DE1200300B

DE1200300B - Verfahren zur Herstellung eines Dibenzocyclo-heptadienderivats und von Salzen desselben

Info

Publication number: DE1200300B
Application number: DEA42103A
Authority: DE
Inventors: Martin Arnold Davis; Stanley Oscar Winthrop
Original assignee: Ayerst Mckenna and Harrison Inc
Current assignee: Wyeth Canada Inc
Priority date: 1962-01-17
Filing date: 1963-01-17
Publication date: 1965-09-09

Description

Verfahren zur Herstellung eines Dibenzocycloheptadienderivats und von Salzen desselben Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Dibenzocycloheptadienderivats und von Salzen desselben. das dadurch gekennzeichnet ist, daß man praktisch äquimolare Mengen von 4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidin und 5-(3'-Brompropyliden)-dibenzo-[a,d][1,4]-cycloheptadien in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels miteinander zu 5- [3'-(4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidin)-propyliden]-dibenzo-[a,d][1,4]-cycloheptadien umsetzt, dieses aus der Reaktionsmischung abtrennt und gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure zu einem pharmazeutisch verträglichen Salz umwandelt.
Das neue Dibenzocycloheptadienderivat ist besonders in Form seiner Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren durch für Antidepressiva typische Eigenschaften gekennzeichnet. Es besitzt merkliche Wirkungen auf die Potenzierung der hypnotischen Wirkung von Alkohol und bei der Verminderung der spontanen Beweglichkeit. Diese Verbindung und ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren sind wirksam in dem bedingten Laufgangtest, wie von H e r r, S t e w a r t und C h a r e s t in Arch. int. Pharmacodyn, CXXXIV, S. 328 ff. (1961) beschrieben, in Mengen, die wesentlich niedriger sind als die zur Ataxie benötigten.
Die neue chemische Verbindung und ihre Salze sind ferner gekennzeichnet durch das vollständige Fehlen von pupillenerweiternden Wirkungen, was die Abwesenheit von Nebenwirkungen, wie sie dem Atropin eigentümlich sind, anzeigt. Diese Effekte sind bekanntlich in psychotropischen Heilmitteln unerwünscht, also auf dem medizinischen Fachgebiet, in dem die neuen chemischen Verbindungen wertvoll sind.
5 -(3'- Brompropyliden) - dibenzo - [a,d][1,4] - cycloheptadien kann leicht aus 3-Benzyloxypropylbromid und Dibenzo-(a,d][1,4]-cycloheptadien-5-on hergestellt werden. Die Herstellung dieser Verbindung ist nicht Gegenstand der Erfindung.
4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidin ist von T h o r p und W a 1 t o n in J. Chem. Soc. (London) 1948, S. 559, beschrieben.
Die Umsetzung wird besonders so durchgeführt. daß man etwa äquimolare Mengen der beiden Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel, wie trockenem Benzol oder Toluol, und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, z. B. eines sekundären oder tertiären Amins. wie Triäthylamin, in Berührung bringt. Zweckmäßig verwendet man auch das alkalische Kondensationsmittel in etwa äquimolarer Menge. Als Säureakzeptor kann auch ein Uberschuß der Piperidinverbindung verwendet werden. Es empfiehlt sich, in der Wärme. z. B. bei ungefähr 70 bis 80°C, besonders bei der Rückflußtemperatur der Mischung zu arbeiten. Man kann die Reaktion in siedendem Toluol durchführen.
Von der Reaktionsmischung wird, nachdem sie abgekühlt ist, das als Nebenprodukt gebildete Triäthylaminhydrobromid od. dgl. durch Filtrieren oder auf andere Weise abgetrennt. Nach dem Verdampfen des inerten Lösungsmittels fällt 5-[3'-(4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidin>propyliden]-dibenzo-[a,d][1,4]-cycloheptadien an. Dieses kann durch Behandlung mit Kohlendioxyd, vorzugsweise in ätherischer Lösung, gereinigt werden, wobei sich nicht umgesetztes 4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidin abscheidet. Es kann leicht durch Filtrieren entfernt werden.
Die gereinigte Base läßt sich dann in bekannter Weise mit einer pharmakologisch verträglichen Säure zu dem entsprechenden Säureadditionssalz umsetzen. Das Hydrochlorid erhält man z. B. durch Behandlung einer ätherischen Lösung der freien Base mit einem leichten Uberschuß von trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff. Als pharmazeutisch verträgliches Salz kommt auch das Phosphat in Frage. Die angegebene Reaktion kann wie folgt formelmäßig dargestellt werden. Die neue Verbindung kann als freie Base oder in Form eines geeigneten Säureadditionssalzes oral oder durch Injektion verabreicht werden.
Beispiel 1 Eine Lösung von 6,5 g = 0,028 Mol 4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidin (Kp.0.2 122C. W5 = I,5278). Triä thylamin (3,2g, 0,032 Mol) und 5-(3'-Brompropyliden)-dibenzo-[a,d][1,4]-cycloheptadien (10,0g, 0.032 Mol) in trockenem Benzol (50 ml) wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird der Niederschlag abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand (14,7 g, freie Base. charakterisiert durch sein UV-Spektrum. i",«" 238 m t# f --- 16 100) wird in trockenem Äther aufgenommen, die Lösung mit gasförmigem Kohlendioxyd zur Entfernung unveränderter Piperidinverbindung und die filtrierte Lösung mit einem leichten Uberschuß an gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Das erhaltene Salz wird aus Isopropanol oder. besser, einer Mischung von Acetonitril und Nitromethan umkristallisiert. Man erhält 5-[3'-(4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidin)-propyliden] -dibenzo- [aal] [ 1.4] -cycloheptadienhydrochlorid vorn Schmelzpunkt 205 bis 206'C.
Analyse für: C@@HmC1N02

Gefunden ... C 76.14, H 7.23. Cl 7,550(o;

berechnet ... C 76,54, H 7,23, Cl 7,0601o.

Beispiel 2 Eine Lösung von 4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidin (30,3 g, 0,13 Mol) und 5-(3'-Brompropyliden)-dibenzo-[a,d][1,4]-cvcloheptadien (20,0 g. 0.064 Mol) in trockenem Toluol (300m1) wird gerührt und untci Rückfluß 18 Stunden erhitzt. auf Raumtemperatur gekühlt, mit dem gleichen Volumen Äther verdiinnt und filtriert. -Das Filtrat wird mit Kohlendioxyd behandelt und von Unlöslichem durch Filtrieren befreit. Durch Einengen der Lösung im Vakuum erhält mar ein Produkt, das durch Umkristallisieren aus Hexan oder absolutem Äthanol mit wenig Tierkohl. gereinigt wird. Es werden 19,6 g 5-[3'-(4-Phenvl-4-carbäthoxypiperidin)-propyliden]-dibenzo-[a.d 1 [ 1.41-cycloheptadien vom Schmelzpunkt von 89 bis 91 C erhalten.

Analyse für: C32Hg5N03

Gefunden ... C 82,19. H 7,60, N 3,0701,";

berechnet ... C 82,35, H 7,78, N 3.000;0.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung eines Dibenzocycloheptadienderivats und von Salzen desselben. dadurch gekennzeichnet, daß man praktisch äquimolare Mengen von 4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidin und 5-(3'-Brompropyliden)-dibenzo-[a,d][1,4-cycloheptadien in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels miteinander zu 5-[3'-(4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidin) -propyliden] - dibenzo - [a,d] [ 1,4] - cycloheptadien umsetzt, dieses aus der Reaktionsmischung abtrennt und gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure zu einem pharmazeutisch verträglichen Salz umwandelt.