DE1214224B

DE1214224B - Verfahren zur Herstellung von Isoxazolin-spiro-(4', 2)-3-oxo-5alpha-androstanen

Info

Publication number: DE1214224B
Application number: DEF41040A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Fritsch; Dr Ulrich Stache
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1963-10-19
Filing date: 1963-10-19
Publication date: 1966-04-14

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldctag:
Auslcgctag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

1 214 224 F41040IVb/12o 19. Oktober 1963 14. April 1966

Nach Tetrahedron Letters, 1961, 3, S. 89. ist die Reaktion zwischen 2-Cyclohexen-l-on- und Phenylnitriloxyd zu Cyclohexan-l-on-[2,3-d]-3'-phenylisoxazolin bekannt.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolin-spiro-(4',2)-3-oxo-5a-androstanen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Benzyliden-3-oxo-5u-andiOstanderivat in Gegenwart eines gegen das Nitriloxyd inerten Lösungsmittels mit einem frisch hergestellten, durch Halogen-Wasserstoffabspaltung aus einem entsprechenden Hydroxansäurehalogenid erhaltenen Alkyl-, Aralkyl-, oder Arylnitriloxyd, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen —20 und +20 'C, umsetzt.

Die Reaktion verläuft beispielsweise nach folgendem Formelschema:

. CH_:i

R — CNO₁ Verfahren zur Herstellung von Isoxazolinspiro-(4',2)-3-oxo-5a-androstanen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt: Dr. Werner Fritsch, Neuenhain (Taunus); Dr. Ulrich Stäche, Frankfurt/M.-Höchst

/OH /OAc /OH wobei Ri = , , _% , _% = O, Ac eine

"Ή

^CH₃

Acylgruppe von bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, vorzugsweise die Benzylgruppe, oder eine Arylgruppe. vorzugsweise den Phenyl- oder ToIyI-rest, bedeutet.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 2-Benzyliden-3-oxo-androstanderivat in einem gegen Nitriloxyde inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Äther oder einem niedrigmolekularen Alkohol, wenn notwendig auch in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, gelöst. Anschließend wird mit frisch hergestelltem Nitriloxyd, vorzugsweise mit einem Überschuß von 1 bis 20 Äquivalenten, versetzt. Zweckmäßig arbeitet man bei Temperaturen zwischen —20 und • 20 C, vorzugsweise zunächst bei 0°C und am Ende der Reaktion bei 2O⁰C.

Die Nitriloxyde werden aus den entsprechenden Hydroxamsäurehalogeniden durch Halogenwasserstoffabspaltung hergestellt. Hierzu eignet sich die Umsetzung mit tertiären Aminen oder mit wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten oder Alkalialkoholaten.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Lösung des 2-Benzyliden-3-oxo-5«-androstanderivats mit dem entsprechenden Hydroxamsäurehalogenid versetzt und anschließend eine äquivalente Menge eines tertiären Amins langsam zugegeben (in 2 bis 30 Minuten), zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel. Hierbei wird das Nitriloxyd im Reaktionsgemisch gebildet. Als tertiäre Amine eignen sich z. B.: Triäthylamin, Tripropylamin oder Tributylamin und ähnliche niedrigmolekulare aliphatisch^ tertiäre Amine.

Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 24 Stunden.

Zur Isolierung der Verfahrensprodukte wird in das Reaktionsgemisch eine ausreichende Menge Wasser eingerührt, sofern die verwendeten Lösungsmittel sich mit Wasser mischen. Hierbei fällt das Isoxazolin meist in kristalliner Form aus. Bei Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln wird das Reaktionsgenmch mit Wasser gewaschen und anschließend die organische Phase zur Trockne eingedampft.

609 5M 4?0

- Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung einzusetzenden 2-Benzyliden-3-oxo-5«-androstanderivate werden durch Umsetzung der entsprechenden 3-Oxo-5«-androstanderivate mit Benzaldehyd (vgl. D. H. R. B a r t ο η , F. McCapra. P. J. May und F. Thudium, J. Chem. Soc. 1960, S. 1297) erhalten. Die 2-Benzylidenverbindungen können auch Hydroxy- oder Ketogruppen in 11-Stellung enthalten. An Stelle der Verbindungen mit 17^-Hydroxygruppen können auch solche mit Acyloxygruppen verwendet werden.

Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere die folgenden Verbindungen in Betracht:

2-Benzyliden-5f/-androstan-l7/^-ol-3-on sowie

dessen 17-Acylate,
2-Benzyliden-5a-androstan-3,17-dion,
2-Benzyiiden-17«-methyl-5«-androstan-

17/v'-ol-3-on.

Als Nitriloxyde können z. B. die folgenden Verbindungen verwendet werden: Mefhylnitriloxyd, Äthylnitriloxyd, Propylnitriloxyd, Butylnitriloxyd, Phenylnitriloxyd, Tolylnitriloxyd, Benzylnitriloxyd, Isopropylnitrilöxyd.

Die Verfahrenserzeugnisse zeigen anabole Wirkung. Außerdem sind sie Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel..

Beispiel!

[3',5'-Diphenyl-isoxazolin]-spiro-(4',2)-5u-andiOstan-17f/-ol-3-on

Eine Suspension von 3,9 g 2'-[Benzyliden]-5«-andiOstan-17/>'-ol-3-on in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 2,48 g Phenyl-hydroxamsäure-..•hlorid in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Dann wird innerhalb von 30 Minuten unter Eiskühlung eine Mischung von 2,24 ml Triäthylamin mit 10 ml Tetrahydrofuran unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend wird 2*Stunden bei OC und dann noch 4 Stunden bei 20°C weitergerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Aceton—Methanol umkristallisiert. Es werden so 4,05 g [3',5'-Diphenylisoxazolin] - spiro - (4',2) - 5« - androstan -17/^ - öl - 3 - on vom Schmelzpunkt 250°C (Kofier-Schmelzbank) erhalten.

Beispiel 2

[3'-Methyl-5'-phenyl-isoxazolin]-spiro-(4\2)-5u-andiOstan-17/f-ol-3-on

1,71g 2-Benzyliden-5α-androstan-17/i-ol-3-on, suspendiert in 12 ml Tetrahydrofuran, 1,96 g Methylhydroxamsäurechlorid in 9 ml Tetrahydrofuran werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 2,62 ml Triäthylamin in 5 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach 7stündigem Rühren bei O⁰C und anschließendem 14stündigem Rühren bei 20⁰C wird das Reakfionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt. Nach dem Umkristallisieren der ausgefallenen Substanz aus Aceton—Wasser werden 1,57 g [3'-MethyI-5'-phenylisoxazolin]-spiro-(4',2)-5u-androstan-17/i-ol-3-on vom Schmelzpunkt 187°C (Kofier-Schmelzbank) erhalten.

Claims

Patentanspruch:

.Verfahren zur Herstellung von Isoxazolinspiro-(4',2)-3-oxo-5«-androstanen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Benzyliden-3-oxo-5«-androstanderivat in Gegenwart eines gegen das Nitriloxyd inerten Lösungsmittels mit einem frisch hergestellten, durch Halogen-Wasserstoffabspaltung aus einem entsprechenden Hydroxamsäurehaiogenid erhaltenen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylnitriloxyd, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -20 und ^l 20⁰C, umsetzt.