DE1237100B - Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-phenyl-1-penten-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-phenyl-1-penten-VerbindungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
CHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ο -19/03
Nummer: 1 237
Aktenzeichen: R 37723 IV b/12 ο
Anmeldetag: 17. April 1964
Auslegetag: 23. März 1967
Die vorliegende Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung von •i-Amino-S-phenyl-l-pentenverbindungen
der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-phenyl-l-penten-Verbindungen
CH2-CH-NH2
CH2— CH = CH2
worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, zum Gegenstand, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man das entsprechende Propionamid in an sich bekannter Weise dem Hofmannschen
Säureamidabbau unterwirft.
Im Gegensatz zu Amphetamin und anderen verwandten Arzneimitteln besitzt 4-Amino-5-phenyl-1-penten
eine orale analgetische Wirkung bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen beträchtlich unter
denjenigen, welche wahrnehmbare Nebenwirkungen hervorrufen. Diese Verbindung zeigt auch hypotensive
Wirkung und antikonvulsive und anorexische Wirkungen bei Dosierungen, welche wenig oder keine
Symptome hervorrufen. Bei höheren Dosen war eine antiinflammatorische Wirkung ersichtlich. Der
Schwanztest nach Sträub zusammen mit anderen
pharmakologischen Untersuchungen läßt vermuten, daß 4-Amino-5-phenyl-l-penten nicht opiatähnlich
ist und ein wertvolles nichtnarkotisches Analgeticum für die Humanmedizin darstellen kann.
Die oralen analgetischen Dosen (ED50) in Mäusen
ergaben keine wahrnehmbaren Symptome. Xylopropamin und d-Amphetamin ergaben eine analgetische
Wirkung nur bei Dosen oder fast bei Dosen, welche eine deutliche CNS-Stimulierung zeigten. Die Ver-Anmelder:
Richardson-Merrell Inc., New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr.
Als Erfinder benannt:
Dominic Donald Micucci, Havertown, Pa. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 19. April 1963 (274 348)
bindung ist auch wirksam für die Herabsetzung des Blutdruckes bei anästhesierten normotensiven Hunden.
Eine Zusammenssfaung einiger der biologischen Untersuchungen von 4-Amino-5-phenyl-l-penten ist
in den Tabelle 1 und II enthalten.
Dosierungsbereich
(Mäuse)
(Mäuse)
Akute Toxizität (Mäuse) Antikonvulsive Wirkung (Mäuse)
Analgetische Wirkung (Mäuse)
Antiinflammato rische Wirkung (Ratten)
Hypotensive Wirkung (Hunde)
4-Amino-5-phenyl-1-penten · HCl
Keine wahrnehmbaren Symp- LD50 1P-O.2 ED60P-O.3 ED50P-O.
tome unter 100 mg/kg oral; 260 mg/kg 84 mg/kg 25 mg/kg bei höheren Dosen besteht
das Symptomprofil aus einer
CNS-Stimulierung
das Symptomprofil aus einer
CNS-Stimulierung
1 Dosis, die bei 50 % der untersuchten Tiere Tod hervorruft.
2 Perorale Verabreichung.
8 Dosis, die bei 50 % der untersuchten Tiere die pharmakologische Wirkung hervorruft.
wirksam
bei 125 mg/kg
wirksam hypotensiv
709 520/450
| Maus LD50 (mg/kg) oral |
Maus LD5n (mg/kg) i. v. |
Maus, Heizplatten test ED100' (mg/kg) oral |
Analgetische Wirkung | Maus, Schwanzklemmtest ED50 (mg/kg) i. v. |
Randall Sellito ED50 (mg/kg) oral |
|
| 260 (208 bis 325) |
30 (24 bis 38) |
40 bis 82 | Maus, Krümmungstest ED50 (mg/kg) oral |
13 (8,1 bis 20,8) |
140 | |
| ^Amino-S-phenyl- 1-penten · HCl |
33 (21 bis 52) |
10 (8 bis 11) |
14,5 | 28 (19 bis 40) |
4,1 (2,7 bis 6,0) |
— |
| d-Amphet-amin- sulfat |
220 (154 bis 300) |
23 (17 bis 30) |
16 | 2,6 (0,9 bis 5,7) |
0,6 (0,15 bis 2,4) |
— |
| Xylopropamin- hydrochlorid |
255 (200 bis 325) |
25 (22 bis 28) |
59 | 26 (20 bis 32) |
4,7 (3,4 bis 6,4) |
48 |
| d-Propoxyphen hydrochlorid |
etwa 400 | 86 (67 bis 111) |
17 | 21 (15 bis 32) |
6,5 (3,9 bis 10,7) |
98 |
| Codeinphosphat | etwa 2000 | 700 (560 bis 875) |
inaktiv | 6,8 (4,6 bis 10,1) |
Na-Salicylat erst bei toxischen Dosen wirksam |
270 |
| Acetylsalicylsäure | 138 (100 bis 190) |
|||||
Minimale Dosis, welche die pharmakologische Wirkung bei 100% der untersuchten Tiere hervorruft.
