DE1210824B - Verfahren zur Herstellung von 3, 11, 20-Trioxo-18-nor-delta 4-pregnen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3, 11, 20-Trioxo-18-nor-delta 4-pregnenInfo
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- DE1210824B DE1210824B DER32524A DER0032524A DE1210824B DE 1210824 B DE1210824 B DE 1210824B DE R32524 A DER32524 A DE R32524A DE R0032524 A DER0032524 A DE R0032524A DE 1210824 B DE1210824 B DE 1210824B
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
1210 824
R32524IVb/12o
19. April 1962
17. Februar 1966
R32524IVb/12o
19. April 1962
17. Februar 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,ll,20-Trioxo-18-nor-Zl4-pregnen der Formel
das insbesondere als Arzneimittel verwendbar ist, und zwar unter anderem für die Behandlung von postprandialer
oder akuter Hyperlipämie.
Die Verbindung ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Aceton und Chloroform löslich, in
Alkohol wenig löslich und in Äther und Wasser unlöslich sind. Der auf der Koflerbank bestimmte
Schmelzpunkt beträgt F. = 152 bis 154° C; [oc]%°
= +240 ±2° (c = 1 %, Chloroform).
UV-Spektrum in Alkohol: ληα% = 239 ΐημ
(ε = 15500).
Erfindungsgemäß wird das 3,ll,20-Trioxo-18-norzl4-pregnen
nach bekannten Methoden durch katalytische Hydrierung der Doppelbindung in 16(17)-Stellung
des 3,ll,20-Trioxo-18-nor-Zl16-pregnens und anschließende
Einführung einer Doppelbindung in die 4(5)-Stellung der erhaltenen Verbindung durch
4-Bromierung und Bromwasserstoffabspaltung hergestellt.
Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung.
Stufe A
Reduktion der Doppelbindung in 16(17)-Stellung
Reduktion der Doppelbindung in 16(17)-Stellung
Herstellung des Katalysators (wofür kein Schutz beansprucht wird)
Man' läßt einen Wasserstoff strom durch eine
Mischung von 1,5 g Aktivkohle, 40,0 ecm Wasser und 6,0 ecm 2%iges Palladium-(2)-chlorid perlen,
bis 55 ecm Wasserstoff absorbiert sind. Man saugt ab, wäscht das Produkt mit Wasser und dann mit Alkohol.
Hydrierung
Man gibt den wie vorstehend zubereiteten Katalysator in eine Suspension von 5 g 3,11,20-Trioxo-lS-nor-Verfahren
zur Herstellung von 3,11,20-Trioxo-18-nor-z<4-pregnen
Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Gaston Amiard, Noisy-le-Sec, Seine;
Ren6 Heymes, Romainville, Seine (Frankreich)
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 19. April 1961 (859 216)
A 16-pregnen in 150 ecm Alkohol. Das Ausgangsmaterial
(3,ll,20-Trioxo-18-nor-Zl16-pregnen) kann
nach dem von L. V e 11 u ζ und Mitarbeitern in Comptes Rendus de l'Academie des Sciences, 250
(1960), S. 371 bis 373, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Man leitet 8 Minuten einen Wasserstoffstrom
durch, saugt dann das erhaltene Produkt ab und wäscht mit Alkohol. Man löst das Produkt
wieder in 15 ecm Aceton, versetzt mit 2 ecm Chlorwasserstoffsäure
und kocht 2 Minuten lang unter Rückfluß. Man destilliert das Aceton unter Vakuum
ab, versetzt dann mit 10 ecm Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die Extrakte über
Magnesiumsulfat und verdampft dann im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert
und ergibt 4,10 g 3,11,20-Trioxo-lS-norpregnan
vom F. = 16O0C; [<x]l° = +78 ± Γ (c
= 1%, Chloroform).
Analyse: C20H28O3 = 316,42
Berechnet ... C 75,91%, H 8,92%;
gefunden ... C 75,8%, H 8,7%.
gefunden ... C 75,8%, H 8,7%.
609 508/32?
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch, nicht beschrieben.
Stufe B
Einführung der Doppelbindung in 4(5)-Stellung
Einführung der Doppelbindung in 4(5)-Stellung
Man löst 4 g 3,ll,20-Trioxo-18-nor-pregnan in 90 ecm Chloroform und 9 ecm Essigsäure, kühlt" auf
—64° C ab und gibt innerhalb eines Zeitraums von 45 Minuten 12,6 ecm einer Lösung von 7,3 g Bromwasserstoffsäure,
14,6 g Brom und einer Menge Essigsäure, die das Volumen auf 90 ecm ergänzt, zu.
