DE1237110B - Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxy-3-oxo-17alpha-pregna-1, 4-dien-17-carbonsaeure-gamma-lacton bzw. von 7alpha-Acylthio-21-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-17-carbonsaeure-gamma-lacton - Google Patents

Description

S)

UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

CO7J

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer: 1237 t 10

Aktenzeichen: M 61264IV b/12 ο

Anmeldetag: 5. Juni 1964

Auslegetag: 23. März 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von21-Hydroxy-3-oxo-17<x-pregna-l,4-dien-17-carbonsäure-y-lacton bzw. von 7«-Acylthio-21-hydroxy-3-oxo 17«-pregn-4-en-17-carbonsäure-7-lactonen. Diese neuen Verbindungen sind brauchbare Aldosteronantagonisten und Diuretika.

Sie können durch folgende Strukturformeln wiedergegeben werden:

O

o=l j

H₁CV''

H₃C

₁V

O

H_aC\

H₃C

O J.

LJ

SOCR

worin R eine Alkylgruppe, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen besteht darin, daß man 3/J-Hydroxyandrosta-5,16-dien-17-carbonitril mit Dihydropyran unter Säurekatalyse in an sich bekannter Weise umsetzt, das erhaltene 3/H(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-androsta-5,16-dien-17-carbonitril mit einem 0-Halogenäthanoläther, z. B. Bromäthanol-tetrahydropyranyläther in flüssigem Ammoniak, der ein Alkaliamid enthält, umsetzt, den erhaltenen 3,21-Diäther von 3/8,21-Dehydroxy-17«-pregna-5,l|{-dien-17-carbonitril, insbesondere das 3ß,21-Bis-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-17«-pregna-5,15-dien-17-carDonitril, nach an sich bekannten Methoden nacheinander der alkalischen und der sauren Hydrolyse unterwirft, das erhaltene 3/i,21-Dihydroxy-17«-pregna-5,15-dien-17-carbon-Verfahren zuifHerstellung von
21-Hydroxy-S-oxo-na-pregna
carbonsäure-y-lacton bzw. von 7a-Acylthio-21-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-17-carbonsäure-v-lacton"!

Anmelder:

Merck & Co., Inc., Rahway, N. J. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing.W.AbitzundDr.D.Morf, !

Patentanwälte, München 27, Pienzenauer Str. 23

Als Erfinder benannt:

Arthur Allan Patchett, Cranford, N.J. (V.St.A.)

Beanspruchte Priorität:

Kanada vom 12. Juni 1963 (877 724)

säure-y-lacton nach an sich bekannten Methoden in 3-Stellung acyliert, das gebildete 3/9,21-Dihydroxy-

3« 17<x-pregna-5,15-dien-17-carbonsäure-y-lacton-3-acylat durch katalytische Hydrierung, insbesondere unter Verwendung von Palladium auf Kohle in einer niedrigen Alkancarbonsäure, selektiv in 15-Stellung reduziert, das erhaltene 3/?,21-Dihydroxy-17a-pregn-5-en-17-carbonsäure-y-lacton-3-acylat nach an sich bekannten Methoden alkalisch hydrolysiert, das erhaltene 3/?,21 -Dihydroxy-17«-pregu-5-ea-17-carbonsäure-y-lacton nach an sich bekannten Methoden oxydiert und das erhaltene 21-Hydroxy-3-oxo-17«-pregn-4-en-17-carbonsäure-y-lacton in an sich bekannter Weise entweder mit einem chemischen 1(2)-Dehydrierungsmittel, z. B. Selendioxyd, unter Bildung der entsprechenden 1(2)-Dehydroverbindung behandelt oder mit einem in 6(7)-Stellung dehydrierenden Chinon, z. B. Chloranil, unter Bildung der entsprechenden 6(7)-Dehydroverbindung dehydriert und letztere dann mit einer Alkanthiolsäure in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei man ein 7a-Acylthio-21-hydroxy-3-oxo-17α-pΓegn-4·en-17-caΓbonsäure- y-lacton erhält.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

709 520/460

3 4

Beispiel] Analyse: C₂₁H₃₂O,.

