DE1215146B - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-5alpha-androstan-[2, 1-d]-isoxazolinen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

1 215 146
F41039IVb/12o
19. Oktober 1963
28. April 1966

Nach »Tetrahedron Letters«, 1961, 3, S. 89, ist die Reaktion zwischen 2-Cyclohexen-l-on und Phenylnitriloxyd zu Cyclohexan-l-on-[2,3-d]-3'-phenyl-isoxazolin bekannt.

In der Patentanmeldung F 39686 IVb/12o (deutsche Auslegeschrift 1 210 821) wurde vorgeschlagen, 20-Oxo-pregnen- bzw. -pregnadien-[17,16-d]~isoxazoline durch Umsetzung von 16-Dehydro-20-oxopregnenen bzw. -pregnadienen mit Alkyl-, Aralkyl- oder Arylnitriloxyden herzustellen.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von [2,1 - d] - Isoxazolino- 3 - oxo- 5α- androstanen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3-Oxo-J^x-5a-androstenderivat in Gegenwart eines gegen das Nitriloxyd inerten Lösungsmittels mit einem frisch hergestellten, durch Halogenwasserstoffabspaltung aus einem entsprechenden Hydroxamsäurehalogenid erhaltenen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylnitriloxyd, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -20 und +20⁰C, umsetzt.

Die Reaktion verläuft beispielsweise nach folgendem Formelschema:

R-C

© Θ

R-C = N-O,

wobei

Ri =<

,OH /OAc /OH ^XH ^XCH₃

= 0

Ac eine Acylgruppe von bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgmppe, vorzugsweise die Benzylgruppe, oder eine Arylgruppe, vorzugsweise den Phenyl- oder Tolylrest, bedeutet.

Verfahren zur Herstellung von
3-Oxo-5«-androstan-[2,l-d]-isoxazolinen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Werner Fritsch, Neuenhain (Taunus);

Dr. Ulrich Stäche, Frankfurt/M.-Unterliederbach

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das S-Oxo-Ji-Sa-androstenderivat in einem gegen Nitriloxyde inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Äther, oder einem niedrigmolekularen Alkohol, wenn notwendig auch in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, gelöst. Anschließend wird mit frisch hergestelltem Nitriloxyd, vorzugsweise mit einem Überschuß von 1 bis 5 Äquivalenten, versetzt. Zweckmäßig arbeitet man bei Temperaturen zwischen —20 und +2O⁰C, vorzugsweise zunächst bei O⁰C und gegen Ende der Reaktion bei 20⁰C.

Die Nitriloxyde werden aus den entsprechenden Hydroxamsäurehalogeniden durch Halogenwasserstoffabspaltung hergestellt. Hierzu eignet sich die Umsetzung mit tertiären Aminen oder mit wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten oder Alkalialkoholaten.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Lösung des 3-Oxo-J¹-androstenderivates mit dem entsprechenden Hydroxamsäurehalogenid versetzt und anschließend eine äquivalente Menge eines tertiären Amins langsam zugegeben (in 2 bis 30 Minuten), zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel. Hierbei wird das Nitriloxyd im Reaktionsgemisch gebildet. Als tertiäre Amine eignen sich z. B. Triäthylamin, Tripropylamin oder Tributylamin und ähnliche niedrigmolekulare aliphatische tertiäre Amine. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 5 bis 20 Stunden.

Zur Isolierung der Verfahrensprodukte wird in das Reaktionsgemisch eine ausreichende Menge Wasser eingeführt, sofern die verwendeten Lösungsmittel sich mit Wasser mischen. Hierbei fällt das Isoxazolin meist in kristalliner Form aus. Bei Verwendung

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von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und anschließend die organische Phase zur Trockne eingedampft.

Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung einzusetzenden ß-Oxo-Ji-Sa-androstenderivate können Hydroxy- oder Ketogruppen in 11-Stellung erhalten. An Stelle der Verbindungen mit Hydroxygruppen können auch solche mit Acyloxygruppen verwendet werden. Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere die folgenden Verbindungen in Betracht: .!!-Sa
sowie dessen 17-Acylate, Ji-17a - Methyl -A¹-5a- androsten - Π β - öl - 3 - on sowie dessen 17-Acylate.

Als Nitriloxyde können z. B. folgende Verbindungen verwendet werden: Methylnitriloxyd, Äthylnitriloxyd, Propylnitriloxyd, Isopropylnitriloxyd, Butylnitriloxyd, Phenylnitriloxyd, Tolylnitriloxyd, Benzylnitriloxyd.

Die Verfahrenserzeugnisse zeigen anabole Wirkung. Außerdem sind sie Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel.

B e i s ρ i e 1 1

[2,1 -d]-3'-Phenyl-isoxazolino-l 7^-acetoxy-5a-androstan-3-on

Zu einer Lösung von 2,88 g ^-Sa-Androsten-17/?-ol-3-on-acetat in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Eiskühlung 3,36 g Phenylhydroxamsäurechlorid in 12 ml Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend wird innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 3,04 ml Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 8stündigem Rühren bei 5°C wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Nach dem Umkristallisieren aus Methanol werden 2,45 g [2,1 - d] - 3' - Phenyl - isoxazolino -17y3- acetoxy-5a-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 223° C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

B ei spiel 2

[2,l-d]-3'-Methyl-isoxazolino-17^-acetoxy-5a-androstan-3-on

Eine Lösung von 6 g ^-S
acetat und 10,7 g Methylhydroxamsäurechlorid in 80 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit einer Lösung von 14,3 g Triäthylamin in 28 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 16stündigem Stehen bei 20° C wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und nach Behandeln mit Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Destillationsrückstandes aus Methylenchlorid—Methanol werden 5,1 g [2,1 - d] - 3' - Methyl - isoxazolino -17/3 - acetoxy-5 <z-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 179 ⁰C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-5a-androstan-[2,l-d]-isoxazolinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxozl¹-5a-androstenderivat in Gegenwart eines gegen das Nitriloxyd inerten Lösungsmittels mit einem frisch hergestellten, durch Halogenwasserstoffabspaltung aus einem entsprechenden Hydroxamsäurehalogenid erhaltenen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylnitriloxyd, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen —20 und +20⁰C, umsetzt.

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