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Verfahren zur Herstellung von N-Monophenyläthylneomycin B bzw. seinen
therapeutisch verträglichen Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von N-Monophenyläthylneomycin B bzw. seinen therapeutisch verträglichen Salzen.
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Es wurde festgestellt, daß dieses an einem der von einem primären
Kohlenstoffatom getragenen Stickstoffatome substituierte Derivat ebenso wie seine
therapeutisch verträglichen Salze gegenüber dem Produkt mit primären Aminogruppen
eine erheblich überlegene therapeutische Wirkung zeigt. Sie zeigen insbesondere
eine bedeutende antimikrobielle Wirksamkeit.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N-Monophenyläthylneomycin
B bzw. seinen Salzen besteht darin, daß man Neomycin B in an sich bekannter Weise
mit Phenylacetaldehyd kondensiert, das Reaktionsgemisch in üblicher Weise mit einem
Alkaliborhydrid reduziert und die gleichzeitig gebildeten N-mono- und -disubstituierten
Derivate anschließend in üblicher Weise isoliert und trennt und gegebenenfalls das
erhaltene Salz des N-Monophenyläthylneomycins B in an sich bekannter Weise durch
Berührung mit einem Ionenaustauschharz in das freie N-Monophenyläthylneomycin B
überführt.
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Die Isolierung der erhaltenen Verbindungen aus ihrem Herstellungsmedium
wird leicht erreicht, wenn das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer Säure, beispielsweise
Schwefelsäure, auf einen pH-Wert von 5,5 bis 6 eingestellt und in Berührung mit
einem Kationenaustauschharz, beispielsweise »Amberlite IRC 50<c (Metbacrylsäure-Carbonsäure-Kationenaustauschharz),
welches vorher mit Ammoniak in die Salzform übergeführt wurde, gebracht wird.
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Nachdem das Harz mit Wasser gewaschen wurde, ist es vorteilhaft, eine
Eluierung mit einer wäßrigen basischen Lösung, beispielsweise einer relativ konzentrierten
ammoniakalischen Lösung, beispielsweise einer normalen Lösung, anzuschließen. Das
Eluat wird mit einer Säure, wie Schwefelsäure, neutralisiert, im Vakuum konzentriert
und durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, in dem die hergestellten Produkte
unlöslich sind, beispielsweise Methanol, gefällt Um die erhaltenen Derivate von
Neomycin B aufzutrennen, löst man das wie vorstehend angegeben erhaltene Rohprodukt
in Wasser und bringt es mit einem Kationenaustauschharz, beispielsweise »Amberlite
IRC 50«, welches vorhergehend mit Ammoniak in die Salzform übergeführt wurde, in
Berührung.
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Die Eluierung des Harzes mit verdünnten ammoniakalischen Lösungen
mit steigenden Konzentrationen, beispielsweise n/15 und n/12, führt zu zwei Fraktionen,
die dem am Stickstoff disubstituierten Derivat bzw. dem am Stickstoff monosubstituierten
Derivat entsprechen.
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Jede dieser Fraktionen wird mit einer Säure, wie Schwefelsäure, angesäuert,
dann über ein Kationenaustauschharz, wie »Amberlite IRC 50«, welches vorhergehend
mit Ammoniak in die Salzform übergeführt wurde, gegeben, dann eluiert man mit n-Ammoniak,
engt das Eluat auf ein kleines Volumen ein, säuert es mit einer Säure, wie Schwefelsäure,
an, gießt es in ein Lösungsmittel, wie Methanol, worin die gebildeten Produkte unlöslich
sind, und saugt das Salz des am Stickstoff disubstituierten Derivates bzw. das Salz
des am Stickstoff monosubstituierten Derivates ab.
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Man erhält das freie N-Monophenyläthylneomycin B, wenn man eine wäßrige
Lösung des gebildeten Salzes von N-Monophenyläthylneomycin B über ein Ionenaustauschharz
gibt und das N-Monophenyläthylneomycin B isoliert, welches man von neuem in irgendein
anderes therapeutisch verträgliches Salz durch einfaches Neutralisieren mit der
gewünschten Säure überführen kann.
