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Verfahren zur Herstellung von 6-Thioacyl-8-halogen-octansäuren und
deren Estern Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
6-Thioacyl-8-halogen-octansäuren der allgemeinen Formel X-CH2-CH2-CH-(CH-COOH R1
worin X Chlor oder Brom und R1 einen Thioacylrest darstellt, sowie deren durch Hydrolyse
in eine Carboxylgruppe überführbaren Estern, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man eine 8-Halogen-octansäure der allgemeinen Formel X-CH2-CH2-CH-(CH2)4-COOH R2
worin R2 einen organischen Sulfonyloxyrest darstellt, oder einen Ester derselben
mit einer Monothiocarbonsäure in Gegenwart eines alkalischen Stoffes umsetzt.
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Es ist bekannt, die Arylsulfonyloxygruppe in 6-Arylsulfonyloxy-octansäurederivaten,
bei denen in 8-Stellung bereits der Rest des Benzylmerkaptans vorliegt, mittels
geeigneter Thiolverbindungen in Gegenwart basischer Mittel gegen eine an Schwefel
gebundene schwefelhaltige Gruppe auszutauschen (vgl. Journal of the Am. Chem. Soc.,
Bd. 76 [1954l, S. 4109 bis 4112).
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Bei dieser Umsetzung befindet sich nur noch in der 6-Stellung eine
reaktionsfähige Gruppe. Unter diesen Voraussetzungen ist es naheliegend anzunehmen,
daß weitere Mengen von Benzylmerkaptan nur mit dem Substituenten in der 6-Stellung
reagieren.
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Im Gegensatz dazu handelt es sich bei dem Verfahren gemäß der Erfindung
um Ausgangsprodukte, die zwei Substituenten enthalten, die mit den Monothiocarbonsäuren
zu reagieren vermögen. Der Substituent in der 8-Stellung sitzt an einem primären
Kohlenstoffatom, während der in 6-Stellung an einem sekundären Kohlenstoffatom gebunden
ist. Im allgemeinen sind die Substituenten an primären Kohlenstoffatomen stärker
reaktionsfähig als die Substituenten an sekundären Kohlenstoffatomen. Es ist dementsprechend
bekannt, daß Verbindungen mit reaktionsfähigen Substituenten in der 6- und in der
8-Stellung bevorzugt in der 8-Stellung reagieren (vgl. japanische Patentschrift
9215/62 bzw. deren auszugsweise Wiedergabe in Chem. Abstracts, 1963, Spalten 5025/5026).
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Demgegenüber war es überraschend, daß gemäß der Erfindung die Monothiocarbonsäure
mit dem 6-ständigen Substituenten und nicht mit dem 8-ständigen Substituenten reagiert.
Zumindest hätte nebenher die
Bildung von »gemischten« Reaktionsprodukten erwartet
werden können. Außerdem sind die in der zuerst genannten Literaturstelle beschriebenen
Ausbeuten für die hier in Betracht kommenden Stufen sehr schlecht. Dieses schlechte
Ergebnis bei der Umsetzung eines Ausgangsproduktes mit nur einem ersetzbaren Substituenten
mußte den Fachmann davon abschrecken, Umsetzungen ähnlicher Art bei Ausgangsprodukten
mit zwei reaktionsfähigen Substituenten zu versuchen. Die Ausbeuten beim Verfahren
gemäß der Erfindung sind demgegenüber überraschend hoch.
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Die gemäß der Erfindung als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen
können durch Umsetzung der 6-Oxy-8-halogen-octansäure oder der entsprechenden Ester
mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid erhalten werden.
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Einige Beispiele für organische Sulfonyloxyreste sind der Methansulfonyloxy-,
Äthansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxyrest.
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Als Monothiocarbonsäure können erfindungsgemäß Thioameisensäure,
Thioessigsäure, Thiopropionsäure,
Thiobenzoesäure, Phenylthioessigsäure
verwendet werden. Die Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit von Lösungsmitteln
ausgeführt werden.
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Jedes inerte Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Methyläthylketon, Dioxan,
Tetrahydrofuran kann verwendet werden.
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Verbleibt eine gewisse Menge des Ausgangsmaterials im Reaktionsgemisch,
so wirkt sich dies nachteilig auf die Reinheit des erhaltenen Produktes aus. Um
dies zu vermeiden, wird vorteilhaft die Thiocarbonsäure im Vergleich zu dem in der
Reaktion eingesetzten Ausgangsmaterial im Überschuß eingesetzt.
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Die Reaktion wird in Gegenwart eines alkalischen Stoffes, wie z.
B. eines Alkalihydroxyds, eines Erdalkalihydroxyds, eines Alkyl- oder Arylamins
und Pyridins durchgeführt. Vorzugsweise wird jedoch ein Erdalkalihydroxyd, wie z.
