DE1220427B - Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidinenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
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Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
1220427
S77405IVd/12p
4. Januar 1962
7. Juli 1966
Aus der deutschen Patentschrift 814 150 ist beispielsweise
bekannt, daß man 3,5-Dioxo-pyrazolidinderivate, die in 4-Stellung einen Alkyl-, Alkenyl-,
Cycloalkyl- oder Arylrest und in 1- und 2-Stellung je eine Phenyl-, Chlorphenyl-, Alkylphenyl- oder
eine Alkoxyphenylgruppe besitzen, erhält, wenn man reaktionsfähige funktionell Derivate von monosubstituierten
Malonsäuren mit entsprechenden Hydrazobenzolen, zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, umsetzt.
Es wurde nun gefunden, daß man zu l,2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-3,5-dioxo-pyrazolidinen
der allgemeinen Formel
in der R eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, gelangt, wenn man in an sich
bekannter Weise p,p'-Ditrifluormethyl-hydrazobenzol mit funktionellen Derivaten der Malonsäure der
allgemeinen Formel
COOH
II
COOH
in der R obige Bedeutung besitzt, kondensiert.
Erfindungsgemäß kann als funktionelles Derivat der Malonsäure ein Dihalogenid, wie beispielsweise
das Dichlorid oder das Dibromid, oder ein Dialkylester, wie der Diäthylester, verwendet werden.
Die praktische Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt:
Die Lösung von ρ,ρ'-Ditrifluormethyl-hydrazobenzol
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan,
wird bei einer Temperatur von 0 bis 20° C und in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin
oder Pyridin, mit der Lösung eines Malonsäuredihalogenidderivates, wie n-Butylmalonsäuredichlorid, 5c
im gleichen Lösungsmittel versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Gemisch noch
(p-trifluormethylphenyl)-3,5-dioxo-
pyrazolidinen
Anmelder:
Vertreter:
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
vom 21. September 1961 (10 983)
bis 3 Stunden erhitzt, und anschließend wird das Endprodukt aus dem Reaktionsgemisch nach an
sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die erfindungsgemäß hergestellten, bisher unbekannten 3,5 - Dioxo - pyrazolidine besitzen pharmakodynamische
Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Sie wirken bei geringer
Toxizität stark antiphlogistisch und besitzen außerdem eine spezifische antirheumatische Wirkung.
Pharmakologische Vergleichsversuche an Ratten bzw. Mäusen (Toxizitäten) mit dem verfahrensgemäß
erhaltenen 1,2-Bis-(p-trifluormethyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
(Verbindung I) gegenüber dem bekannten l,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
(Verbindung II) zeigten, daß sich das Verfahrensprodukt vorteilhaft von der Vergleichssubstanz
unterscheidet. Die Verbindung I bewirkt bei gleich starker antiphlogistischer Wirkung wie jene der
Verbindung II (gemessen in einem Funktionstest) keine Natrium reternierende Wirkung und ist zudem
noch 2,3mal weniger toxisch (DL50 mg/kg, oral).
Das als Ausgangssubstanz verwendete ρ,ρ'-Ditrifluormethyl-hydrazobenzol
wird erhalten, indem man p-Nitrobenzotrifluorid in zwei Stufen reduziert. In
der ersten Stufe wird das ρ,ρ'-Trifluormethyl-azoxy-
609 588/402
benzol durch Erhitzen der Nitroverbindung mit alkoholischem Alkali in Gegenwart eines Wasserstoffüberträgers
hergestellt.
Als Wasserstoffüberträger eignen sich vor allem aromatische Ketone, wie Benzophenon, Fluorenon,
Anthron, Benzanthron oder Xanthon.
Das kristalline p,p'-Trifluormethyl-azoxybenzol
(F. 106 bis 1080C) wird anschließend zum ρ,ρ'-Ditrifluormethyl-hydrazobenzol
reduziert. Die Reduktion kann entweder mit naszierendem Wasserstoff unter Verwendung von Zinkstaub in siedendem Eisessig
oder katalytisch in Gegenwart von Platinoxyd ausgeführt werden. Das p,p'-Ditrifluormethyl-hydrazobenzol
wird in an sich bekannter Weise isoliert und durch Kristallisation aus wäßrigem Äthanol
gereinigt. F. 118 bis 1210C. Das Verfahren zur Herstellung
des pjp'-Ditrifluorrnethyl-'hydrazobenzols gehört
jedoch nicht zum Gegenstand der Erfindung.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Ausführung des beanspruchten Verfahrens näher erläutert.
