DE1227027B - Verfahren zur Herstellung von Rifamycin-B-hydraziden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Rifamycin-B-hydraziden

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DE1227027B
DE1227027B DEL46956A DEL0046956A DE1227027B DE 1227027 B DE1227027 B DE 1227027B DE L46956 A DEL46956 A DE L46956A DE L0046956 A DEL0046956 A DE L0046956A DE 1227027 B DE1227027 B DE 1227027B
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rifamycin
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Piero Sensi
Nicola Maggi
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Lepetit SpA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Int. CL:
C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12p-3
Nummer: 1227027
Aktenzeichen; L 46956IV d/12 ρ
Anmeldetag: 4. Februar 1964
Auslegetag: 20. Oktober 1966
In der deutschen Patentschrift 1 089 513 ist die Herstellung des Antibiotikums Rifamycin durch Fermentation eines Stammes von Streptomyces meHiterranei ATCC 13 685 beschrieben. Wie in. der genannten Patentschrift festgestellt wird, ist Rifamycin ein Gemisch aus antibiotischen Substanzen. Eine dieser Substanzen, und zwar Rifamycin B der empirischen Formel C39H49NO14, ist zweisäurig (pKa = 2,8, pKß = 6,7), und eine der sauren Gruppen ist eine Carboxylgruppe.
Per Aufbau der Rifamycine ist vor kurzem von P r e 1 ο g und Mitarbeitern (Mitteilung auf dem Kongreß für Chemie und Biochemie über Pilze und Hefen vom 18. Juli 1963 in Dublin) erläutert worden, wobei sich für-Rifamycin B folgende Struktur ergab:
H3C CH3 H
H3C-COO
H3C
H3COx CH3
CH3
OCH2-COOH
H3C
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Rifamycin-B-Hydraziden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Rifamycin B in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie eines Carbodiimides, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HN-Nn
umgesetzt wird, in der R, Ri und R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen oder, wenn Ri ein Wasserstoffatom ist, Ra auch eine Hydroxyäthyl-, eine Aryl-, eine Alkaryl-,/ eine Acyl- oder eine Thiocarbamylgruppe oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Verfahren zur Herstellung von
Rifamycin-B-hydraziden
Anmelder:
LEPETIT S. p. A., Mailand (Italien)
Vertreter:
Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff,
Rechtsanwälte, Frankfurt/M., Adelonstr. 58
Als Erfinder benannt:
Piero Sensi,
Nicola Maggi, Mailand (Italien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 18. Februar 1963 (6460) ·
heterocyclischen Rest bedeuten. Ein vorzugsweise verwendetes Kondensationsmittel ist Dicyclohexylcarbodiimid, und Tetrahydrofuran stellt das vorzugsweise verwendete Lösungsmittel dar. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur (20 bis 250C) in 1 bis 3 Stunden. Nach der Konzentrierung des Lösungsmittels kristallisiert der entstandene, in Tetrahydrofuran kaum lösliche Dicyclohexylharnstoff aus. Die konzentrierte Lösung wird mit verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure verdünnt und mit Äthylacetat mehrmals extrahiert. Das Äthylacetat wird dann auf ein kleines Volumen konzentriert, und nach Zugabe von Petroläther fällt das rohe Rifamycinhydrazid aus. Die Hydrazide werden aus Benzoldicyclohexan oder Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert.