B. Kalziumhydroxyd, gebraucht. An Stelle des alkalischen Stoffes in Verbindung mit
der Thiocarbonsäure kann erfindungsgemäß auch ein Salz der Thiocarbonsäure verwendet
werden; in diesem Fall wird vorzugsweise ein Alkalisalz der Monothiocarbonsäure
eingesetzt.
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Der alkalische Stoff fungiert als Akzeptor der als Nebenprodukt anfallenden
organischen Sulfonsäure.
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Die Reaktion verläuft bei Abwesenheit oder Anwesenheit von Wasser.
Bei Anwesenheit zu großer Wassermengen kann das Reaktionsgemisch jedoch Zersetzung
erleiden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter mäßigem Erhitzen auf dem Wasserbad
oder bei Verwendung eines Lösungsmittels unter Rückfluß ausgeführt.
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Aus den gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen können leicht
Octansäurederivate hergestellt werden, die einen reaktionsfähigen Schwefel enthaltenden
Rest in 8-Stellung besitzen; unter anderem können daraus gewisse Disulfidverbindungen,
wie in der deutschen Auslegeschrift 1 210 863 beschrieben, hergestellt werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
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Beispiel 1 16,0 g p-Toluolsulfonylchlorid werden in 30 ccm Pyridin
gelöst. Eine Lösung von 13,5 g 6-Oxy-8-chloroctansäuremethylester in 20 ccm Pyridin
wird tropfenweise der Lösung zugegeben, die dabei unter Rühren bei etwa 0°C gehalten
wird. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen und sodann in Eiswasser geschüttet.
Das abgeschiedene Öl wird mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird zuerst
mit Wasser und dann mit verdünnter Schwefelsäure gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wird entfernt, und man erhält 19,0 g 6-(p-Tosyloxy)-8-chlor-octansäuremethylester.
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12,2 g des so erhaltenen 6-(p-Tosyloxy)-8-chloroctansäuremethylesters
und 5,1 g Thioessigsäure werden in 200ccm Aceton gelöst. 8,0 g wasserfreies Bariumhydroxyd
werden der Lösung zugegeben, und die Mischung wird 13 Stunden unter Rückfiuß erhitzt.
Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, und die Mutterlauge
wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Öl wird Wasser gegeben,
und die Mischung wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt getrocknet. Das Benzol
wird entfernt, und der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wodurch 5,0 g 6-Thioacetyl-8-chloroctansäuremethylester
als schwach gelbliches Öl mit
einem Siedepunkt Kr.0,1 mm 135 bis 141 0C erhalten
werden.
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Analyse: C11H19O3SCl.
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Berechnet .... C 49,52, H 7,18, S12,02, Cd 13,29; gefunden . . C
49,83, H 7,33, S 11,65, C112,31.
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Beispiel 2 9,0 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 6-(p-Tosyloxy)-8-chlor-octansäuremethylesters
und 3,8 g Thioessigsäure werden in 200 ccm Methyläthylketon gelöst.
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Der Lösung werden 2,5 g Kalziumhydroxyd beigegeben, und die Mischung
wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch
Filtration abgetrennt, und die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingeengt.
Dem erhaltenen Ö1 wird Wasser zugegeben, und die Mischung wird mit Benzol extrahiert
und der Extrakt getrocknet.
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Das Benzol wird entfernt, und der Rückstand wird destilliert, wodurch
man 4,8 g 6-Thioacetyl-8-chloroctansäuremethylester als schwach gelbliches Ö1 mit
einem Siedepunkt Kp.0,1 mm 135 bis 138"C erhält.
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Beispiel 3 25,0 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 6-(p-Tosyloxy)-8-chlor-octansäuremethylesters
und 19,0 g Thiobenzoesäure werden in 400 ccm Aceton gelöst. Der Lösung werden 5,6
g Kalziumhydroxyd zugegeben, die Mischung wird 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und sodann unter vermindertem Druck eingeengt.
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Wasser wird dem Rückstand zugegeben, die Mischung wird mit Benzol
extrahiert und der Extrakt getrocknet.
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Das Benzol wird entfernt, und der Rückstand wird destilliert, wodurch
man 11,0 g 6-Thiobenzoyl-8-chloroctansäuremethylester als orangegelbes Ö1 mit einem
Siedepunkt Kp.0,l5mm 169 bis 175"C erhält.
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Analyse: C16H21O3SCl.
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Berechnet ..... C 58,46, H 6,38, S9,75, C110,79; gefunden ..... C
58,72, H 6,49, S 9,61, Cd 10,41.
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Beispiel 4 33,0 g Methansulfonylchlorid werden in 46,0 g Pyridin
gelöst. Eine Lösung von 40,0 g 6-Oxy-8-chloroctansäuremethylester in 120 ccm Chloroform
wird der Lösung tropfenweise zugegeben, wobei die Lösung unter Rühren bei etwa 0°C
gehalten wird.
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Nach Stehen über Nacht wird die Mischung in Eiswasser geschüttet.