Die Reaktionsmischung wird bei —60° C 30 Minuten gerührt, man fügt 2,8 g Natriumacetat in 15 ecm
Wasser zu, bringt die Temperatur auf O0C, gießt in
Wasser, . das 1% ■ O,ln-Natriumhyposulfit enthält,
rührt, dekantiert und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden mit einer Lösung von Natriumbicarbonat
gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne- eingedampft. Der erhaltene Sirup
kristallisiert bei Zugabe von Äther. Man erhält 3,885 g Sjll^O-Trioxo^brom-lS-nor-pregnan, das
bei etwa 1900C schmilzt und das man ohne weitere Reinigung verfahrensgemäß weiter verwenden kann.
Das 4-Bromderivat wird in 40 ecm Dimethylformamid
gegeben. Man fügt 2,5 g Lithiumbromid und 1,3 g Lithiumcarbonat zu und erhitzt die so gebildete
Mischung unter Stickstoff 30 Minuten auf 1350C. Nach Abkühlen gießt man in Wasser, das 1 % Essigsäure
enthält, und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, dann
getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der Hitze aus Hexan
und Cyclohexan kristallisiert. Man erhält 3,11,20-Trioxo-18-nor-zl4-pregnen
vom F. = 152 bis 154° C; [«]*>
= +240 ±2° (c = 1%, Chloroform).
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Chloroform sehr löslich, in Aceton
löslich, in Alkohol und Benzol wenig löslich und in Äther und Wasser unlöslich sind.
Analyse: C20H28O3 = 314,41
Berechnet ... C 76,40%, H 8,34%;
gefunden ... C 76,6%, H 8,3%.
gefunden ... C 76,6%, H 8,3%.
UV-Spektrum in Äthanol: ληαχ = 239 πιμ
(ε = 15500).
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Das erfindungsgemäß erhaltene Produkt besitzt interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
eine äntilipämische Wirkung. Es kahtf-zur
Behandlung von Atheromatose, Atherosklerose und Lipoidnephrose sowie zur Behandlung von toxischen,
endokrinen oder. infektiösen hepatischen. jSteatosen
verwendet werden. Außerdem-ist es- zur Behandlung von Hypercholesterinämie geeignet. · ■ >-■" v -■ -■
. Das . 3,H,20-Trioxo-18-nor-44-pregnen wird vorzugsweise
brali transkutan oder rektal verabreicht. Es kann in Form von injizierbaren Lösungen oder
ίο Suspensionen verwendet werden, die in Ampullen
oder in Flaschen zum mehrmaligen Verbrauch abgefüllt oder in Form von Tabletten oder Suppositorien
vorliegen.
Die angewandte Dosierung bewegt sich zwischen 5 und 20 mg pro Dosis und 10 bis 40 mg pro Tag beim Erwachsenen, je nach der Art der Verabreichung.
Die angewandte Dosierung bewegt sich zwischen 5 und 20 mg pro Dosis und 10 bis 40 mg pro Tag beim Erwachsenen, je nach der Art der Verabreichung.
Pharmakologischer Versuchsbericht
Wirkung von 3,ll,20-Trioxo-18-nor-Zl 4-pregnen auf die
postprandiale Hyperlipämie des Hundes
Es wurden zwei Gruppen von je zwei Hunden untersucht, bei welchen Hyperlipämie durch orale
Verabreichung von 10 g frischer Sahne pro Kilogramm Körpergewicht erzeugt wurde. Zwei Hunde dienen als
Vergleichsgruppe, die anderen zwei Tiere werden mit 3,ll,20-Trioxo-18-nor-zl4-pregnen, das in Suspension
vorliegt, subkutan in einer Dosis von 4 mg pro KiIogramm
Körpergewicht sofort nach der Aufnahme der Sahne behandelt.
Die Wirkung der Verbindung wurde mittels der Plasmatrübung und des Tests nach Kunkel (vgl..
H. G. K u η k e 1 und Mitarbeiter, Gastro-Enterologie, Bd. 11 [1948], S. 499) mit Phenol an Blut bestimmt,
das den Tieren der zwei Gruppen zum Zeitpunkt Null, also unmittelbar vor der Einnahme der Sahne,
sowie 3, 5 und 7 Stunden nach Einnahme der Sahne entnommen wurde (das Blut wurde mit Citrat versetzt
und zentrifugiert).
