DE1217949B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-verbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

O07c

Deutsche Kl.: 12 ο-23/03

Nummer: 1217 949

Aktenzeichen: C 33563IV b/12 ο

Anmeldetag: 4. August 1964

Auslegetag: 2. Juni 1966

Es ist bekannt, daß Dichlorbenzolsulfonsäureanilide durch Umsetzung der im Kern substituierten Benzolsulfochloride mit im Kern eventuell entsprechend substituierten Anilinen hergestellt werden können (J. Am. Chem. Soc, 67, 1076 [1945]).

Das Verfahren der Erfindung zur Herstellung von Sulfonamidverbindungen der allgemeinen Formel

SO₂ — NH

(I)

worin R¹ Wasserstoff und R² Halogen oder eine Methylgruppe bzw. R¹ Halogen oder eine Methylgruppe und R² Wasserstoff oder Halogen bedeutet, und Salze derselben ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid mit den entsprechend substituierten Anilinderivaten der allgemeinen Formel

R¹

H₂N -X j

R²

umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte in ihre Salze überführt oder aus den Salzen die Sulfonamide freisetzt.

Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindungen besteht darin, daß sie gegen Staphylococcen-Stämme, die gegen die allgemein verwendeten Sulfonamide resistent sind, gebraucht werden können. Die Wirkung dieser Verbindungen wird durch die Gegenwart von p-Aminobenzoesäure nicht aufgehoben. Es kann somit angenommen werden, daß der Wirkungsmechanismus der Produkte der Erfindung von dem der bisher bekannten Sulfonamide wesentlieh verschieden ist.

Die bakteriostatische Wirkung wurde auf einem Bouillon-Agar-Nährboden in Petri-Schalen untersucht. Die Produkte wurden vor dem Erstarren des Bouillon-Agars in Mol/20- bzw. Mol/2000-l-Konzentrationen in Mengen von 1,04 bzw. 0,2 ml zugesetzt. So wurden zum Versuch Mol/1000-, Mol/2500-, Mol/5000-, Mol/10 000-, Mol/25 000-, Mol/50 000-1-Konzentrationen auf dem Nährboden gebraucht. Die Oberfläche des Nährbodens wurde mit Bakterienstammen inkubiert, worauf die Ergebnisse bei 37 ⁰C nach 24. Stunden bzw. bei 28 ⁰C nach 5 Tagen Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidverbindungen

Anmelder:

Chinoin Gyogyszer

es Vegyeszeti Termekek Gyära, Budapest

Vertreter:

Dr. G. W. Lotterhos

und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Annastr. 19

Als Erfinder benannt:

Dr. Andre Jeney,

Dr. Tibor Zsolnai, Debrecen;

György Lugosi, Felsögöd;

Dr. Peter Szentmiklosi,

György Csermely,

Maria Bakonyi,

Dr. György Körmöczy, Budapest (Ungarn)

Beanspruchte Priorität:

Ungarn vom 24. August 1963 (CI-467)

Inkubation ausgewertet wurden. Bei den Versuchen wurde gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung in einer Konzentration von 7 bis 32 y/ml sowohl auf die empfindlichen als auch auf Staphylocoecus-aureus- und -albus-Stämme, welche gegen andere Sulfonamide und Antibiotika resistent gefunden waren, eine hemmende Wirkung ausüben. Ihre Wirkung wird selbst durch eine Gegenwart einer molaren Menge an p-Aminobenzoesäure nicht gehoben.

Eine interessante Eigenschaft der Verbindungen ist ihre fungistatische Wirkung. Die Untersuchung dieser Wirkung wurde auf einem festen Nährboden m Petri-Schalen untersucht. Vor dem Erstarren des Nährbodens werden Lösungen der zu untersuchenden Verbindungen in den Nährboden gemischt, so, wie oben beschrieben wurde. Hierauf wird mit Pilzenstämmen eingeimpft. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen in Konzentrationen von 14 bis 32 y/ml das Wachstum von pathogenen Pilzenstämmen hemmen.

609 577/466

Bei einer Ausführungsform des Verfahrens wird S^-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid in wäßrigem Medium mit substituierten Anilinderivaten umgesetzt, wobei als säurebindende Mittel Alkalikarbonate, Alkalihydrokarbonate oder Alkalihydroxyde verwendet werden können.

Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur in heterogener Phase unter intensivem Umrühren.

