DE1239690B - Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2-Benzolsulfonamido-pyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2-Benzolsulfonamido-pyrimidinen

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DE1239690B
DE1239690B DESCH34826A DESC034826A DE1239690B DE 1239690 B DE1239690 B DE 1239690B DE SCH34826 A DESCH34826 A DE SCH34826A DE SC034826 A DESC034826 A DE SC034826A DE 1239690 B DE1239690 B DE 1239690B
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benzenesulfonamido
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Dr Dr Erich Gerhards
Dr Heinz Gibian
Dr Klaus Gutsche
Dr Alois Harwart
Dr Dr Hedwig Langecker
Dr Hans Priewe
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Schering AG
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
CO7d
Deutsche Kl.: 12 ρ-7/01
Sch34826IVd/12p
19. März 1964
3. Mai 1967
16. November 1967
Auslegetag:
Ausgabetag:
Patentschrift stimmt mit der Ausle.gesch.rift überein
Aus den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patentes 609 270 ist bekannt, daß unter anderem 2-Benzolsulfonamido-5-alkoxyäthoxy-pyrimidine, die im Phenylrest noch durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen und/oder Halogen substituiert sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Es wurde nun gefunden, daß bei Sulfonamiden der allgemeinen Formel
H5C6 - SO2 · NH
O - CH2 · CH2OR Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung
substituierten 2-Benzolsulfonamido-pyrimidinen
Patentiert für:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170/172
worin R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer niederen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure oder araliphatischen Carbonsäure bedeutet, die blutzuckersenkenden Eigenschaften nicht nur schon kurz nach der Applikation voll zur Wirkung gelangen, wobei die Wirkungsstärke dieser neuen Sulfonamide gegenüber den entsprechenden bekannten 5-Alkoxyäthoxy-pyrimidinderivaten etwa gleich bzw. zum Teil sogar höher liegen. Ihre vorteilhafte Anwendung ergibt sich insbesondere durch überraschend niedrige Toxizität, die gerade für ein über Jahre täglich eingenommenes Dauertherapeutikum denkbar wünsehenswert ist.
Die mittlere tödliche' Dosis (LD50 in Gramm pro Kilogramm Körpergewicht) wurde an Ratten nach intravenöser und oraler Applikation der entsprechenden Natriumsalze getestet und nach L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmakol. Exp. Ther., Bd. 1, 96 [1949], S. 99) berechnet.
Die Blutzuckersenkung wurde an Ratten, denen ab Versuchsbeginn das Futter entzogen wurde, getestet. Die Testsubstanz wurde den Tieren als Natriumsalz in wäßriger Lösung per os appliziert.
Als Erfinder benannt:
Dr. Hans Priewe,
Dr. Klaus Gutsche,
Dr. Dr. Hedwig Langecker,
Dr. Heinz Gibian,
Dr. Dr. Erich Gerhards,
Dr. Alois Harwart, Berlin
Die verabfolgte Dosis betrug 500, 250 und 125 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Pro Substanz und Substanzmenge wurden drei Tiere verwendet. Nach Bestimmung des Initialblutzuckers in Milligrammprozent wurde die Testsubstanz appliziert und danach der Blutzucker nach einer Stunde bestimmt. Die 1-Stunden-Werte der Tiergruppen wurden gemittelt. Die aus den Versuchsergebnissen für jede Testsubstanz ablesbare mittlere Senkung nach einer Stunde wurde in der nachfolgenden Tabelle, letzte Spalte, der Vergleichssubstanz gegenübergestellt.
Substanz
Vertrauensgrenze
LD50
p. o.