Selbstverständlich kann man auch
nach einer von der vorstehend für die Extraktion der Derivate von Neomycin B aus
ihrem Reaktionsmedium angegebenen Reihenfolge abweichenden Reihenfolge vorgehen,
ohne den Bereich der Erfindung zu verlassen. Es ist selbstverständlich möglich,
mit der Auftrennung der hergestellten Derivate durch Adsorption und fraktionierte
Eluierungen mit verdünnten ammoniakalischen Lösungen zu beginnen und anschließend
nur eine Adsorption mit Eluierung durch eine konzentrierte ammoniakalische Lösung
durchzuführen.
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Ebenso kann die Isolierung der Produkte durch Lyophilisieren ihrer
neutralisierten wäßrigen Lösungen erreicht werden.
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Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel Zu einer Lösung von 15 g Neomycin B in 50 ml Wasser fügt man 4,2 g Natriumcarbonat
und 80 ml Äthanol, rührt und bringt im Verlauf einer Stunde 12 g Phenylacetaldebyd
in 400 ml 65%igem Äthanol ein.
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Man rührt 1/2 Stunde und dampft dann den Alkohol unter vermindertem
Druck unter Stickstoff ein.
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Man fügt Wasser zu, bis das Volumen gleich dem ursprünglichen Volumen
ist, dann gibt man 4,5 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser zu. Man rührt 1 Stunde
bei Raumtemperatur und bringt dann den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe
von 45 ml 5n-Schwefelsäure auf einen Wert von 5,5 bis 6,0. Man filtriert und bringt
das Filtrat auf eine Kolonne des Harzes »Amberlite IRC 50u, welcbes vorher durch
Ammoniak in die Salzform übergeführt wurde. Man wäscht die Kolonne mit Wasser und
eiuiert mit n-Ammoniak. Man konzentriert das Eluat im Vakuum, fügt 5n-Schwefelsäure
bis zu einem pH-Wert von 5,5 bis 6 zu, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und gießt
das Filtrat in Methanol. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit
Methanol, trocknet ihn und erhält 13,1 g Rohprodukt.
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12 g dieses Produktes werden in 600 ml Wasser gelöst und über einer
Kolonne des Harzes »Amberlite IRC 50u, das vorhergehend mit Ammoniak in die Salzform
übergeführt wurde, chromatographiert. Durch Eluieren mit n/15-Ammoniak und dann
mit n/12-Ammoniak zwischen 0 und 5'C erhält man zwei Fraktionen.
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Die erste dieser Fraktionen wird bis zu einem pH-Wert von 5,5 bis
6 durch Zugabe von 5n-Schwefelsäure angesäuert und dann über eine Kolonne des Harzes
»Amberlite IRC 50<c, das vorher mit Ammoniak in die Salzform übergeführt wurde,
gegeben. Man wäscht das Harz mit Wasser und eluiert dann mit n-Ammoniak. Durch Eindampfen
im Vakuum vermindert man das Eiuat auf ein kleines Volumen, säuert durch Zugabe
von 5n-Schwefelsäure bis zu einem pH-Wert von 5,5 bis 6 an, dann gießt man es in
Methanol und saugt das gebildete Produkt ab. Man erhält 1,36 g des Sulfates von
N-Diphenylätnylneomycin B, [x]` = 48°C (c = 10/", Wasser), mit folgendem UV-Spektrum:
anzax 252 mz; Eleve = 3,6 257 mp.; Elem = 4,1 262 bis 263 mP,; EU. = 3,4 288 m#t;
EI em = 1,1 Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. Die auf
analoge Weise behandelte zweite Fraktion ergibt 5,07 g des Sulfates von N-Monophenyläthylneomycin
B, [a] 'D' = 49°C (c = 10/" Wasser), mit folgenden UV-Spektrum: Am"" 251
mu.; Ei m = 1,7 257 mp.; Eile'. = 2,0 262 bis 263 mi; EI','" = 1,6
Das erhaltene Produkt liegt in Form eines zu 8,3 °/o solvatisierten weißen Feststoffes
vor, ist in Wasser löslich, in üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Benzol,
Chloroform, Alkoholen, Äther, Aceton, unlöslich.
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Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. Wie bereits
vorstehend ausgeführt, besitzen das N-Monophenyläthylneomycin B und seine therapeutisch
verträglichen Salze interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere
eine bedeutende antimikrobielle Wirksamkeit.