Wie aus der vorstehenden Tabelle II hervorgeht, liegt der ED50-Wert der erfindungsgemäß erhältlichen
Verbindung in einer Größenordnung, die keine oder nur geringe wahrnehmbare Nebenwirkungen hervorruft.
Im Gegensatz dazu sind die zum Stand der Technik gehörenden Mittel Xylopropamin und d-Araphetaminsulfat
erst bei Anwendung von Dosen analgetisch wirksam, die eine deutliche CNS-Stimulierung
auslösen. Diese beiden Verbindungen weisen außerdem sowohl bei oraler als auch bei intravenöser
Applikation deutlich niedrigere LD60-Werte auf.
Gegenüber Acetylsalicylsäure hat die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung bei allen vier Tests in Tabelle II
die bessere analgetische Wirksamkeit. Im Vergleich mit dem sehr guten Analgetikum Codeinphosphat
weist die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung den bedeutenden Vorteil auf, nicht opiatähnlich zu
sein und damit ein wertvolles nichtnarkotisches Analgetikum darzustellen. Dem d-Propoxyphenhydrochlorid
gegenüber weist die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung den Vorteil auf, in einer Dosis von
250 mg dem d-Propoxyphenhydrochlorid, wenn es mit der empfohlenen klinischen Dosis von 65 mg
appliziert wird, analgetisch überlegen zu sein. Dabei kann ein zufälliges oder beabsichtigtes Überschreiten
der vorstehend angegebenen empfohlenen klinischen Dosis beim d-Propoxyphenhydrochlorid äußerst unangenehme
Nebenwirkungen wie Koma, Krämpfe, Atemdepression und den Tod nach sich ziehen. Außerdem übt die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung
eine spezifischere Wirkung auf die höheren Nervenzentren aus als das d-Propoxyphenhydrochlorid,
von dem außerdem bekannt ist, daß es zur Sucht führen kann.
125 ml Brom wurden zu einer Lösung von 360 g Natriumhydroxyd in 3 1 Wasser zugegeben und auf
eine Temperatur von O0C gekühlt. Zu diesem Gemisch wurden 285 g (1,5 Mol) «-Allyl-/5-phenylpropionamid
zugegeben. Nach lstündigem Rühren bei 00C ließ man das Gemisch auf Zimmertemperatur
erwärmen. Unter gelegentlichem Kühlen wurde die Temperatur bei Zimmertemperatur gehalten, und das
Rühren wurde weitere I1Z2 Stunden fortgesetzt.
Das Produktgemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt wurde mit 5°/oiger Salzsäurelösung
gewaschen, und die Diäthylätherfraktion wurde verworfen. Die wäßrige Salzsäurelösung wurde
mit Diäthyläther gewaschen, dann wurde die wäßrige Lösung des Produktes mit 10°/0iger wäßriger Natriumhydroxydlösung
neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und fraktioniert
im Vakuum destilliert. 4-Amino-5-phenyl-l-penten wurde als Destillatfraktion vom n" = 1,5215
gewonnen.
Ein Teil des 4-Amino-5-phenyl-l-pentens wurde in üblicher Weise in das Hydrochlorid übergeführt. Das
Salz wurde aus Äthanol—Diäthyläther umkristallisiert.