Vertrauen sgrenze
Mittlere Senkung
in % bei mg/kg
Körpergewicht
500
250
2-Benzolsulfonamido-5-(/3-hydroxyäthoxy)-pyrimidin
2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxypyrimidin (Vergleichssubstanz)
4,50 bis 4,85
1,70 bis 2,36
8,00
2,85
7,10 bis 9,00
2,30 bis 3,53
65
60
68
55
Mit 2 - Benzolsulfonamido - 5 - (ß - hydroxyäthoxy)-pyrimidin wurden im Vergleich zu 2-Benzolsulfonamido - 5 - methoxyäthoxy - pyrimidin auch Humanversuch.e durchgeführt, die die überraschend vorteilhafte Anwendung der erfindungsgemäß hergestellten Sulfonamide noch deutlicher ausweisen, wobei das Körpergewicht der gesunden Versuchspersonen durchschnittlich 65 bis 92 kg betrug:'
709 716/273
Substanz
Mittlere maximale Senkung
in % 40 Minuten
nach oraler Applikation
einer Dosis von
2g
3g
IO
2-Benzolsulfonamido- 43 50
5-(/3-hydroxyäthoxy)-pyrimidin
2-Benzolsulfonamido- 26 41
5-methoxyäthoxypyrimidin
(Vergleichssubstanz)
Zur Beurteilung dieser Humanversuche sei besonders darauf hingewiesen, daß die Vergleichssubstanz selbst bei einer Dosis von 4 g'nicht die Wirkungsintensität der Testsubstanz (50% Senkung mit nur 3 g) erreichen konnte, sondern nur 37% betrug.
Zum therapeutischen Gebrauch können die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen verabreicht werden als freie Sulfonamide, als Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organisehen Basen, z. B. Natrium-, Lithium-, Calcium-, Ammoniumhydroxyd, Aminen, wie Methylglukamin, Morpholin, Piperazin, Äthanolamin U. a., oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalibikarbonat bzw. Karbonat.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2-Benzolsulfonamido-pyrimidinen der allgemeinen Formel
35
H5C6-SO2-NH^ "Vo-CH2-CH2-OR
worin R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer niederen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure oder araliphatischen Carbonsäure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Sulfonamide der allgemeinen Formel
45
H5C6-SO2-NH
O — CH2 ■ CH2 · OY
worin Y einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, einer Ätherspaltungsreaktion in einer nicht oxydierenden starken anorganischen Säure durch Zugabe vorzugsweise der berechneten Menge Alkalijodid bei 80 bis 1500C unterwirft oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel
H5C6-S(O)nQ
worin Q ein Halogenatom und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, oder Benzolsulfonsäureanhydrid mit Verbindungen der allgemeinen Formel
H2N
:N
N=
O — CH2 ■ CH2 · OR
umsetzt und danach die erhaltenen Verbindungen erforderlichenfalls zu den Sulfonsäurederivaten oxydiert oder
c) Benzolsulfonsäureamid, zweckmäßig in Form seiner Alkalisalze, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt oder
O — CH2 · CH2 · OR
d) ein Alkalisalz des Benzolsulfonsäureamids mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
N=
O — CH2 · CH2 · OR
worin Z eine Trialkylammoniumsalzgruppe bedeutet, umsetzt oder
e) Benzolsulfonylguanidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O — CH2 · CH2 · OR
H — C — CH- C — H
deren Aldehydgruppen auch funktionell abgewandelt sein können, kondensiert oder
f) Benzolsulfonylguanidin mit den durch Vilsmeier-■ reaktion aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R1O)2CH -CH2-O- CH2 · CH2 ■ OR
oder
R1O — CH : CH · O — CH2 · CH2 ■ OR
wobei R1 eine Alkylgruppe ist, mit N,N-disubstituierten Formamiden und anorganischen Säurechloriden erhaltenen Reaktionsprodukten oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R2 — CH : C(CH2 · CH2 · OR)CHO
worin R2 ein Chloratom oder die Gruppe R1O bedeutet, oder einem Acetal einer solchen Verbindung umsetzt oder
g) Benzolsulfonsäureamid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
-N
O — CH2 · CH2 - OR
worin X eine Nitramino- oder Cyanaminogruppe ist, umsetzt oder
h) ein Benzolsulfonsäurehalogenid nach der Methode von Freudenberg mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2 · CH2 ■ OR
worin A eine Acetylaminogruppe ist, umsetzt, und,
falls in den nach den Methoden a) bis h) erhaltenen Produkten R ein Wasserstoffatom ist, gewünschtenfalls anschließend die freie Hydroxylgruppe in der Seitenkette des Pyrimidinrestes in an sich bekannter Weise entsprechend verestert oder, falls in den erhaltenen Produkten R einen Acylrest darstellt, diese Estergruppe in an sich bekannter Weise verseift und/oder die erhaltenen Produkte mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. Die gewünschte Ätherspaltung verläuft besonders glatt, wenn man die Umsetzung in Phosphorsäure durch Zugabe vorzugsweise der berechneten Menge Alkalijodid bei 80 bis 150° C bis zur Beendigung der Alkyljodidbildung durchführt.