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Sie können zur Behandlung von Stirnhöhlenentzündung, Ohrenentzündungen,
eitrigen Bronchektasien, akuten und chronischen Bronchiten, eitriger Brustfellentzündung,
Osteomyelitis, eitriger Arthritis, Zahnfleiscbentzündungen, Mundschleimhautentzündung,
Furunkeln, Anthrax, Eiterflechte, Ekthyma, infektiösen Ekzemen, Wunden, Brandwunden,
infektiösen Beingeschwüren, Bindehautentzündungen, Angina, Schlundentzündung, Kehlkopfentzündung
und Luftröhrenentzündung verwendet werden.
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Das N-Monophenyläthylneomycin B und seine therapeutisch verträglichen
Salze werden durch Infiltrationstherapie oder örtliches Applizieren auf die Haut
und die Schleimhäute in einer Dosis angewandt, die der des Neomycins B gleich ist
oder bis zur Hälfte davon beträgt.
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Sie können in Form von sterilen Pulvern vorliegen, die zum Zeitpunkt
der Verwendung in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, oder in Form von
Zäpfchen, Vaginalgelees, Vaginaltabletten, Salben, Augenmitteln, Ohrentropfen, Nasallösungen
und Mundwasser.
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Die pharmazeutischen Präparate, wie sterile Pulver, Salben, Augenmittel,
Ohrentropfen, Nasallösungen, Mundwassei, Zäpfchen, Vaginalgelees und Vaginaltabietten,werden
nach üblichen Verfahren hergestellt.
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Pharmakologische Untersuchung des N-Monophenyläthylneomycin B-sulfates
1. Antibiotische Aktivität in vitro a) Turbidimetrische Methode Ein Mikroorganismus,
mit dem ein Nährmedium beimpft ist, das bei einer bestimmten Temperatur während
einer bestimmten Zeit kultiviert wird, entwickelt sieh rasen und gibt dabei im Kulturmedium
eine Trübung. Man bestimmt die antibiotische Aktivität des N-Monophenyläthylneomycin
B-sulfates, indem man auf einen im Hinblick auf seine Empfindlichkeit ausgewählten
Keim eine Dosierungsreihe eines Produktes als Bezugsgröße und eine Dosierungsreihe
des zu untersuchenden Produktes einwirken läßt. Nach
der Beimpfung
wird die durch jede Dosierung des Antibiotikums hervorgerufene Trübung mittels eines
Elektrophotometers gemessen.
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Die antibiotische Aktivität des N-Monophenyiäthylneomycin B-sulfates
wurde mit verschiedenen grampositiven und gramnegativen Keimen untersucht; die Aktivität
wurde unter Bezugnahme auf diejenige des Neomycin B-sulfates (das entspricht 725
y/mg des trockenen Produktes) bestimmt; diese Verbindung wurde in wäßriger Lösung
mit einer Konzentration von 1000 y/cm3 verwendet.
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a) Staphylococcus aureus ATCC 9144 Es wurde eine Versuchsreihe mit
Neomycin B-Base mit Konzentrationen von 0,5, 1, 2, 3,12 und 5 y/cm3 und ein Kulturmedium
auf der Basis von bakteriologischem Pepton und von Fötalpepton verwendet, welches
zu 0,5 °/o mit einer 24stündigen Kultur von Staphylococcus aureus ATCC 9144 in Fleischbrühe
beimpft war. Das N-Monophenyläthylneomycin B-sulfat wurde in Konzentrationen von
13,3, 20, 40, 66,6 und 80 y/cm3 verwendet. Das Gemisch wurde auf dem Wasserbad 3
Stunden auf 37°C gehalten und die Aktivität mit dem Elektrophotometer bestimmt.
