DE1237109B

DE1237109B - Verfahren zur Herstellung von Ergosterin

Info

Publication number: DE1237109B
Application number: DESCH36228A
Authority: DE
Inventors: Dr Manfred Kuehne; Dr Emanuel Kaspar
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1964-12-10
Filing date: 1964-12-10
Publication date: 1967-03-23
Also published as: FR1460216A; DK113995B; GB1112433A; US3318919A; NL6515936A; CH487131A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

IntCl.: C07C C 07 J Jfdu

Deutsche Kl.: 12 ο-25/02

Nummer: 1 237109

Aktenzeichen: Sch 36228IV b/12 ο

Anmeldetag: 10. Dezember 1964

Auslegetag: 23. März 1967

Seit letzter Zeit gewinnt der Ergosterinabbau zur Herstellung geeigneter Ausgangsprodukte für die Partialsynthese von Steroidhormonen immer mehr an Bedeutung. Wenn man jedoch bedenkt, daß bei der fermentativen Herstellung von Ergosterin aus Hefe neben dem gewünschten Ergosterin oft sogar zu größeren Teilen das für den Abbau ungeeignete 24(28)-Dehydroergosterin mit entsteht, wird sofort klar, mit welchem Ausbeuteverlust die letztlich gewünschten Ausgangsprodukte für die Partial- ίο synthese von Steroidhormonen nur erhalten werden können. Es ist somit wünschenswert, Methoden zu erarbeiten, die es gestatten, das unbrauchbare 24(28)-Dehydroergosterin durch beispielsweise selektive Reduktion der 24(28)-Doppelbindung dem Ergosterinabbau zugänglich zu machen.

Bekannt ist lediglich die Hydrierung des 24(28)-Dehydroergosterins mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, wobei jedoch unter Ausbildung von J^T-Ergosten-3/?-ol sowohl das Diensystem der Seitenkette als auch das im Ring B angegriffen wird (B r e i ν i k , J. Org. Chem., 19, S. 1734 [54]).

Außerdem ist dem Fachmann der experimentellen Steroidchemie bekannt, daß die J »-Doppelbindung bei gleichzeitiger Anwesenheit der konjugierten J ^Doppelbindung unter mildesten Bedingungen, sogar schon in Gegenwart von Pd, hydrierbar ist (Monsanto, USA.-Patentschrift 2 813 879). Durch eigene Versuche wurde darüber hinaus noch festgestellt, daß das im 24(28)-Dehydroergosterin gleichzeitig anwesende Diensystem der Seitenkette die bekannte Empfindlichkeit der ^-Doppelbindung im J⁵-⁷-Diensystem gegen reduzierende bzw. hydrierende Agenzien deutlich steigert.

Es war daher überraschend, daß die gewünschte selektive Hydrierung der J²⁴⁽²⁸»-Doppelbindung des 24(28)-Dehydroergosterins mittels Aluvniniumalkylderivaten der allgemeinen Formel

Ai;

Ri
R₂

worin R₁, R₂ und R₃ gleiche oder ungleiche, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylreste oder Ri auch Wasserstoff bedeuten, durchführbar ist.

Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung von Ergosterin, dadurch gekennzeichnet, daß man 24(28)~Dehydroergosterin in Gegenwart eines -inerten, organischen Lösungsmittels mit einer Verfahren zur Herstellung von Ergosterin

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,

Berlin 65, Müllerstr. 170/172

Als Erfinder benannt:

Dr. Manfred Kühne, Reinach (Schweiz);

Dr. Emanuel Kaspar, Kamen

Aluminiumalkylverbindung der allgemeinen Formel Al;; R₂

worin Rj, R2 und R3 gleiche oder ungleiche, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylreste oder Ri auch Wasserstoff bedeuten, umsetzt, das entstandene Primärprodukt in an sich bekannter Weise hydrolysiert und schließlich das so erhaltene Ergosterin bzw. dessen Äther in üblicher Weise isoliert.

Als inertes Lösungsmittel sollen im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Reduktionsverfahren solche Lösungsmittel verstanden sein, die einerseits selbst gegen Reduktionsmittel beständig sind und die andererseits nicht mit den als Reaktionsmittel verwandten Aluminiumalkylderivaten reagieren ; besonders geeignet sind beispielsweise Lösungsmittel wie Xylol, Toluol oder Cyclohexen.

