuartige Untersuchungsmethode verwendet, die sich in letzter Zeit bei der Prüfung von Coronardilatoren besonders bewahrt hat

Es handelt sich hierbei um Untersuchungen am narkotisierten Hund, und zwar wurde der Sauerstoffgehalt des arteriellen und derjenige des venösen Coronarblutes ermittelt, die Differenz zwischen diesen beiden Werten, die artenovenose Sauerstoffdifferenz (AvDoJ, ist ein zuverlässiges Maß fur die Gute der Coronardurchblutung (Gollwitzer — Meier und K r ο e t ζ , Klin Wschr, 19 [1940], S 580) Bei einer Abnahme der Sauerstoffdifferenz, die anzeigt, daß dem Herzen mehr Sauerstoff angeboten wird, als es verbraucht, wird der Quotient

AvDo,

als Ausdruck einer verbesserten Versorgung des Herzmuskels großer Folglich ist der reziproke Wert der AvDo_ der Blutversorgung des Herzmuskels direkt proportional

Zur Entnahme des venösen Coronarblutes wurde eine Sonde in den Sinus coronanus eingeführt Die Sauerstoffsattigung des Blutes wurde mit einem Hamoreflektor nach B r 1 η k m a η (Arch Chir Neerl , 1 [1949], S 177) gemessen Der Hamoglobingehalt wurde bei jeder Blutentnahme mit dem Mikrohamometer von Y s 1 photometrisch bestimmt und

durch Multiplikation mit der Hufnerschcn Zahl der Sauerstoffgehalt in Volumprozent berechnet

Die Prufsubstanzen wurden in der Dosis von 3 mg/kg in 6 Minuten intravenös infundiert Wegen Substanzmangels und Zeitnot konnten nicht sämtliche in der Tabelle 1 aufgeführten Substanzen nochmals nach dieser Methodik getestet werden, es wurde vielmehr nur ein charakteristisches Verfahrensprodukt herangezogen

Tabelle 2

Prozentuale Änderungen der coronaren artenovenosen Cb-Diffcrenz (Volumprozent) am narkotisierten Hund, bezogen auf die jeweiligen Ausgangswerte 100%

IO

Zeit

Ausgangswert

Infusionsende

5 Minuten nach Infusionsende
15 Minuten nach Infusionsende
30 Minuten nach Infusionsende
60 Minuten nach Infusionsende

Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, besitzt die neue Verbindung PL 414 eine wesentlich stärkere und anhaltendere coronarerweiternde Wirkung als die bekannte Verbindung PL 449.

Substanz

PL 414

PL 449

100	100
220	198
210	106
165	104
120	100
110

Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung neuer Phenylcyclohexylalkylamine der allgemeinen Formel 1

35

R,

(CR.),.-N-CH-CH₂-

CH.,

R₂

₄o

(I)

45

in welcher Ri Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R₂ und R; niedere Alkylreste oder Halogen bedeuten, wobei einer dieser beiden Reste auch Wasserstoff sein kann, und η gleich 2 oder 3 ist, bzw ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man nach dem Verfahren der Hauptpatentanmeldung B 70885 IV b/ 12o (deutsche Auslegeschrift 1 235 304) entweder 5^

a) Amine der allgemeinen Formel II

Ri
(CH₂),,-NH

60

(H)

65

in welcher Ri und η die oben angegebene Bedeutung haben, gemeinsam mit Phenyl-

propanonen der allgemeinen Formel III

= C-CH₂-

CH_S

in welcher R₂ und R; die oben angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert, mittels naszierendem Wasserstoff, wie mit Natriumamalgam, Lithiumaluminium- oderNatnumborhydnd, oder elektrolytisch reduziert oder

b) Amine der allgemeinen Formel II mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IV

in welcher R₂ und Rj die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln und üblichen Losungsmitteln umsetzt oder

c) Amine der allgemeinen Formel V

in welcher Ri, R₂ und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel VI

(CH₂),, — Hai

in welcher η die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln umsetzt oder

d) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel VII

(VII)

in welchei Ri, R₂, Rj und η die oben angegebene Bedeutung haben, mittels komplexer Metallhydride, wie Lithiumaluminium-

709 607'576

hydrid, in dazu geeigneten Lösungsmitteln zu den entsprechenden Aminen reduziert, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen — sofern Rj ein Wasserstoffatom bedeutet — nachträglich in üblicher Weise am Stickstoffatom alkyliert und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls

in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: österreichische Patentschriften Nr. 228 779, 780, 228 781;

Arch. d. Pharmazie, Bd. 295, 1962, S. 196 bis 205.