DE1220427B - Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidinen

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DE1220427B
DE1220427B DES77405A DES0077405A DE1220427B DE 1220427 B DE1220427 B DE 1220427B DE S77405 A DES77405 A DE S77405A DE S0077405 A DES0077405 A DE S0077405A DE 1220427 B DE1220427 B DE 1220427B
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Germany
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dioxo
ecm
bis
trifluoromethylphenyl
pyrazolidines
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Pending
Application number
DES77405A
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English (en)
Inventor
Dr Ernst Jucker
Dr Adolf J Lindenmann
Dr Fulvio Gadient
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-8/01
1220427 S77405IVd/12p 4. Januar 1962 7. Juli 1966
Aus der deutschen Patentschrift 814 150 ist beispielsweise bekannt, daß man 3,5-Dioxo-pyrazolidinderivate, die in 4-Stellung einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest und in 1- und 2-Stellung je eine Phenyl-, Chlorphenyl-, Alkylphenyl- oder eine Alkoxyphenylgruppe besitzen, erhält, wenn man reaktionsfähige funktionell Derivate von monosubstituierten Malonsäuren mit entsprechenden Hydrazobenzolen, zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, umsetzt.
Es wurde nun gefunden, daß man zu l,2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-3,5-dioxo-pyrazolidinen der allgemeinen Formel
in der R eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, gelangt, wenn man in an sich bekannter Weise p,p'-Ditrifluormethyl-hydrazobenzol mit funktionellen Derivaten der Malonsäure der allgemeinen Formel
COOH
II
COOH
in der R obige Bedeutung besitzt, kondensiert.
Erfindungsgemäß kann als funktionelles Derivat der Malonsäure ein Dihalogenid, wie beispielsweise das Dichlorid oder das Dibromid, oder ein Dialkylester, wie der Diäthylester, verwendet werden.
Die praktische Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt:
Die Lösung von ρ,ρ'-Ditrifluormethyl-hydrazobenzol in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan, wird bei einer Temperatur von 0 bis 20° C und in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, mit der Lösung eines Malonsäuredihalogenidderivates, wie n-Butylmalonsäuredichlorid, 5c im gleichen Lösungsmittel versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Gemisch noch
Verfahren zur Herstellung von 1,2-Bis-
(p-trifluormethylphenyl)-3,5-dioxo-
pyrazolidinen
Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth, Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39 Als Erfinder benannt: Dr. Ernst Jucker, Ettingen; Dr. Adolf J. Lindenmann, Basel; Dr. Fulvio Gadient, Birsfelden (Schweiz) Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 6. Januar 1961 (180),
vom 21. September 1961 (10 983)
bis 3 Stunden erhitzt, und anschließend wird das Endprodukt aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die erfindungsgemäß hergestellten, bisher unbekannten 3,5 - Dioxo - pyrazolidine besitzen pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Sie wirken bei geringer Toxizität stark antiphlogistisch und besitzen außerdem eine spezifische antirheumatische Wirkung.
Pharmakologische Vergleichsversuche an Ratten bzw. Mäusen (Toxizitäten) mit dem verfahrensgemäß erhaltenen 1,2-Bis-(p-trifluormethyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin (Verbindung I) gegenüber dem bekannten l,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin (Verbindung II) zeigten, daß sich das Verfahrensprodukt vorteilhaft von der Vergleichssubstanz unterscheidet. Die Verbindung I bewirkt bei gleich starker antiphlogistischer Wirkung wie jene der Verbindung II (gemessen in einem Funktionstest) keine Natrium reternierende Wirkung und ist zudem noch 2,3mal weniger toxisch (DL50 mg/kg, oral).
Das als Ausgangssubstanz verwendete ρ,ρ'-Ditrifluormethyl-hydrazobenzol wird erhalten, indem man p-Nitrobenzotrifluorid in zwei Stufen reduziert. In der ersten Stufe wird das ρ,ρ'-Trifluormethyl-azoxy-
609 588/402
benzol durch Erhitzen der Nitroverbindung mit alkoholischem Alkali in Gegenwart eines Wasserstoffüberträgers hergestellt.
Als Wasserstoffüberträger eignen sich vor allem aromatische Ketone, wie Benzophenon, Fluorenon, Anthron, Benzanthron oder Xanthon.
Das kristalline p,p'-Trifluormethyl-azoxybenzol (F. 106 bis 1080C) wird anschließend zum ρ,ρ'-Ditrifluormethyl-hydrazobenzol reduziert. Die Reduktion kann entweder mit naszierendem Wasserstoff unter Verwendung von Zinkstaub in siedendem Eisessig oder katalytisch in Gegenwart von Platinoxyd ausgeführt werden. Das p,p'-Ditrifluormethyl-hydrazobenzol wird in an sich bekannter Weise isoliert und durch Kristallisation aus wäßrigem Äthanol gereinigt. F. 118 bis 1210C. Das Verfahren zur Herstellung des pjp'-Ditrifluorrnethyl-'hydrazobenzols gehört jedoch nicht zum Gegenstand der Erfindung.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Ausführung des beanspruchten Verfahrens näher erläutert.