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@) Klebsiella pneumoniae ATCC 9997 Die Versuchsreihe der Neomycin
B-Base wurde auf Konzentrationen von 3,12, 5, 6,25, 7,50, 10 und 12,5 y/cm3, das
Kulturmedium auf der Basis von bakteriologischem Pepton auf einen pH-Wert von 7,5
eingestellt und mit einer Suspension von Keimen von einer solchen Konzentration
beimpft, daß 75 °/o des Lichtes durchging; das N-Monophenyläthylneomycin B-sulfat
wurde in Dosierungen von 20, 40, 100 und 200 y/cmz verwendet; man hielt die Lösungen
3 Stunden und 30 Minuten auf dem Wasserbad und maß die Aktivität mit dem Elektrophotometer.
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y) Kolibazillus ATCC 11105 Die Versuchsreihe der Neomycin B-Base betrug
20, 25, 31,2, 50, 62,5 und 75 y/cm3; das Kulturmedium war auf der Basis von bakteriologischem
Pepton und auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und wurde mit 10/, einer 24stündigen
Kultur des Keimes in Fleischbrühe beimpft; das N-Monophenyläthylneomycin B-sulfat
wurde in Dosierungen von 20, 25, 31,2, 50, 62,5 und 75 y/cm3 verwendet; man hielt
die Lösungen 3 bis 4 Stunden bei 37°C auf dem Wasserbad und maß die Aktivität am
Elektrophotometer.
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d) Kolibazillus ATCC 9637 Die Versuchsreihe der Neomycin B-Base betrug
20, 25, 31,2, 50, 62,5 und 75 y/cm3; das Kulturmedium auf der Basis von bakteriologischem
Pepton war auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und mit 10/, einer 24stündigen
Kultur der Keime in Fleischbrühe beimpft; das N-Monophenyläthylneomycin B-sulfat
wurde mit Dosierungen von 20; 25, 31,2, 50, 62,5, 75 und 100 y/cm3 verwendet; man
hielt die Lösung auf dem Wasserbad von 37°C und maß die Aktivität mit dem Elektrophotometer.
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Man erhielt die folgenden Resultate, ausgedrückt als Neomycin B-Base:
Sulfat von |
N-Mono- |
Keime phenyläthyl- |
neomyein B |
Ylm'; |
Staphylococcus aureus ATCC 9144 ... 3165 |
Klebsiena pneumoniae ATCC 9997 ... 1885 |
Kolibazillus ATCC 11105 . . . . . . . . . . . 1400 |
Kolibazilius ATCC 9637 . . . . . . . . . . . . 1180 |
b) Gradienten-Methode in Szybalski-Gelose Der Versuch wurde im Vergleich zum Sulfat
von Neomycin B durchgeführt; nach einer Bebrütung von 18 Stunden bei 37°C wurden
die nachfolgenden Ergebnisse erhalten:
Neo- N-Mono- |
mycin B- phenyläthyl- |
Keime Sulfat neomycin B- |
sulfat |
7/cm, Y/em3 |
Bacillus megetherium |
ATCC 8245 . . . . . . . . . . . . . <0,1 <0,1 |
Bacillus thuringiensis |
ATCC 10792 ....... . .... >10 1,3 |
Micrococcus pyogenes |
ATCC 6538 . . . . . . . . . . . . . 1 0,37 |
Micrococcus pyogenes |
FDA 209 p . . . . . . . . . _ . . . 1 0,31 |
Micrococcus pyogenes |
Institut Pasteur Nr. 7 ..... 1 0,46 |
Micrococcus pyogenes |
Institut Pasteur 4435 ..... 1 0,40 |
Sarcina ................... 0,5 >20 |
Sarcina lutea ATCC 9341 ... 1 1,9 |
Streptococcus agalactiae |
Institut Pasteur . . . . . . . . . . 10 10 |
Enterococcus Stamm Lutz |
Roussel-Uclaf Nr. 1052 ... 10 6,4 |
Enterococcus Stamm Lutz |
Roussel-Uclaf Nr. 1053 ... >100 55 |
Klebsiena pneumoniae |
Val de Gräce . . . . . . . . . .. 1,2 1 |
Klebsiena pneumoniae |
PCI 602 . . . . . . . . . . . . . . . . 2,8 1 |
Salmonella enteritidis ....... 10 7 |
Salmonella paratyphi A .... 1 1 |
Salmonella paratyphi B ..... 10 5,2 |
Pasteurella multocida ...... 10 10 |
Pasteurella bovis . . . . . . . . . . . >10 5,5 |
Proteus mirabilis ATCC 83.69 10 10 |
Proteus mirabilis ATCC 10876 10 10 |
Pseudomonas aeruginosa |
ATCC 10145 ....... ... . >1.00 >100 |
Pseudomonas aeruginosa |
ATCC 12055 . _ . . . . . . . . . . 40 >100 |
Insgesamt besitzt das Sulfat von N-Monophenyläthylneomycin B eine erheblich überlegene
Aktivität gegenüber derjenigen des Sulfates von Neomycin B; die Erhöhung der Aktivität
ist bei den Staphylokokken, den Klebsiella-Stämmen und den Salmonella-Stämmen besonders
eindeutig.