Rifamycin-B-Hydrazide sind gelborange Substanzen ohne einen genau festgelegten Schmelzpunkt, da sie sich bei über 2500C zersetzen. Sie sind in Methanol, Äthanol, Benzol, Aceton und Äthylacetat löslich, jedoch kaum löslich in Wasser und Petroläther. Sie besitzen eine Säurefunktion, aber keine Carbonsäuregruppe, mit einem ρΚα-Wert zwischen 3,0 und 4,0, und deshalb bilden sie neutrale Salze mit organischen wie auch mit anorganischen Basen. Die Natriumsalze von Rifamycin-B-Hydraziden sind in Wasser mit neutraler Reaktion löslich. Alle hergestellten Hydrazide zeigen ein Spektrum im UV- und im sichtbaren Bereich, das dem von Rifamycin B ähnlich ist, mit Maxima bei 220 bis 225 πΐμ, 304 bis
609 707/404
306 ηΐμ und 420 bis 425 ηΐμ in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,3. Ihre spezifischen Extinktionskoeffizienten (EJ *J sind niedriger als die von Rifamycin B unter Berücksichtigung des erhöhten Molekulargewichts. Die Rifamycin-B-Hydrazide besitzen eine hohe antibiotische Wirksamkeit gegenüber grampositiven Bakterien und Tuberkelbazillen, wie der Arbeit in Journal of Medicinal Chemistry, 7 (1964), S. 596 bis 602, zu entnehmen ist.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
a) Rifamycin-B-Trimethylhydrazid
5 g Rifamycin B werden in 250 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Dann werden erst 1,35 g Dicyclohexylcarbodiimid und danach 0,5 g Trimethylhydrazin, das in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, zugesetzt. Nach der Zugabe, die in 30 Minuten unter starkem Rühren erfolgt, kann das Gemisch 2 Stunden lang ruhen, worauf es auf 30 bis 40 ecm konzentriert wird. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das Filtrat wird in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, auf 30 bis 40 ecm konzentriert und in 500 ecm Petroläther geschüttet. Das Hydrazid fällt in Form eines gelborangen, amorphen Pulvers aus, das gesammelt und im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute 4,5 g. Das Rohprodukt wird in 2500 ecm Cyclohexan bei 6O0C gelöst, von einigem Unlöslichen abfiltriert und auf etwa 100 ecm konzentriert. Das halbkristalline, während der Konzentrierung ausgefällte Hydrazid wird gesammelt und ergibt eine Ausbeute von 2,6 g Rifamycin-B-Trimethylhydrazid.
Analyse für C42H57N3Oi3 (Molekulargewicht 811,88):
Berechnet ... C 62,13, H 7,07, N 5,17;
gefunden ... C 62,27, H 7,31, N 5,17.
b) Rifamycin-B-Trimethylhydrazid-natriumsalz
5 g Rifamycin-B-Trimethylhydrazid -werden in 100 ecm Methanol gelöst, und die Lösung wird mittels Natriummethoxyd auf einen pH-Wert von 8,6 eingestellt. 100 ecm Methylisobutylketon werden zugesetzt, worauf die Lösung unter Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert wird, und dieses Konzentrat wird in 500 ecm Äthyläther geschüttet. Das ausgefallene Rifamycin - B - Trimethylhydrazidnatriumsalz, das als gelbliches Pulver anfällt, in Wasser leicht löslich, in Methanol und Aceton ziemlich löslich und in Äthyläther und Petroläther kaum löslich ist, wird gesammelt und unter Vakuum getrocknet.
Beispiele 2 bis 12
Nach dem Verfahren aus Beispiel 1, a) wurden die nun folgenden Rifamycin-B-Hydrazide hergestellt; deren entsprechende Natriumsalze wurden nach dem Verfahren aus Beispiel 1, b) gewonnen.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B
mit Phenylhydrazin
Analyse für
Berechnet
gefunden
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit p-Methylphenylhydrazin
Analyse für C46H57N3Oi3 (Molekulargewicht 859,94): Berechnet ... C 64,19, H 6,67, N 4,88; gefunden ... C 63,3, H 6,98, N 4,94.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit y-Pyridincarbonsäurehydrazid
Analyse für C4SH54N4Oi4 (Molekulargewicht 874,91): Berechnet... C 61,71, H 6,21, N 6,39; gefunden ... C 60,40, H 6,59, N 6,40.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit y-Pyridincarbonsäureamidrazon
Analyse für C4SHsSNsOi3 (Molekulargewicht 873,93): Berechnet ... C 61,82, H 6,34, N 8,01; gefunden ... C 60,79, H 6,48, N 8,32.