Der gleiche Versuch wurde nach 8 Tagen wiederholt, wobei die Tiere der ersten Versuchsreihe ausgetauscht
wurden.
Die nachfolgende Tabelle gibt die Mittelwerte der bei den zwei Versuchen, also mit vier Vergleichshunden und vier behandelten Hunden, erhaltenen Ergebnisse und zeigt, daß eine Dosis von 4 mg/kg an 3,11,20-Trioxo-18-nor-Zl4-pregnen die Plasmatrübung nach einer fettreichen Mahlzeit stark vermindert, wie auch die postprandiale Hyperlipämie, gemessen nach der Reaktion von Kunkel mit Phenol, vermindert wird.
Die nachfolgende Tabelle gibt die Mittelwerte der bei den zwei Versuchen, also mit vier Vergleichshunden und vier behandelten Hunden, erhaltenen Ergebnisse und zeigt, daß eine Dosis von 4 mg/kg an 3,11,20-Trioxo-18-nor-Zl4-pregnen die Plasmatrübung nach einer fettreichen Mahlzeit stark vermindert, wie auch die postprandiale Hyperlipämie, gemessen nach der Reaktion von Kunkel mit Phenol, vermindert wird.
Untersuchung der beim Hund hervorgerufenen Hyperlipämie
0 Stunden
3 Stunden
5 Stunden
7 Stunden
Plasmatrübung (in Vernesemheiten)
Vergleichstiere
Behandelte Hunde
Test von Kunkel mit Phenol (Verneseinheiten)
Vergleichstiere
Behandelte Hunde
54
25
25
105
101
101
82
91
91
121
101
101
93
76
76
119
98
98
73
53
53
122
105
105
Claims (1)
- 5 6Vergleichsversuche
über die unterschiedliche antilipämische Wirkung bei der postprandialen Hyperlipämie des HundesProdukteDosis 0 Stunden P
3 Stundenlasmatrübung
5 Stunden7 Stunden 8 Stunden 4 mg/kg
10 mg/kg
Vergleich j0,25
0,19
0,26
0,540,91
0,85
} 0,90,76
0,55
0,9250,53
0,52
0,7250,4
0,41
0,6810 mg/kg
Vergleich0,37
0,320,35
0,920,31
0,810,42
0,700,52
0,6410 mg/kg
Vergleich0,34
0,360,91
1,680,85
2,200,61
1,300,55
0,74ll-Keto-18-nor-progesteron.Adrenosteron17«-Äthinyl-3-keto-llj8,
17/S-dihydroxy-zl x'4-androstadienAus den Vergleichsversuchen ergibt sich, daß das dosis von 10 mg/kg zeigen. Unterhalb dieser Dosisverfahrensgemäß erhaltene ll-Keto-18-nor-proge- üben beide Vergleichssubstanzen praktisch keinerlei steron eine deutliche antilipämische Wirkung bei 20 antilipämische Wirkung aus. 4 mg/kg auf buccalem Weg aufweist, die nach8 Stunden noch anhält, während Adrenosteron und Fatentansprucn:17«-Äthinyl-3-keto-llj8,17/9-dihydroxy-Zl1'4-androsta- Verfahren zur Herstellung von 3,11,20-Trioxo-dien die antilipämische Wirkung erst bei einer Grenz- 18-nor-^d4-pregnen der Formeldadurch gekennzeichnet, daß man die Doppelbindung in 16(17)-Stellung von 3,11,20-Trioxo-18-nor-^d 18-pregnen durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere Palladium-(2)-chlorid, in an sich bekannter Weise reduziert und eine Doppelbindung in die 4(5)-Stellung der erhaltenen Verbindung nach bekannten Methoden einführt, indem man die letztere in4-Stellung bromiert und aus dem erhaltenen 4-Bromderivat mit Hilfe des Salzpaares Lithiumbromid—Lithiumcarbonat in einem N-disubstituierten Amid, insbesondere Dimethylformamid, Bromwasserstoff abspaltet.In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 80 (1958), S. 2026.609 508/322 2.66 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1210824X | 1961-04-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1210824B true DE1210824B (de) | 1966-02-17 |
Family
ID=9675354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DER32524A Pending DE1210824B (de) | 1961-04-19 | 1962-04-19 | Verfahren zur Herstellung von 3, 11, 20-Trioxo-18-nor-delta 4-pregnen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1210824B (de) |
-
1962
- 1962-04-19 DE DER32524A patent/DE1210824B/de active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
None * |
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