DE1212559B - Verfahren zur Herstellung von Dihydropyranderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Dihydropyranderivaten

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DE1212559B
DE1212559B DET17730A DET0017730A DE1212559B DE 1212559 B DE1212559 B DE 1212559B DE T17730 A DET17730 A DE T17730A DE T0017730 A DET0017730 A DE T0017730A DE 1212559 B DE1212559 B DE 1212559B
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dihydropyranyl
dihydropyran
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DET17730A
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Dr Ernst Seeger
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
C07d
Deutsche Kl.: 12q-24...
Nummer: 1212 559.
Aktenzeichen: T17730IV b/12 q
Anmeldetag: 15. Januar 1960
Auslegetag: 17. März 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyranderivaten der allgemeinen Formel
C-Z-R2
OH
in der R1 einen nicht substituierten Dihydropyranylrest, Z einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls in p-Stellung durch eine Methylgruppe substituierten Phenylrest bedeutet.
Diese Verbindungen weisen eine starke choleretische Wirksamkeit auf, die diejenige bekannter choleretisch wirksamer Carbinole, wie die des p-Tolylmethylcarbinols und 1-Phenylpropanols, überraschenderweise wesentlich übertrifft, während ihre Toxizität äußerst gering ist und wie aus den in der unten angegebenen Tabelle zusammengestellten Versuchsergebnissen hervorgeht. Das 5,6-Dihydropyranyl-(3)~benzylcarbinol hat außerdem noch den zusätzlichen wesentlichen Vorteil, daß es im Gegensatz zu allen bekannten choleretisch wirksamen Carbinolen bei Zimmertemperatur eine feste Substanz darstellt, was ihre Ver-Verf ahren zur Herstellung von
Dihydropyranderivaten
Anmelder:
Dr. Karl Thomae
Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Biberach/Riß
Als Erfinder benannt:
Dr. Ernst Seeger, Biberach/Riß
arbeitung zu pharmazeutischen Präparaten wesentlich erleichtert.
Die choleretische Wirkung der geprüften Verbindungen wurde an Ratten in Urethannarkose nach der von Engelhorn in Arzneimittelforschung, 10 (1960), S. 255, angegebenen Methode bestimmt. Hierbei erfolgte die Registrierung der aus dem Ductus choledochus abfließenden Galletropfen vor und nach introduodenaler Einfuhr der in Olivenöl gelösten Substanzen. Die gefundenen Werte geben die Steigerung der Gallensekretion in Prozent gegenüber dem Leerversuch an.
Verbindung Dosis
mg/kg		 DL60 mg/kg
oral an der
Maus		 S
1. Stunde		 teigerung d
2. Stunde		 sr Gallense
3. Stunde		 aetion in °
4. Stunde		 Io
5. Stunde
(5,6-Dihydropyranyl-3)-benzylcarbinol 25
50
100		 3000 + 74
+105
+129		 + 57
+ 88
+123		 + 41
+ 71
+ 96		 +28
+35
+74		 +17
+14
+48
(5,6-Dihydropyranyl-3)-propylcarbinol 100 2650 +126 + 98 + 44 +20 +11
(5,6-Dihydropyranyl-3)-pentylcarbinol 100 über 5000 +133 +125 +117 +92 +75
(5,6-Dihydropyranyl-3)-phenyläthylcarbinol 100 7900 + 82 + 87 + 61 +32 + 7
1-Phenylpropanol (bekannt) 100 + 71 + 62 + 39 +18 + 5
p-Tolylmethylcarbinol (bekannt) 100 + 27 + 11 + 1 - 5 —
(Tetrahydropyranyl-2)-phenylcarbinol
(bekannt aus Berichte der deutschen che
mischen Gesellschaft, Bd. 74 [1941], S. 924)		 100 + 65 + 59 + 17 +35 +18
Die Dihydropyranderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel
R1-CHO
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Organomagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel
HaI-Mg-Z-R2
in der Z und R2 die oben angegebene Bedeutung be-
609 538/406
sitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt.
Für die Umsetzung wird das Organomagnesiumhalogenid zweckmäßigerweise in einem mäßigen Überschuß von ungefähr 0,2 bis 0,5 Mol eingesetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiell
5,6-Dihydropyranyl-(3)-propylcarbinol
. CH — CH2 — CH2 — CH3
OH
Zu einer Grignardlösung, die aus 7,5 g Magnesium, 38 g Propylbromid und 200 ecm wasserfreiem Äther hergestellt worden ist, wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 23 g 3-Formyl-5,6-dihydropyran, in 50 ecm Äther zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch unter leichtem Erwärmen noch 1I2 Stunde weitergerührt und dann abkühlen gelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen durch Zugabe von Wasser und Essigsäure zersetzt, die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Lösung nochmals mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Na
triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der verbleibende Rückstand wird destilliert. Es werden 19 g farbloses 5,6-Dihydropyranyl-(3)-propylcarbinol vom Kp.0>2 87 bis 880C erhalten.