Kodensationsprodukt aus Rifamycin B mit 4-Aminomorpholin
Analyse für C43H57N3Oi4 (Molekulargewicht 839,91): Berechnet ... C 61,43, H 6,83, N 5,00; gefunden ... C 60,04, H 6,24, N 4,77.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Aminothioharnstoff
Analyse für C40H52N4SOi3 (Molekulargewicht 828,91): Berechnet ... C 57,93, H 6,32, N 6,75, S 3,86; gefunden ... C 57,56, H 6,79, N 6,52, S 3,17.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Dimethyläthylhydrazin
Analyse für C43H59N3Oi3 (Molekulargewicht 825,95):
Berechnet ... C 62,48, H 7,19, N 5,08; gefunden ... C 61,62, H 6,34, N 4,65.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Dimethylpropylhydrazin
Analyse für C44H6IN3Oi3 (Molekulargewicht 839,97): Berechnet ... C 62,88, H 7,31, N 4,99; gefunden ... C 62,63, H 7,67, N 4,92.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Dimethylbutylhydrazin Analyse für C45H63N3Oi3 (Molekulargewicht 853,97): Berechnet ... C 63,23, H 7,42, N 4,91; gefunden ... C 63,19, H 7,52, N 4,71.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Dimethylamylhydrazin
Analyse für C46H65N3Oi3 (Molekulargewicht 868,004):
Berechnet ... C 63,64, H 7,54, N 4,84; gefunden ... C 63,53, H 7,61, N 4,99.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B
mit Diäthylmethylhydrazin
Analyse für C44H6IN3Oi3 (Molekulargewicht 839,95):
, Berechnet ... C 62,88, H 7,31, N 5,00; gefunden ... C 63,00, H 7,60, N 4,89.
Beispiele 13 bis 33
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Hydrazin
(Molekulargewicht 845,91): C 63,88, H 6,5, N 4,96;
C 63,13, H 6,94, N 5,10.
Analyse für C39H5iN3Oi3 (Molekulargewicht 769,8): Berechnet ... C 60,84, H 6,67, N 5,45; gefunden ... C 61,12, H 7,20, N 5,80.
1
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit /J-Hydroxyäthylhydrazin
Analyse für C4IH5SN3O14 (Molekulargewicht 813,6): Berechnet ... C 60,6, H 6,77, N 5,16; gefunden ... C 61,02, H 7,15, N 5.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit l-Amino-2,4-dioxoimidazolidin
Analyse für C42H52N4O15 (Molekulargewicht 852,3): Berechnet ... C 59,2, H 6,13, N 6,56; gefunden ... C 62,31, H 6,92, N 6.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Di-(n-propyl)-methylhydrazin
Analyse für C46H65N3Oi3 (Molekulargewicht 868,01): Berechnet ... C 63,65, H 7,54, N 4,84; gefunden ... C 64,14, H 7,70, N 4*80.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B
mit Triäthylhydrazin
Analyse für C4SH63N3Oi3 (Molekulargewicht 853,99): Berechnet ... C 63,28, H 7,43, N 4,92; gefunden ... C 63,32, H 7,45, N 4,62. Kondensationsprodukt aus Rifamycin B
mit Dipropyläthylhydrazin
Analyse für C47H67N3Oi3 (Molekulargewicht 882,03): Berechnet ... C 64,00, H 7,65, N 4,76; gefunden ... C 63,70, H 7,50, N 4,58.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Diäthylpropylhydrazin
Analyse für C46H6SN3Oi3 (Molekulargewicht 868,01): Berechnet ... C 63,65, H 7,54, N 4,84; gefunden ... C 64,06, H 7,86, N 5,05.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Diäthylbutylhydrazin
Analyse für C47H67N3Oi3 (Molekulargewicht 882,03): Berechnet ... C 64,00, H 7,65, N 4,76; gefunden ... C 63,57, H 7,85, N 4,80.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit 1-Methylaminopiperidin
Analyse für C45H6IN3Oi3 (Molekulargewicht 851,98): Berechnet ... C 63,43, H 7,21, N 4,93; gefunden ... C 63,28, H 7,59, N 4,64.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B