F. =· 150 bis 1600C. Die Elementaranalyse
stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
4-Amino-5-phenyl-l-penten kann oral oder durch Injektion verabreicht werden. Die folgenden Beispiele
zeigen pharmazeutische Dosierungseinheiten, die sich für die Verabreichung der Verbindung eignen:
a) 50 g 4-Amino-5-phenyl-l-penten-hydrochlorid wurden gründlich mit 25 g Maisstärke und 175 g
Lactose gemischt. Die gemischten Pulver wurden mit 10°/0iger Maisstärkepaste granuliert und durch ein
rostfreies Stahlsieb von 1,68 mm lichter Maschenweite (12 mesh) gepreßt. Das Granulat wurde gründlich
bei einer Temperatur von nicht über 40° C getrocknet und dann durch ein rostfreies Stahlsieb von 1,19 mm
lichter Maschenweite (16 mesh) gepreßt. 5 g Talkum und 2,5 g Magnesiumstearat wurden zugegeben und
durch Schütteln mit dem Granulat vermischt. Dann wurde das Granulat zu 1000 Tabletten verpreßt, von
denen jede 50 mg der Wirksubstanz enthielt.
b) 50 g 4-Amino-5-phenyl-l-penten-hydrochlorid wurden innig mit 250 g Lactose und 1,5 g Calciumstearat
gemischt. Das Gemisch wurde durch ein rostfreies Stahl sieb von 0,42 mm lichter Maschen weite
(40 mesh) gepreßt und dann in 1000 Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 50 mg Wirksubstanz enthielten.
c) 10 g 4-Amino-5-phenyl-l-penten-hydrochlorid, 0,9 g Methylparaben, 0,1 g Propylparaben und 5 g
Natriumchlorid wurden in 900 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und mit Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 11 gebracht. Die Lösung
wurde durch gehärtetes Filterpapier filtriert und dann mittels Filtrieren durch eine Selas-Kerze sterilisiert.
Die Lösung wurde dann unter aseptischen Bedingungen in sterile 5-ml-Ampullen gefüllt. Die Ampullen
wurden mit sterilen Kautschukverschlüssen versehen und mit Aluminiumverschlüssen versiegelt. Die endgültige
Konzentration der Wirksubstanz in der Lösung betrug 10 mg je Milliliter.
Beispiel 2
«-AllyM-chlorphenäthylamin-hydrochlorid
«-AllyM-chlorphenäthylamin-hydrochlorid
Bei Verwendung von 2-Allyl-3-(4-chlorphenyl)-propionamid an Stelle von Allylbenzylacetamid in
der Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde a-Allyl-4-chlorphenäthylamin-hydrochlorid
vom F. —- 190 bis 1910C erhalten.
Beispiel 3
«-Allyl-4-methoxyphenäthylamin-hydrochlorid
«-Allyl-4-methoxyphenäthylamin-hydrochlorid
thoxyphenäthylamin-hydrochlorid vom F. = 141 bis 1430C erhalten.
Beispiel 4
- a-Allyl-4-methylphenäthylamin-hydrochlorid
- a-Allyl-4-methylphenäthylamin-hydrochlorid
Bei Verwendung von 2-Allyl-3-(4-methylphenyl)-
propionamid an Stelle von Allylbenzylacetamid in der Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde a-Allyl-4-methylphenäthylamin-hydrochlorid
vom F. = 162
ίο bis 164° C erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-phenyl-l-pentenverbindungen der allgemeinen FormelCH2CH-NH2CH2-CH = CH2worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Propionamid in an sich bekannter Weise dem Hofmannschen Säureamidabbau unterwirft.Bei Verwendung von 2-Allyl-3-(4-methoxyphenyl)-propionamid an Stelle von Allylbenzylacetamid in der In Betracht gezogene Druckschriften:prupiuiiaiuiu au oicuc vuu s\nyiuciu,yiiu;ciamiu m uci a« K ar r er, »Lehrbuch der organischen Chemie« Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde a-Allyl-4-me- (1959), S. 145.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US274348A US3210424A (en) | 1963-04-19 | 1963-04-19 | 4-amino-5-phenyl-1-pentene |
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|---|---|
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-
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