Eine weitere Methode besteht in der Ausführungsform, bei welcher 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid in einem apolaren Lösungsmittel, zweckmäßig in Benzol mit den substituierten Anilinderivaten umgesetzt wird. In diesem Falle ist es zweckmäßig, die für die Reaktion verwendeten Anilinderivate als säurebindende Mittel zu verwenden. Das ist vorteilhaft, weil in diesem Falle das salzsaure Salz der Anilinderivate sich aus dem Benzol abscheidet und somit leicht von dem Hauptprodukt der Reaktion isolierbar und einfacherweise zu regenerieren ist. Aus der Benzollösung kann das Alkalisalz des Reaktionsproduktes gewonnen werden, welches durch Umkristallisation aus Wasser leicht gereinigt werden kann.

Aus den Alkalisalzen der 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäureanilide können in wäßrigem Medium mit Säuren die Amine freigesetzt werden.

Das Verfahren kann auch in Gegenwart von weiteren Säurebindemitteln, z. B. Pyridin, durchgeführt werden.

Die Produkte können in Form ihrer Salze oder als freie Sulfonamide verwendet werden.

Bakteriostatische und fungistatische Wirkung von

Sulfonamiden nach der Erfindung, verglichen mit bekannten Sulfonamiden

I	IP	a)	*)	b)	' III
Verbindung			fungistatische
	y/ml	y/ml	Wirkung
			y/ml
3,4-Dichlorbenzolsulfon-	7	7
säure-4'-chloranilid ....			14
3,4-Dichlorbenzolsulfon-	7	7
säure-3'-chloranilid ....			14
3,4-Dichlor-3'-tolylbenzol-	32	32
sulfonamid			32
3,4-Dichlor-4'-tolylbenzol-	13	13
sulfonamid			32
3,4-Dichlorbenzolsulfon-
säure-3 '-methyl-4'-brom-	16	16
anilid			30
3,4-Dichlorbenzolsulfon-	15	15
säure-4'-bromanilid ...			10
2-(4'-Aminobenzolsulfon-	10	250
amido)-thiazol			250
2-(4'-Aminobenzolsulfon-	11	250
amido)-4-methylthiazol			250
2-(4'-Aminobenzolsulf-	25	250
amido)-pyridin			250
2-(4'-Aminobenzolsulf-
amido)-4,6-dimethyl-	11	250
pyrimidin	250

*) Der bakteriostatische Effekt im Falle von a) sulfonamidempfindlichen und b) sulfonamidresistenten Stämmen.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.

Beispiel 1

63,8 g p-Chloranilin werden in 200 ml Benzol kochend gelöst, worauf eine Lösung von 61,4 g 3,4-Dichlorbenzolsulfochlorid in 100 ml Benzol binnen 2 Stunden zugesetzt werden. Nach weiterem 2stündigem Kochen scheidet sich das salzsaure Salz

ίο des p-Chloranilins ab. Das Reaktionsgemisch wird auf 20⁰C abgekühlt und abgenutscht. Durch Zusetzen von Lauge kann aus dem salzsauren Salz das p-Chloranilin freigesetzt und in Benzol gelöst wiederholt gebraucht werden.

Nach Absaugen des salzsauren Salzes von p-Chloranilin wird eine Benzollösung erhalten, welche mit 50 g 20%iger Natronlauge versetzt wird. Man erhält 69,5 g S^-Dichlorbenzolsulfonsäure^'-chloranilid in Form des Natriumsalzes. Das Produkt kann aus Wasser umkristallisiert werden, worauf es in 100 ml Wasser heiß gelöst und durch Zusetzen einer verdünnten Salzsäure (1 : 1) auf pH 7 eingestellt wird. Es werden 52,1 g 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäure-4'-chloranilid erhalten. F. 127 bis 128 ⁰C.

Beispiel 2

255,1g m-Chloranilin werden in 350 ml Benzol gelöst, worauf bei 60 bis 70⁰C eine Lösung von 245,5 g 3,4-Dichlorbenzolsulfochlorid in 200 ml Benzol tropfenweise zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erwärmt, wobei sich allmählich das salzsaure Salz des Chloranilins abscheidet. Hierauf wird auf 20⁰C abgekühlt, abgenutscht und mit Benzol gewaschen. Auf der Nutsche verbleibt m-Chloranilin in Form des salzsauren Salzes, welches durch Zusetzen von Lauge in m-Chloranilin übergeführt und wieder verwendet werden kann.
Das Benzolfiltrat wird tropfenweise mit 120 g einer 40%igen NaOH-Lösung versetzt. Es fällt ein dicker Niederschlag aus, welcher abgenutscht, mit Benzol gewaschen und getrocknet wird. Die erhaltenen 294 g des 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäure-3'-chloranilid-Natriumsalzes werden in 1000 ml Wasser heiß gelöst, mit Tierkohle entfärbt, filtriert und kalt kristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden in 500 ml heißem Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es werden 195,0 g 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäure-3'-chloranilid erhalten.