B e i s ρ i e 1 1
30,9 g 2 - Benzolsulfonamido - 5 - methoxyäthoxypyrimidin werden in HOg 90%iger Phosphorsäure gelöst. Dann werden 17 g Kaliumiodid zugefügt. Dieses Gemisch wird IV2 Stunden auf 100 bis 12O0C erhitzt, wobei ' Methyljodid abdestilliert. Nach beendeter Methyljodidabspaltung wird die Reaktionslösung auf etwa 500 g Eis ausgetragen und 2 Stunden gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen' und nach Trocknen an der Luft aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält so 15 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ß-hydroxyäthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 147 bis 1490C.
Bei Verwendung von 32,5 g 2-Benzolsulfonamido-5-äthoxyäthoxy-pyrimidin (F. 131 bis 1330C) erhält man unter Abspaltung von Äthyljodid 2-Benzolsulfonamido - 5 - (ß - hydroxyäthoxy) - pyrimidin in gleicher Ausbeute.
Beispiel 2 \
15,5 g 2-Amino-5-(β-hydroxyäthoxy)-pyrimidin werden in 60 ml Pyridin gelöst und mit 18 g Benzolsulfochlorid versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt, mit Salzsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag abgesaugt. Das erhaltene Produkt wird lufttrocken aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 20 g 2-Benzolsulfonamido-5-(/?-hydroxyäthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 147 bis 1490C.
Beispiel 3
29,5 g 2-Benzolsulfonamido-5-(/3-hydroxyäthoxy)-pyrimidin werden in 250 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1 g p-Toluolsulfosäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 29 g 2-Benzolsulfonamido-5-(/?-acetoxyäthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 13O0C.
B e i s ρ i e 1 4
Analog Beispiel 3 erhält man aus 29,5 g 2-Benzolsulfonamido - 5 - (ß - hydroxyäthoxy) - pyrimidin durch Umsetzung mit n-Buttersäure 31 g 2-Benzolsulfonamido-5-(/?-butyroxyäthoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 12O0C.
Beispiel 5
19,7 g 2-Amino-5-(/?-acetoxyäthoxy)-pyrimidin (F. 930C) werden in 60 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 18 g Benzolsulfochlorid 2 Stunden bei 500C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser eingegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die dabei erhaltene Fällung wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 27 g 2-Benzolsulfonamido-5-(acetoxyäthoxy)-pyrimidin; Schmelzpunkt 1300C.
B e i s ρ i e 1 6
17,5 g 2 - Chlor - 5 -(/?- hydroxyäthoxy) - pyrimidin und 18 g Benzolsulfonamidnatrium werden in 250 ml Dimethylformamid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die dabei erhaltene Fällung wird nach dem Abtrennen aus verdünntem Ammoniak mit Essigsäure umgefällt. Das isolierte Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 20 g 2-Benzolsulfonamido - 5 - (ß - hydroxyäthoxy) - pyrimidin; Schmelzpunkt 147 bis 149°C.
Beispiel?