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1
l,2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Zu einer Lösung von 2 g n-Butylmalonsäuredichlorid (Sdp.82 bis 84°C/12mm) in 10 ecm Methylenchlorid läßt man bei 0 bis 5°C ein Gemisch von 1,6 g Pyridin und 5 ecm -Methylenchlorid und anschließend eine Lösung von 3,2 g p,p'-Ditrifiuormethyl-hydrazobenzol (F. 118 bis 1210C) in 10 ecm Methylenchlorid zutropfen. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, dann auf 00C abgekühlt und mit 8 ecm 2 η-Salzsäure sowie mit 5 ecm Wasser gewaschen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Lösung wird eingeengt, der ölige Rückstand in 50 ecm Xther aufgenommen und 5mal mit je 10 ecm kalter 1 η-Natronlauge ausgeschüttelt. Der mit 10 ecm Äther gewaschene Natronlaugeauszug wird anschließend mit 2 η-Salzsäure sauer gestellt und mit 200 ecm Äther extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Ätherextrakt eingeengt und der kristalline Rückstand aus Äther—Pentan umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 168 bis 169°C. Ausbeute 61%.
Beispiel 2
l^-Bis-ip-trifluormethylphenyl^-cyclohexyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Zu einer Lösung von 4,5 g Cyclohexylmalonsäuredichlorid (Sdp. 116 bis 117°C/13mm) in 10 ecm Methylenchlorid läßt man bei 0 bis 4° C ein Gemisch von 3,2 g Pyridin und 10 ecm Methylen-„ chlorid und anschließend eine Lösung von 6,5 g ρ,ρ'-Trifluormethyl-hydrazobenzol (F. 118 bis 1210C) in 30 ecm Methylenchlorid zutropfen. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend mit 30 ecm Methylenchlorid verdünnt und auf 00C abgekühlt. Die kalte Lösung wird mit 18 ecm 2 η-Salzsäure sowie mit 20 ecm Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und mit 50 ecm Pentan versetzt. Nach Umkristallisieren aus Chloroform—Pentan schmilzt das l,2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-pyrazolidin bei 236 bis 237°C. Ausbeute 53%.
5
Beispiel 3
1,2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-4-benzyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Zu einer Lösung von 4,6 g Benzylmalonsäuredichlorid (Sdp. 109 bis 112°C/0,45 mm) in 10 ecm Methylenchlorid läßt man bei 0 bis 4° C ein Gemisch von 3,2 g Pyridin und 10 ecm Methylenchlorid und anschließend eine Lösung von 6,5 g ρ,ρ'-Trifluormethyl-hydrazobenzol in 30 ecm Methylenchlorid zutropfen. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend mit 30 ecm Methylenchlorid verdünnt und auf 0°C abgekühlt. Die kalte Lösung wird mit 18 ecm 2 η-Salzsäure sowie mit 20 ecm Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ecm Äther aufgenommen und 5mal mit je 20 ecm kalter 1 η-Natronlauge ausgeschüttelt. Der mit 20 ecm Äther gewaschene Natronlauge-, auszug wird anschließend mit 2 η-Salzsäure sauer gestellt und mit 300 ecm Äther extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Ätherextrakt bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und mit 50 ecm Pentan versetzt. Nach Umkristallisieren aus Äther—Pentan schmilzt das l,2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-4-benzyl-3,5-dioxo-pyrazolidin bei 181 bis 183° C. Ausbeute 34%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von l,2-Bis-(p-trifluormethylphenyl) - 3,5 - dioxo - pyrazolidinen der allgemeinen Formel
    in der R eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise p,p'-Ditrifluormethyl-hydrazobenzol mit funktioneilen Derivaten der Malonsäure der allgemeinen Formel
    COOH
    R-CH
    COOH
    in der R obige Bedeutung besitzt, kondensiert.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschrift Nr. 814 150;
    deutsche Auslegeschriften Nr. 1039 063, 1064068.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (drei Seiten) ausgelegt worden.
DES77405A 1961-01-06 1962-01-04 Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidinen Pending DE1220427B (de)

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1039063B (de) * 1954-04-15 1958-09-18 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines antipyretisch wirksamen, substituierten 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidins und dessen Salzen
DE1064068B (de) * 1955-09-16 1959-08-27 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3, 5-Dioxo-pyrazolidins

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1039063B (de) * 1954-04-15 1958-09-18 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines antipyretisch wirksamen, substituierten 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidins und dessen Salzen
DE1064068B (de) * 1955-09-16 1959-08-27 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3, 5-Dioxo-pyrazolidins

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