Die Chloroformschicht wird zuerst mit Wasser und dann mit verdünnter Schwefelsäure
gewaschen und schließlich getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, und man erhält
52,0 g 6-Methylsulfonyloxy-8-chlor-octansäuremethylester.
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Analyse: C10H1O5SCl.
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Berechnet .... C 41,88, H 6,67, S11,17, Cd 12,36; gefunden .... C
41,94, H 6,60, S 10,73, C112,86.
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20,0 g des so erhaltenen 6-Methylsulfonyloxy-8-chlor-octansäuremethylesters
und 10,6 g Thioessigsäure werden in 270 cm3 Aceton gelöst. Zu der Lösung werden
5,7 g Kalziumhydroxyd gegeben, und die Mischung wird 10 Stunden unter Rühren erhitzt.
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Ausgefallene Kristalle werden durch Filtration entfernt, und die
Mischung wird unter vermindertem
Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen
Öl wird Wasser gegeben. Die Mischung wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt
getrocknet. Nach Abtrennen des Benzols wird der Rückstand im Vakuum destilliert,
wodurch 14,0 g 6-Thioacetyl-8-chlor-octansäuremethylester mit einem Kr.0,1 mm 135
bis 143"C erhalten werden.
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Beispiel 5 4,6 Thioessigsäure in 25 ccm Äthanol werden mit einer
100/0eigen Äthanollösung von Kaliumhydroxyd in Anwesenheit von Phenolphthalein als
Indikator neutralisiert. Die Mischung wird bis zur Trockne eingeengt, wodurch Kaliumthioacetat
erhalten wird.
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20,0 g 6-(p-Tosyloxy)-8 -chlor-octansäuremethylester gemäß Beispiel
1 und das wie oben erhaltene Kaliumthioacetat werden in 270 ccm Aceton suspendiert,
und die Mischung wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wird unter vermindertem
Druck abdestilliert, und zu dem Rückstand wird Wasser gegeben. Die Mischung wird
mit Benzol extrahiert und der Extrakt getrocknet. Das Benzol wird entfernt, und
der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei die Fraktion, die unterhalb des
Siedepunktes Kp.01 mm 1400 C erhalten wird, gesammelt wird. Die so erhaltene Fraktion
wird nochmals destilliert, wodurch 4,0 g 6-Thioacetyl-8-chlor-octansäuremethylester
mit einem Kr.0,1 mm 134 bis 140"C erhalten werden.
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Beispiel 6 20,0 g 6-(p-Tosyloxy)-8-chlor-octansäuremethylester gemäß
Beispiel 1 und 8,4 g Thioessigsäure und 6,1 g Triäthylamin werden in 200 ccm Aceton
gelöst. Die Lösung wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wird unter
vermindertem Druck abdestilliert, und zu dem Rückstand wird- Wasser gegeben. Die
Mischung wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit verdünnter Schwefelsäure
und mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet. Nach Reinigung, wie im Beispiel
5 beschrieben, werden 3,2 g 6-Thioacetyl-8-chlor-octansäuremethylester erhalten.
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Beispiel 7 Zu einer Lösung von 25 g 8-Chlor-6-hydroxyoctansäure und
10,4 g Kalziumhydroxyd in 200 com Aceton wurde tropfenweise eine Lösung von 31,8
g p-Toluolsulfonylchlorid in 11,2 g Pyridin und 200 m Aceton zugegeben. Das Reaktionsgemisch,
aus dem fester Niederschlag in der Zwischenzeit ausgeschieden wurde, wurde etwa
20 Stunden lang bei Zimmer-
temperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit
einer großen Menge Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert.
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Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Anschließend wurde das Chloroform abdestilliert, wobei 12,8 g eines
rohen Öles von 6-(p-Tosyloxy)-8-chlor-octansäure erhalten wurden.
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Dieses Öl wurde in 350 ml Aceton aufgelöst, mit 7 g Thioessigsäure
und 3 g Kalziumhydroxyd zersetzt und dann 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
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Nach Abdestillieren des Acetons wurde ein Rückstand erhalten. Dieser
wurde mit Wasser versetzt, mit N-Hydrosulfat angesäuert und dann mit Benzol extrahiert.
Die Benzolschicht wurde getrocknet und das Benzol dann abdestilliert, wobei etwa
20 g eines Öles erhalten wurden.
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Das Öl wurde durch eine mit Silikagel gefüllte Kolonne unter Verwendung
von Benzol, Chloroform und Äthanol als Lösungsmittel gereinigt. 5g der Chloroformschicht
wurden zweimal unter vermindertem Druck destilliert, wobei 6-Acetylthio-8-chloroctansäure
als Öl vom Siedepunkt Kpo,2 mm 155 bis 160"C erhalten wurde.
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Analyse: C10H1,O3SCl.
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Berechnet .... C 47,50, H 6,70, Cl 14,06, S 12,60; gefunden ....
C 47,95, H 7,20, Cl 14,50, S 12,23.