^v Berechnet ... C 74,97, H 8,39 %;

a)17-Cyan-5,16-androstadien-3ß-ol- gefunden ... C 74,92, H 8,37%.

3-tetrabydropyranyläther Auf ähnliche Weise wurden verschiedene andere

900 mg SjS-Hydroxy-androsta-S.lö-dien-n-carbo- 5 Acylate, z. B. die Propionyl-, Butyryl- und Valeryl-

nitril werden in 30 ml Benzol gelöst und im Vakuum derivate, unter Verwendung der entsprechenden

zur Trockne eingedampft. AcyJierungsmittel hergestellt. Andere /?-Halogen-

Der Rückstand wird in 20 ml Dihydropyran (über äthanoläther, z. B. /5-Jodäthanol-tetrahydropyranyl-

Natrium frisch destilliert) gelöst, dann werden 200 mg äther, wurden unter Verwendung von Alkaliamiden,

p-Toluolsulfonsäurechlorid zugegeben. Die Mischung io wie Natriumamid, zur Herstellung der intermediären

wird 10 Stunden bei 20 bis 30⁰C stehengelassen und Diäther verwendet.

dann mit einer reichlichen Menge Äther verdünnt, Zur Herstellung des /9-Bromäthanol-tetrahydro-

mit einer 5°/oigenNatriumbicarbonatlösung gewaschen, pyranyl-äthers werden zu einer gekühlten gerührten

getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Lösung von 8,4 g Dihydropyran und etwa 10 mg

Der Rückstand wird in einer geringen Menge Benzol 15 p-Toluolsulfonylchlorid 12,5 g Bromäthanol zugc-

gelöst und über 40 g basisches Aluminiumoxyd tropft. Die Mischung wird 5 Minuten bei 0⁰C und

chromatographiert. Durch Elution der Säule mit dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Petroläther—Äther (8:2) und Entfernung des Lösungs- Dann wird Ig feinpulverisiertes Kaliumcarbonat

mittels erhält man weiße Kristalle des gewünschten zugegeben und die Reaktionsmischung destilliert.

Produkts. Die Urnkristallisation des Produkts aus 20 Man erhält eine Ausbeute von 10,88 g /J-Broni-

Äther—Petroläther liefert 760 mg der analytisch äthanol-tetrahydropyranyl-äther vom Kp. (2,5 mm)

reinen Verbindung vom F. 197 bis 199⁰C, AS^OH 72 bis 73 ⁰C.

218 ΐημ (E = 8120); X™? 4,4, 6,25, 8,4, 8,95, 9,45, Analyse: C₇H₁₃O₂Br.

9,7 μ. Berechnet ... C 40,21, H 6,27%;

Analyse: C₂₅H₃₅O₂N. 25 gefunden ... C 40,78, H 6,31 %.

Berechnet ... C 78,68, H 9,25, N 3,67%; Es wurde festgestellt, daß sich diese Verbindung

gefunden ... C 78,54, H 9,03, N 4,11%. auch in Gegenwart von Kaliumcarbonat langsam

Ähnliche Ergebnisse werden unter Verwendung zersetzt. Daher empfiehlt es sich, frisch hergestelltes

anderer saurer Katalysatoren, wie z. B. 2,4-Dinitro- oder redestilliertes Material zu verwenden,

benzolsulfonylchlorid, bei Reaktionszeiten von 8 bis 30 Der entsprechende /J-Jodäthanol-tetrahydropyranyl-