36 g (ß- Hydroxyäthoxy) -acetaldehyddiäthylacetal werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst. Dann werden 60 g Phosgen bei Raumtemperatur eingeleitet. Anschließend tropft man unter Kühlung 45 ml Dimethylformamid zu. Das Methylenchlorid wird abdestilliert und der Rückstand 45 Minuten bei 6O0C gehalten. Das Gemisch wird nun mit Methanol verdünnt und mit 50 g Benzolsulfonylguanidin versetzt, mit einer methanolischen Natriummethylatlösung neutralisiert und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Schließlich wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das dabei ausgefallene überschüssige Benzolsulfonylguanidin wird abgetrennt. Aus dem Filtrat erhält man durch Ansäuern mit Salzsäure 50 g 2-Benzolsulfonamido -5-(ß- hydroxyäthoxy) - pyrimidin, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 147 bis 1490C schmilzt.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2 - Benzolsulfonamido - pyrimidinen . der allgemeinen Formel
H5C6 - SO2 · NH
(-CH2CH2OR
worin R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer niederen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure oder araliphatischen Carbonsäure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Sulfonamide der allgemeinen Formel H5C6 — SO2 — NH
O — CH2 · CH2 · OY
worin Y einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, einer Ätherspaltungsreaktion in einer nicht oxydierenden starken anorganischen Säure durch Zugabe vorzugsweise der berechneten Menge Alkalijodid bei 80 bis 150°C . unterwirft oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel
H5C6-S(O)nQ
worin Q ein Halogenatom und η eine ganze Zahl von O bis 2 darstellt^ oder Benzolsulfonsäureanhydrid mit Verbindungen der allgemeinen Formel
20
H2N
O —CH2 CH2 OR
umsetzt und danach die erhaltenen Verbindungen erforderlichenfalls zu den Sulfonsäurederivaten oxydiert oder
c) Benzolsulfonsäureamid, zweckmäßig in Form seiner Alkalisalze, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt oder
O — CH2 ■ CH2 · OR
O — CH2 ■ CH2 · OR
35
40
d) ein Alkalisalz des . Benzolsulfonsäureamids : mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
45
worin Z. eine Trialkylammoniumsalzgruppe bedeutet, umsetzt oder
e) Benzolsulfonylguanidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
0-CH2 CH2 OR
55
ο ο
deren Aldehydgruppen auch funktionell abgewandelt sein können, kondensiert oder
f) Benzolsulfonylguanidin mit den durch ViIsmeierreaktion aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R1O)2CH CH2 ■ O — CH2 · CH2 · OR
R1O — CH : CH ■ O — CH2 · CH2 · OR
wobei R1 eine Alkylgruppe ist, mit N,N-disubstituierten Formamiden und anorganischen Säurechloriden erhaltenen Reaktionsprodukten oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R2 — CH : C(CH2 · CH2 · OR)CHO
worin R2 ein Chloratom oder die Gruppe R1O bedeutet, oder einem Acetal einer solchen Verbindung umsetzt oder
g) Benzolsulfonsäureamid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
,N
O — CH2 · CH2 ■ OR
worin X eine Nitroamino- oder Cyanaminogruppe ist, umsetzt, oder
h) ein Benzolsulfonsäurehalogenid nach der Methode von Freudenberg mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O — CH2 ■ CH2 · OR
worin A eine Acetylaminogruppe ist, umsetzt, und,
falls in den nach den Methoden a) bis h) erhaltenen Produkten R ein Wasserstoffatom ist, gewünschtenfalls anschließend die freie Hydroxylgruppe in der Seitenkette des Pyrimidinrestes in an sich bekannter Weise entsprechend verestert oder, falls in den erhaltenen Produkten R einen Acylrest darstellt, diese Estergruppe in an sich bekannter Weise verseift und/oder die erhaltenen Produkte mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, Verfahrensmaßnahme a), dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Ätherspaltung als anorganische Säure Phosphorsäure verwendet.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 609 270.
709 578/316 4. 67 © Bundesdruckerei Berlin
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BE609270A (fr) * 1960-10-18 1962-04-17 Schering Ag Nouveaux sulfonamides abaissant la teneur en sucre du sang

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CH461505A (de) 1968-08-31
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