F. 100 bis 102°C.

Analyse: N % = 4,30 (berechnet 4,16).

Beispiel 3

10,8 g m-Toluidin werden in 50 ml Pyridin und 50 ml Azeton gelöst, worauf in kleineren Mengen insgesamt 27 g 3,4-Dichlorbenzolsulfochlorid zugesetzt werden. Hierauf wird 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht und dann auf 500 g Eiswasser geschüttet. Das Produkt scheidet sich in Form eines dickflüssigen Öles ab. Dieses wird in 50 ml Methanol, 100 ml destilliertem Wasser und 12 ml 40%iger Natronlauge heiß gelöst. Die Lösung wird mit Tierkohle entfärbt, heiß filtriert und abgekühlt.

Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Es werden 11 g S^-Dichlor-S'-tolylbenzolsulfonamid-Natriumsalz erhalten. N % = 4,20 (berechnet 4,14). Die

bakteriostatische Grenzkonzentration beträgt 32 WmI. Die fungistatische Grenzkonzentration beträgt 32 WmI.

Beispiel 4

10,8 g p-Toluidin werden einer Lösung von 5,3 g Natriumkarbonat in 100 ml Wasser zugegeben, worauf 24,55 g 3,4-Dichlorbenzolsulfochlorid unter intensivem Umrühren bei 20 bis 25 ⁰C zugesetzt werden. Nach 1 stündigem Umrühren wird über Nacht stehengelassen, worauf die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Es werden 13 g 3,4-Dichlor-4'-tolylbenzolsulfonamid erhalten. N % = 4,56 (berechnet 4,3). Aus Benzol umkristallisierbar. F. 98 bis 100⁰C. Analyse N % = 4,48 (berechnet 4,43), Cl % = 22,04 (berechnet 22,42). Die bakteriostatische Grenzkonzentration beträgt 15 WmI. Die fungistatische Grenzkonzentration beträgt 32 WmI.

Beispiel 5

22,24.g 3-Methyl-4-bromanilin werden in Form des salzsauren Salzes einer Lösung von 10,6 g Natriumkarbonat in 200 ml Wasser zugegeben. Nach kurzem Umrühren werden 24,55 g 3,4-Dichlorbenzolsulfochlorid bei 20 bis 25⁰C hinzugefügt, worauf nach 1 stündigem Umrühren das Produkt abgenutscht und mit Wasser gewaschen wird. Es werden 25,2 g S^-Dichlorbenzolsulfonsäure-S'-methyl-4'-bromanilid erhalten. N % = 3,68 (berechnet 3,54). Umkristallisierbar aus Benzol. F. 123 bis 125°C. N % = 3,55 (berechnet 3,54), Cl % = 27,30 (berechnet 26,90). Die bakteriostatische Grenzkonzentration beträgt 16 WmI.

Beispiel 6

20,8 g p-Bromanilin-Chlorhydrat werden in eine Lösung von 10,6 g Natriumkarbonat in 200 ml Wasser gestreut, worauf bei 20 bis 25⁰C 24,55 g 3,4-Dichlorbenzolsulfochlorid zugesetzt werden. Nach 1 stündigem Umrühren bei Raumtemperatur wird das erhaltene Produkt abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 31,3 g 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäure-4'-bromanilid erhalten. N % = 3,68 (berechnet 3,54). Umkristallisierbar aus Benzol. F. 123 bis 125⁰C. N % = 3,69 (berechnet 3,67), Halogen in Chlor berechnet 27,71% (theoretisch 27,9). Die bakteriostatische Grenzkonzentration beträgt 15'WmI.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidverbindungen der allgemeinen Formel I

   20

   25

   35

   SO₂ — NH

   worin R¹ Wasserstoff und R² Halogen oder eine Methylgruppe bzw. R¹ Halogen oder eine Methylgruppe und R² Wasserstoff oder Halogen bedeutet, und Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid mit den entsprechend substituierten Anilinderivaten der allgemeinen Formel II

   H₂N

   (Π)

   umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte in ihre Salze überführt oder aus den Salzen die Sulfonamide freisetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journal of the Am. Chem. Soc, 67, 1945, S. 1076 und 1077.

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