mit 1-Äthylaminopiperidin
Analyse für C4OH63N3Oi3 (Molekulargewicht 866,0): Berechnet ... C 63,79, H 7,33, N 4,85; gefunden ... C 63,55, H 7,58, N 4,80.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit 1-Propylaminopiperidin
Analyse für C47H65N3Oi3 (Molekulargewicht 880,2): Berechnet ... C 64,14, H 7,44, N 4,77; gefunden ... C 63,79, H 7,70, N 4,57.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit 1-Butylaminopiperidin
65 Analyse für C48H67N3Oi3 (Molekulargewicht 894,02): Berechnet ... C 64,48, H 7,55, N 4,70; gefunden ... C 64,15, H 7,88, N 4,38. 027
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit 1-Methylaminomorpholin
Analyse für C44H59N3Oi4 (Molekulargewicht 853,97): Berechnet ... C 61,85, H 6,96, N 4,92; gefunden ... C 61,31, H 7,25, N 4,81.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit 1-Äthylaminomorpholin
Analyse für C45H6IN3Oi4 (Molekulargewicht 867,99): Berechnet ... C 62,26, H 7,08, N 4,84; gefunden ... C 61,50, H 7,39, N 4,86.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit 1-Propylaminomorpholin
Analyse für C46H63N3Oi4 (Molekulargewicht 882,01):
Berechnet ... C 62,64, H 7,19, N 4,76; gefunden ... C 61,18, H 7,67, N 4,65.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit 1-Butylaminomorpholin
Analyse für C47H65N3Oi4 (Molekulargewicht 896,03): Berechnet ... C 63,00, H 7,31, N 4,68; gefunden ... C 61,92, H 7,52, N 4,40.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Tripropylhydrazin
Analyse für C48H69N3Oi3 (Molekulargewicht 896,05): Berechnet ... C 64,34, H 7,76, N 4,68; gefunden ... C 64,15, H 7,69, N 4,53.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Dipropylbutylhydrazin
Analyse für C49H7IN3Oi3 (Molekulargewicht 910,07): Berechnet ... C 64,66, H 7,86, N 4,61; gefunden ... C 64,23, H 7,95, N 4,57.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Dibutylmethylhydrazin
Analyse für C4SH69N3Oi3 (Molekulargewicht 896,08': Berechnet ... C 64,34, H 7,76, N 4,68; gefunden ... C 64,41, H 7,90, N 4,49.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Dibutyläthylhydrazin
Analyse für C49H7iN3Oi3 (Molekulargewicht 910,07): Berechnet ... C 64,66, H 7,86, N 4,61; gefunden ... C 63,53, H 7,65, N 4,35.
Kondensationsprodukt aus Rifamycin B mit Dibutylpropylhydrazin
Analyse für C50H73N3Oi3 (Molekulargewicht 924,09): Berechnet ... C 64,98, H 7,96, N 4,54; gefunden ... C 64,33, H 8,05, N 4,42.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Rifamycin-B-Hydraziden, dadurch gekennzeichnet, daß Rifamycin B in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HN — W R Xr*
7 8
umgesetzt vird, in der R, Ri und R2 Wasserstoff- mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
atome oder Alkylgruppen oder, wenn Ri ein einen heterocyclischen Rest bedeuten.
Wasserstoffatom ist, R2 auch eine Hydroxyläthyl-,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
eine Aryl-, eine Alkaryl-, eine Acyl- oder eine zeichnet, daß als wasserentziehendes Mittel
Thiocarbamylgruppe oder Ri und R2 zusammen 5 Dicyclohexylcarbodumid verwendet wird.
609 707/404 10.66 © Bundesdruckerei Berlin
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CH421131A (fr) 1966-09-30
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