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
l,2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Zu einer Lösung von 2 g n-Butylmalonsäuredichlorid
(Sdp.82 bis 84°C/12mm) in 10 ecm Methylenchlorid
läßt man bei 0 bis 5°C ein Gemisch von 1,6 g Pyridin und 5 ecm -Methylenchlorid und
anschließend eine Lösung von 3,2 g p,p'-Ditrifiuormethyl-hydrazobenzol
(F. 118 bis 1210C) in 10 ecm
Methylenchlorid zutropfen. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, dann auf 00C
abgekühlt und mit 8 ecm 2 η-Salzsäure sowie mit 5 ecm Wasser gewaschen. Die über Magnesiumsulfat
getrocknete Lösung wird eingeengt, der ölige Rückstand in 50 ecm Xther aufgenommen und 5mal mit
je 10 ecm kalter 1 η-Natronlauge ausgeschüttelt. Der mit 10 ecm Äther gewaschene Natronlaugeauszug
wird anschließend mit 2 η-Salzsäure sauer gestellt und mit 200 ecm Äther extrahiert. Nach
Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Ätherextrakt eingeengt und der
kristalline Rückstand aus Äther—Pentan umkristallisiert.
Die reine Verbindung schmilzt bei 168 bis 169°C. Ausbeute 61%.
l^-Bis-ip-trifluormethylphenyl^-cyclohexyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Zu einer Lösung von 4,5 g Cyclohexylmalonsäuredichlorid (Sdp. 116 bis 117°C/13mm) in 10 ecm
Methylenchlorid läßt man bei 0 bis 4° C ein Gemisch von 3,2 g Pyridin und 10 ecm Methylen-„
chlorid und anschließend eine Lösung von 6,5 g ρ,ρ'-Trifluormethyl-hydrazobenzol (F. 118 bis 1210C)
in 30 ecm Methylenchlorid zutropfen. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend
mit 30 ecm Methylenchlorid verdünnt und auf 00C abgekühlt. Die kalte Lösung wird mit
18 ecm 2 η-Salzsäure sowie mit 20 ecm Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, bis
zur beginnenden Kristallisation eingeengt und mit 50 ecm Pentan versetzt. Nach Umkristallisieren aus
Chloroform—Pentan schmilzt das l,2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
bei 236 bis 237°C. Ausbeute 53%.
5
5
1,2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-4-benzyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Zu einer Lösung von 4,6 g Benzylmalonsäuredichlorid (Sdp. 109 bis 112°C/0,45 mm) in 10 ecm
Methylenchlorid läßt man bei 0 bis 4° C ein Gemisch von 3,2 g Pyridin und 10 ecm Methylenchlorid
und anschließend eine Lösung von 6,5 g ρ,ρ'-Trifluormethyl-hydrazobenzol
in 30 ecm Methylenchlorid zutropfen. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden
zum Sieden erhitzt, anschließend mit 30 ecm Methylenchlorid verdünnt und auf 0°C abgekühlt. Die
kalte Lösung wird mit 18 ecm 2 η-Salzsäure sowie
mit 20 ecm Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird in 100 ecm Äther aufgenommen und 5mal mit je 20 ecm kalter 1 η-Natronlauge ausgeschüttelt.
Der mit 20 ecm Äther gewaschene Natronlauge-, auszug wird anschließend mit 2 η-Salzsäure sauer
gestellt und mit 300 ecm Äther extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat
wird der Ätherextrakt bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und mit 50 ecm Pentan
versetzt. Nach Umkristallisieren aus Äther—Pentan
schmilzt das l,2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-4-benzyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
bei 181 bis 183° C. Ausbeute 34%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von l,2-Bis-(p-trifluormethylphenyl) - 3,5 - dioxo - pyrazolidinen der allgemeinen Formelin der R eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise p,p'-Ditrifluormethyl-hydrazobenzol mit funktioneilen Derivaten der Malonsäure der allgemeinen FormelCOOHR-CHCOOHin der R obige Bedeutung besitzt, kondensiert.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 814 150;deutsche Auslegeschriften Nr. 1039 063, 1064068.Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (drei Seiten) ausgelegt worden.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1220427X | 1961-01-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1220427B true DE1220427B (de) | 1966-07-07 |
Family
ID=4563696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DES77405A Pending DE1220427B (de) | 1961-01-06 | 1962-01-04 | Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Bis-(p-trifluormethylphenyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidinen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1220427B (de) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1039063B (de) * | 1954-04-15 | 1958-09-18 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines antipyretisch wirksamen, substituierten 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidins und dessen Salzen |
DE1064068B (de) * | 1955-09-16 | 1959-08-27 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3, 5-Dioxo-pyrazolidins |
-
1962
- 1962-01-04 DE DES77405A patent/DE1220427B/de active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1039063B (de) * | 1954-04-15 | 1958-09-18 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines antipyretisch wirksamen, substituierten 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidins und dessen Salzen |
DE1064068B (de) * | 1955-09-16 | 1959-08-27 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3, 5-Dioxo-pyrazolidins |
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