20 Stunden erhalten. äther wird auf ähnliche Weise hergestellt.

^ _c) i_7i3.Carboxy-17«-(2'-hydroxyäthyl)-5-andro-

-3/9-ol-3/?-acetatlacton ' . n_O i\_o < n\

sten-3/?-ol-3/?-acetatlacton
100 ml flüssiger Ammoniak werden in einen trocke- 35

nen 500-ml-Kolben eindestilliert. Dann werden anteils- 800 mg des 3/3,21-Dihydroxy-17j(-pregna-5,15-dienweise 3 g metallisches Kalium eingetragen, gefolgt von 17-carbonsäure-y-lacton-3-acetats werden mit 200 mg Zugabe eines Ferrichloridkristalls, und die Mischung 5%igem Palladium auf Aktivkohle in 240 ml Eisessig wird bei Zimmertemperatur gerührt, bis die blaue zusammengegeben und 16 Stunden bei Atmosphären-Färbung verschwindet. 3 g 3/S-Hydroxyandrosta- 40 druck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators 5,16-dien-17-carbonitril-3-tetrahydropyranyläther wer- wird der Eisessig entfernt und das gewünschte Produkt den in 75 ml Tetrahydrofuran (über LiAlH₄ destilliert) gewonnen, welches ohne weitere Charakterisierung in gelöst und zur Reaktionsmiscnung gegeben. 12,75 ml die folgende Stufe eingesetzt wird.
β -Bromäthanol -tetrahydropyranyl -äther in 45 ml Andere 3-Ester der entsprechenden Verbindung, Tetrahydrofuran werden dann langsam zugesetzt. 45 z. B. der Propionsäure-, Buttersäure- und Valerian-Nach 2stündigem Rühren bei Zimmertemperatur säureester, werden auf ähnliche Weise durch Hydriewird '4«F Ammoniak abgezogen. Es werden 350 ml rung bei 20 bis 3O⁰C bei etwa Atmosphärendruck in Propanol, die 35 g Kaliumhydroxyd enthalten, zu- einer niedrigen Alkancarbonsäure in einem Zeitraum gegeben und das Tetrahydrofuran abdestilliert. Die zwischen 12 und 20 Stunden hergestellt.
Reaktionsmischung wird 18 Stunden zum Rückfluß 50 , „ _.. , _Λη . ,_ ,
erhitzt, zwei Drittel des Propanols werden im Vakuum ^d> S/^l-D.hydroxy-^-pregn-S-en-n-carbonsäureabdestilliert; dann wird 2,5 η-Salzsäure zugegeben, y-iacton

bis die Reaktion gegen pH-Papier stark sauer ist. 800 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Anschließend wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, Hydrierungsproduktes werden in 500 ml Methanol im Vakuum eingeengt, mit Essigester extrahiert, mit 55 gelöst und mit 2 g Kaliumbicarbonat in 60 ml Wasser Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem hell- 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wird abgebraunen Öl konzentriert, welches das 3/?,21-Di- kühlt, mit 2,5n-Salzsäure angesäuert und im Vakuum hydroxy-17a-pregn.a-5,15-dien-17-carbonsäure-y-lacton eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester extraenthält. Die Äcetylierung dieses Öls mit 10 ml Pyridin hiert, die organische Lösung wird mit Wasser, einer und 10 ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur 60 5%igen Natriumbicarbonatlösung und erneut mit über Nacht liefert dunkelbraune Kristalle, die über Wasser gewaschen; man erhält nach Trocknen und 100 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chro- Verdampfen des Lösungsmittels 700 mg des gematographiert werden. Die Elution dieser Säule mit wünschten Produktes in Form weißer Kristalle; Petroläther—Äther (2:3) und (1:4) liefert nach X™? 2,8, 5,1 f I/C₁ Umkristallisation aus Methylenchlorid—Äther (eine 65 Andere Ester, z. B. der 3-Propionsäureester, 3-Butter-^v Spur Methanol wurde zur Bewirkung der Auflösung säureester und 3-Valeriansäureester, werden auf ähnverwendet) 1,7 g des gewünschten Produkts vom liehe Weise mit Alkali- und Erdalkalibasen hydroly-F. 228 bis 232°C;;.££<" 5,6 bis 5,75, 8,0. siert und liefern das gleiche Produkt.