Beispiel 2
5,6-Dihydropyranyl-(3)-benzylcarbinol
In eine Grignardlösung, die aus 18 g Magnesiumpulver, 95 g Benzylchlorid und 200 ecm Benzol—Tetrahydrofuran (1:1) hergestellt worden ist, wird unter Kühlung auf 10 bis 20° C und unter Rühren eine Lösung von 57 g 3-Formyl-5,6-dihydropyran in 100 ecm Benzol—Tetrahydrofuran eingetropft und das Gemisch nach beendeter Zugabe noch 2 Stunden bei 25 bis 30° C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von Eis und verdünnter Essigsäure zersetzt, die Lösungsmittelschicht abgetrennt, die wäßrige Schicht noch mit Benzol ausgeschüttelt, die organisehen Schichten vereinigt, getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 63 g flüssiges 5,6-Dihydropyranyl-(3)-benzylcarbinol vom Kp.0>1 133 bis 1340C erhalten, das nach kurzem Stehenlassen fest wird. Nach der Umkristallisation aus Petroläther wird die Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 63 ° C erhalten.
Beispiel 3
Nach der im Beispiel 1 oder 2 angegebenen Methode 0 werden die folgenden Dihydropyranderivate hergestellt:
Dihydropyran Kp. (0C) Aus
beute		 Eingesetzter Aldehyd Eingesetztes
Halogenid		 Magne
sium
5,6-Dihydropyranyl-(3)-äthylcarbinol 83 bis 84
(0,15 mm)		 21g 30 g 3-Formyl-
5,6-dihydropyran		 44 g Äthylbromid 9,7 g
5,6-Dihydropyranyl-(3)-butylcarbinol 98
(0,15 mm)		 9g 8,5 g 3-Formyl-
5,6-dihydropyran		 13,7 g Butyl-
bromid		 2,4 g
5,6-Dihydropyranyl-(3)-isopropylcarbinol 78
(0,15 mm)		 14 g 11,5 g 3-Formyl-
5,6-dihydropyran		 18,4 g Isopropyl-
bromid		 3,6 g
5,6-Dihydropyranyl-(3)-pentylearbinol 107
(0,2 mm)		 12,5g 11,5 g 3-Formyl-
5,6-dihydropyran		 22,6 g Amyl-
bromid		 3,6 g
5,6-Dihydropyranyl-(3)-phenyläthyl-
carbinol		 162 bis 163
(0,3 mm)		 14 g 11,5 g 3-Formyl-
5,6-dihydropyran		 27,8 g Phenyl-
äthylchlorid		 3,6 g
5,6-Dihydropyranyl-(3)-phenyl-isopropyl-
carbinol		 175 bis 177
(0,5 mm)		 15 g 11,5 g 3-Formyl-
5,6-dihydropyran		 30,0 g ^-Bromiso-
propylbenzol		 3,6 g
5,6-Dihydropyranyl-(3)-(p-methylbenzyl)-
carbinol		 157 bis 158
(0,2 mm)		 16 g 11,5 g 3-Formyl-
5,6-dihydropyran		 27,8 g p-Xylyl-
bromid		 3,6 g
2,3-Dihydropyranyl-(2)-propylcarbinol 54
(0,3 mm)		 10 g 11,2 g 2-Formyl-
2,3-dihydropyran		 18,5 g Propyl
bromid		 3,6 g
Beispiel4
2,3-Dihydropyranyl-(2)-butylcarbinol
— CH9 — CHa
OH
Zu einer Grignardlösung, die aus 4,9 g Magnesium, 27,4 g Butylbromid und 125 ecm Äther hergestellt worden ist, wird bei 5 bis 100C unter Rühren eine Lösung von 11,2 g__ 2-Formyl-2,3-dihydropyran in 25 ecm wasserfreiem Äther zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur weitergerührt und dann Eis und verdünnte Essigsäure zugegeben. Die Ätherschicht wird dann äbgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird der Äther abgedampft und der verbleibende Rückstand destilliert. Es werden
g 2,3-Dihydropyranyl-(2)-butylcarbinol als farbloses Öl vom Kp.0j3 77 bis 79 0C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Dihydropyranderivaten der allgemeinen Formel
    H
    R1 — C — Z — R2
    OH
    in der R1 einen nicht substituierten Dihydropyranylrest, Z einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls in p-Stellung durch eine Methylgruppe substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel
    R1 — CHO
    in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Organomagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel
    HaI-Mg-Z-R2
    in der Z und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 74 (1941), S. 920 bis 926.
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