c) Aktivität in vitro auf verschiedene Stämme klinischen
Ursprungs Die Aktivitätsbestimmungen wurden mit den Kulturen in flüssigem Peptonmedium,
das auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt war, durchgeführt. Die Ablesungen wurden
nach 24- und 40stündiger Bebrütung bei 37°C vorgenommen. Es wurden folgende Ergebnisse
erhalten, wobei MHK die Mindestkonzentrationen angibt, die eine völlige Hemmung
ergeben.
Neomycin B-sulfat N-Monophenyläthyl- |
Stämme Ursprung neomycin B-sulfat |
24 Stunden 40 Stunden 24 Stunden 40 Stunden |
I |
A. Hämolytische goldgelbe |
Staphylococcen |
Nr.443/63............. Sputum 0,05 0,1 0,02 0,02 |
Nr. 586/63.. . ... . .. . . . . Abstriche von Unter- 0,05 0,15
0,05 0,05 |
schenkelgeschwüren |
Nr. 37/63............. Schlundabstriche 0,15 0,15 0,10 0,10 |
Nr.225/63............. Stuhl 0,1 0,1 0,02 0,02 |
Nr.311/63............. Blutkultur 0,1 0,1 0,05 0,1 |
Nr.345/63............. Sputum 0,1 0,15 0,05 0,05 |
Nr.369/63............. Wundabstriche 0,1 0,1 0,02 0,02 |
Nr.436/63............. Urin 0,1 0,15 0,02 I 0,02 |
Nr.155/63............. Schlundabstriche 0,4 1 0,15 0,2 |
Nr.174/63............. Schlundabstriche 0,15 0,15 0,15
0,15 |
Nr.615/63............. Sputum 0,4 0,4 0,1 0,15 |
Nr.692/63............. Sputum 0,4 1 0,1 0,15 |
Nr. 854 . . . . . . . . . . . . . . . Eiter (Ostitis) 1 1 0,15
0,2 |
Nr.972............... Urin 0,4 1 0,2 0,2 |
Nr. 1029 . . . . . . . . . . . . . . Abstriche (Adnexitis)
0,4 1 0,4 0,4 |
Nr.1146.............. Gasbrandeiter 0,02 0,15 0,02 0,05 |
Nr.292............... Schlundabstriche 0,05 0,4 0,05
I 0,05 |
Nr.1712.............. Sputum 0,05 0,1 0,05 0,05 |
B. Enterococcen |
Nr.6582.............. Sputum >10 2 |
Nr. P. C. I. M 19 ...... 10 > 10 2 10 |
C. Escherichia coli |
»Normaflore« . . . . . . . . . . 5 5 2 2 |
Nr. 3614/62, 26 B 6 .... Stuhl 0,5 0,5 0,5 0,5 |
D. Klebsiella pneumoniae |
Nr.10031 ............. 0,1 0,1 <0,05 j <0,05 |
E. Salmonella |
S. para B Nr. 5159/62 . . Stuhl 2 2 0,5 0,5 |
S. typhimurium |
Nr.5939/62............ Stuhl 0,5 0,5 0,5 0,5 |
F. Shigella |
Sh. sonnei Nr. 6418/62. . Stuhl 0,5 0,5 0,5 0,5 |
Sh. flexneri . . . . . . . . . . . . Stuhl 0,5 0,5 0,5 0,5 |
Die Bezeichnung »Normaflore« entspricht einer pharmazeutischen Spezialität, die
durch das Laboratorium DOLI (Frankreich) verkauft wird.