e) 21-Hydroxy-3-oxo-l 7Ä-pregn-4-en-17-carbonsäurey-lacton

700 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes werden in 300 ml Benzol und 8 ml Cyclohexanon gelöst. Das Benzol wird durch einen Rückflußabscheider destilliert, bis sich 60 ml angesammelt haben. Dann wird der Kolben gekühlt und 4,5 ml einer 10°/₀igen Aluminiumisopropylatlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Dann wird verdünnte Salzsäure zugegeben und die Mischung mit Essigester extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei HO⁰C und 2,5 mm Druck zur Trockne eingedampft, um sicherzustellen, daß die Hauptmenge des Cyclohexanons entfernt ist. Chromatographie der zurückbleibenden öligen Kristalle über 50 g mit Säure gewaschenes Aluminiumoxyd ergibt nach Elution der Säule mit Äther—Chloroform (7:3) und anschließender Umkristallisation aus Methylenchlorid—Äther 342 mg des gewünschten Produktes vom F. 205 bis 210⁰C, λ™?" 240 ΐημ (E 14120); Jt™⁰¹ 5,7, 6,0, 6,2 μ.
Analyse:

Berechnet

gefunden

C 77,15, H 8,83%;

C 76,99, H 9,06%.

Auf ähnliche Weise wird die Umsetzung mit anderen inerten organischen Lösungsmitteln oder unter Verwendung von überschüssigem Keton als Lösungsmittel bei Reaktionstemperaturen von 75 bis 125⁰C während 3 bis 7 Stunden ausgeführt.

f)21-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4,6-dien-17-carbonsäure-y-lacton

300 mg Chloranil werden zu 300 mg des nach Beispiel 1, e) erhaltenen Produktes, gelöst in 18 ml Propylacetat und 3,6 ml Eisessig, gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, zur Trockne eingedampft, in Äther aufgenommen und über 15 g mit Säure gewaschenes Alurainiumoxyd chromatographiert. Durch Elution dieser Säule mit Äther und Äther—Chloroform (3:2) gewinnt man 204 mg des Produktes. Umkristallisation aus Methylenchlorid—Äther liefert 178 mg Reinprodukt vom F. 214 bis 216⁰C; ^£S°^H 283 ιημ (E 27 200); Ä⁰¹ 5,71, 6,08, 6,20 und 6,38 μ. Analyse: C₂₂H,₈O₃.

Berechnet ... C 77,61, H 8,29%; gefunden ... C 77,81, H 8,13 %.

Auf ähnliche Weise wird die Umsetzung unter Verwendung von 2,6-Dichlor-l,4-benzochinon oder 1,4-Benzochinon in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Essigester, tert. Butanol und Amylalkohol, bei Temperaturen zwischen 70 und 9O⁰C und Reaktionszeiten von 3 bis 18 Stunden ausgeführt.

g) 7Ä-Acetylthio-21-hydroxy-3-oxo-17öc-pregn-4-en-17-carbonsäure-y-lacton

100 mg des nach Beispiel 1, f) hergestellten Produktes werden mit 5 ml Äthanthiolsäure 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnen mit Essigester wird die organische Schicht mit einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Digerieren des Hinterbliebenen Öls mit Äther ergibt 78 mg Kristalle. Umkristallisation aus Methylenchlorid— Äther liefert das analytisch reine Produkt vom F. 236 bis 238°C, ^SS°^H, ^T 5,73, 5,81, 6,0, 6,2 und 8,5 μ. Analyse: C₂₁H₃₂O₄S.

Berechnet ... C 69,19, H 7,74%;
gefunden ... C69,26, H7,76%.

Andere Acylthioverbindungen, z. B. die Propionyl-

thio-, Butyryltbio- und Valerythioderivate, werden auf ähnliche Weise durch Erhitzen des Substrats mit der entsprechenden Alkanthiolsäure bei 90 bis 12O⁰C

ίο während 0,5 bis 3 Stunden hergestellt.