Zweckmäßigerweise führt man die selektive Reduktion unter Ausschluß von Luftsauerstoff, vorzugsweise in Gegenwart einer Schutzgasatmosphäre, wie beispielsweise Argon oder Stickstoff, durch.

Als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren sind gleich gut geeignet reines 24(28)-Dehydroergosterin bzw. dessen Ester oder Äther oder roheErgosterin-24(28)-Dehydroergosterin-Gemische, wie sie beispielsweise aus der Hefe gewonnen werden.

Beispiel 1

555 mg 24(28)-Dehydroergosterin in 200 ml Xylol werden bei Zimmertemperatur und in Gegenwart einer Argonatmosphäre mit 2,7 g Aluminiumdiisobutylhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden auf 100⁰C erhitzt und anschließend

709 520/459

nach dem Erkalten mit wäßriger Natronlauge und Wasser gewaschen. Die abgetrennte, getrocknete Xylolphase wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der verbliebene Rückstand (520 mg) wird aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene Ergosterin schmilzt bei F. 156 bis 159°C und war mit einer authentischen Ergosterinprobe identisch (IR-, NMR- und UV-Spektrum).

Beispiel 2

0,5 g eines Gemisches, welches etwa 0,275 g 24(28)-Dehydroergosterin enthält, werden in 5 ml absolutem Xylol oder Toluol unter Feuchtigkeitsausschluß und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,6 g Diisobutylaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Xylol oder Toluol versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden auf 100⁰C erhitzt und nach dem Abkühlen analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das so erhaltene Ergosterin wird aus Äthanol umkristallisiert. Das Kristallisat schmilzt bei 157 bis 16O⁰C und ist mit einer authentischen Ergosterinprobe identisch (IR-, UV- und NMR-Spektrum).

Beispiel 3

0,2 g eines Gemisches, welches etwa 0,1 g 24(28)-Dehydroergosterin enthält, werden in 10 ml absolutem Xylol oder Toluol unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 0,49 ml Triisobutylaluminium gemischt. Die Mischung wird 3 Stunden bei 100⁰C gehalten und nach Abkühlen wie Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Kristallisat schmilzt bei 157 bis 159,5⁰C und ist mit einer authentischen Ergosterinprobe identisch.

Beispiel 4

Es wird eine Mischung wie im Beispiel 2 24 Stunden bei 70° C unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß gehalten und nach dem Abkühlen wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt ist mit einer authentischen Ergosterinprobe identisch. Das Kristallisat schmilzt bei 157 bis 159⁰C.

Beispiel 5

0,5 g eines Gemisches, welches zu etwa gleichen Teilen aus Ergosterinacetat und 24(28)-Dehydroergosterinacetat besteht, werden in 5 ml absolutem Xylol oder Toluol unter Feuchtigkeits- und Luftausschluß in Anwesenheit einer Stickstoffatmosphäre gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,2 g Diisobutylaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Xylol oder Toluol versetzt. Die Mischung wird 6 Stunden auf 100⁰C erhitzt und nach dem Abkühlen wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Das so erhaltene Ergostein wird aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt bei 156 bis 158⁰C und ist mit einer authentischen Ergosterinprobe identisch.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Ergosterin, dadurch gekennzeichnet, daß man T5 24(28)-Dehydroergosterin, dessen Ester oder Äther in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels mit einer Aluminiumalkylverbindung der allgemeinen Formel

Al f—- R₂
\rj

worin Ri, R2 und R3 gleiche oder ungleiche, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylreste oder Ri auch Wasserstoff bedeuten, umsetzt, das entstandene Primärprodukt in an sich bekannter Weise hydrolysiert und schließlich das so erhaltene Ergosterin bzw. dessen Äther in üblicher Weise isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein 24(28) - Dehydroergosterin - Ergosterin - Gemisch verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Aluminiumdiisobutylhydrid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion unter Ausschluß von Luftsauerstoff durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in Gegenwart einer Schutzgasatmosphäre durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion unter Argon oder Stickstoff durchführt.