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d) Die Aktivität in vitro gegenüber Tuberkelbazillen Die Aktivität
in vitro wurde im Medium nach D u b o s nach 10tägiger Bebrütung durchgeführt und
ergab folgende Werte:
MHK in ug/cm' |
Stämme Neo- ' N-Mono- |
mWcin B- ' phenyläthyl- |
sulfat neomycin B- |
sulfat |
i |
Micobacterium tuberculosis |
H. 37 Rv . . . . . . . . . . . . . . . . 0,1 0,05 |
H.800 .................. 5 3 |
Die Ergebnisse dieser Vergleichsbestimmungen der Aktivität in vitro
zeigen, daß a) gegenüber pathogenen Staphylococcen die Aktivität des erfindungsgemäß
erhältlichen Produktes je nach den Stämmen um das Zwei- bis Fünffache größer ist
als diejenige des Neomycin B-sulfates, b) gegenüber den Enterococcen und Klebsiella
pneumoniae diese Aktivität in gleicher Weise um das Zwei- bis Fünffache größer ist
als diejenige des Neomycin B-sulfates, c) gegenüber Shigella, Salmonella und Kolibazillen
sie gleich oder überlegen (zwei- bis vierfach) derjenigen des Neomycin B-sulfates
ist; d) gegenüber Tuberkelbazillen die Aktivität des erfindungsgemäß erhältlichen
Produktes ungefähr zweifach größer als diejenige des Neomycin B-sulfates ist.
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2. Vergleichsuntersuchung der Aktivität »in vivo» gegenüber experimentellen
bakteriellen Infektionen A. Experimentelle Infektion mit Kolibazillen bei der Maus
Die Versuche wurden mit Gruppen von zehn Mäusen durchgeführt, welche mit einer Kultur
von Escherichia coli (Stemm Star) intraperitoneal infiziert und dann subkutan durch
eine einzige Verabreichung des Antibiotikums in wäßriger Lösung behandelt wurden.
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Die therapeutische Wirksamkeit wurde nach der Sterblichkeit und dem
Ausmaß der Verletzungen wie folgt bewertet:
Verabreichte Wirksam- |
Antibiotikum Dosis keit |
mg je Maus 0/0 |
0,5 100 |
Neomycin B-sulfat . . . . . . . . . 0,25 80 |
0,10 30 |
N-Monophenyläthylneo- 0,25 100 |
mycin B-sulfat . . . . . . . . . . . 0,10 50 |
l0,05 30 |
Aus diesen Werten ergibt sich, daß derselbe therapeutische Effekt mit dem N-Monophenyläthylneomycin
B-sulfat mit der halben Dosis von Neomycin B-sulfat erreicht wird.
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B. Experimentelle Infektionen mit Staphylococcen a) Staphylococcus
aureus Stamm TIN (penicillinempfindlicher Stamm) Die Versuche wurden mit Gruppen
von 10 Mäusen durchgeführt, welche durch intraperitoneale Injektion mit einer Kultur
von Staphylococcus aureus Stamm TIN infiziert wurden, und die Tiere wurden durch
subkutane Verabreichung des Antibiotikums in wäßriger Lösung unmittelbar nach der
Beimpfung und 18 Stunden nach der Beimpfung behandelt. Der therapeutische Effekt,
ausgedrückt nach dem Mortalitätsgrad und der Stärke der Erkrankungen, war wie folgt:
Verabreichte Wirksam- |
Antibiotikum Dosis keit |
mg je Maus °/o |
1 90 |
Neomycin B-sulfat . . . . . . . . 0,5 82 |
0,25 63 |
0,10 52 |
0,5 96 |
N-Monophenyläthylneo- 0,25 89 |
mycin B-sulfat . . . . . . . . . . . 0,10 76 |
0,05 57 |
b) Staphylococcus aureus Stanun BEN (gegenüber Penicillin kaum empfindlicher Stamm)
Unter denselben Arbeitsbedingungen wie im Fall des Stammes TIN wurden die folgenden
Ergebnisse erhalten
Verabreichte Wirksam- |
Antibiotikum Dosis keit |
mg je Maus 0/0 |
1 100 |
Neomycin B-sulfat . . . . . . . . . 0,5 90 |
0,25 64 |
N-Monophenyläthylneo- 0,5 100 |
mycin B-sulfat . . . . . . . . . . . 0,25 84 |
0,10 63 |
Weiterhin zeigt bei oraler Verabreichung mit einer Dosis von 1 mg je Maus das N-Monophenyläthylneomycin
B-sulfat eine noch immer starke Wirksamkeit (57 °/o), während das Neomycin B-sulfat
praktisch keine Wirksamkeit aufweist.