Beispiel 2

21-Hydroxy-3-oxo-17x-pregna-l,4-dien-17-carbonsäure-y-lacton

Zu 200 mg des nach Beispiel 1, e) hergestellten Produktes in 8 ml Amylalkohol, welche 0,1 ml Essigsäure und 0,02 ml Quecksilber enthalten, werden mg Selendioxyd in 5 ml Amylalkohol zugegeben.

ao Die Reaktionsmischung wird 50 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann durch Diatomeenerde, bekannt unter dem Handelsnamen Super-Cel, filtriert. Nach Einengen bis zur Trockne wird der Rückstand in einer kleinen Menge Benzol gelöst und über 5 g mit Säure

as gewaschenes Aluminiumoxid chromatographiert. Die Elution der Säule mit Äther—Chloroform (2:3) liefert Kristalle, die nach wiederholter Umkristallisation aus Aceton—Äther 40 mg des gewünschten Produktes vom F. 244 bis 247° C üefern. A££^OH 243 ηιμ (E 15 640), Ä^ot5,69, 6,0, 6,1 und 6,2 μ.
Analyse: C₂₂H₂₈O₃.
Berechnet ... C 77,61, H 8,29%;
gefunden ... C 77,98, H 8,56 %.
Das gleiche Produkt wird unter Verwendung anderer inerter organischer Lösungsmittel, wie tert. Butanol, bei Temperaturen zwischen 75 und 200° C und Reaktionszeiten zwischen 40 und 60 Stunden erhalten.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxy-3-oxo-17fli-pregna-l,4-dien-17-carbonsäure-y-lacton bzw. von 7«-Acylthio-21-hydroxy-3-oxo-17iY-pregn-4-cn-17-carbonsäure-y-lactonen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3/J-Hydroxyandrosta-5,16-dien-17-carbonitril mit Dihydropyran unter Säurekatalyse in an sich bekannter Weise umsetzt, das erhaltene 3/?-[(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-androsta-5,16-dien-17-carbonitril mit einem /J-Halogenäthanoläther, insbesondere /S-Bromäthanol-tetrahydropyranyl-äther, in flüssigem Ammoniak, der ein Alkaliamid enthält, umsetzt, den erhaltenen 3,21-Diäther von 3/9,21-Dihydroxy-17«-pregna-5,^dien-17-carbonitril, insbesondere das 3/?,21-Bis-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-17a-pregna-5,15-dien-17-carbonitril, nach an sich bekannten Methoden nacheinander der alkalischen und der sauren Hydrolyse unterwirft, das erhaltene 3/3,21-Dihydroxy-17a-pregna-5,15-dien-17-carbonsäure-y-lacton nach an sich bekannten Methoden in 3-Stellung acyliert, das gebildete 3-Acylat durch katalytische Hydrierung, insbesondere unter Verwendung von Palladium auf Kohle in einer niedrigen Alkancarbonsäure selektiv in 15-Stellung reduziert, die erhaltene Verbindung nach an sich bekannten Methoden alkalisch hydrolysiert, das erhaltene 3j8,21-Dihydroxy-17a-pregn-5-en-17-carbonsäure-y-lacton nach an sich bekann-

ten Methoden oxydiert und das erhaltene 21-Hydroxy-S-oxo-lJa-pregn-^en-n-carbonsäure-y-lacton in an sich bekannter Weise entweder nut einem chemischen 1(2)-Dehydriemngsmittel, insbesondere Selendioxyd, unter Bildung des 21-Hydroxy-3-0X0-17«- pregna- 1,4-dien-17- carbonsäure- γ- lacton behandelt oder mit einem in 6(7)-Stellung dehydricrenden Chinon, insbesondere unter Bildung des 21-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-17-carbonsäure-y-lactons dehydriert und letzteres in an sich bekannter Weise mit einer Alkanthiolsäure unter Bildung eines 7iX-Acylthio-21-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-17-carbonsäure-y-lactons umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 21-Hydroxy-3-oxo-17«-pregn-4-en-17 -carbonsäure-γ - lacton mit Selendioxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart geringer Mengen Quecksilber und Essigsäure unter Bildung von 21-HydΓOxy-3-oxo-17α-ρregna-l_J4-dien-17-carbonsäure-y-lacton dehydriert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 21-Hydroxy-3-oxo-17«-pregna-4,6-dien-17-carbonsäure-y-lacton mit Äthanthiolsäure unter Bildung von 7a-Acetylthio-21-hydroxy-3-oxo-17«-pregn-4-en-17-carbonsäure-lacton umsetzt.

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