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Verfahren zur Herstellung von quaternären Piperazinderivaten Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von quaternären Piperazinderivaten der allgemeinen
Formel
in der die Reste R Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen, R, und R2 gleich
oder verschieden sind und Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-,
Aralkyl- oder Aralkenylreste bedeuten, wobei die in diesen Resten enthaltenen Alkyl-,
Alkenyl-, Alkylen- und Alkenylengruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, und
X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder einen Rest der allgemeinen
Formel A - S020 darstellt, in welchem A eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Phenyl-
oder Tolylgruppe bedeutet.
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Als Reste R, und R2 kann man insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Butyl-, Allyl-, ß-Hydroxyäthyl-, 2-(ß-Hydroxyalkoxy)-äthyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-
und ß-Phenyläthenylgruppe nennen. Als Reste A -S020 kann man insbesondere die Methoxysulfonyloxy-,
Methansulfonyloxy-, Äthoxysulfonyloxy-, Äthansulfonyloxy-, ß-Hydroxyäthansulfonyloxy-,
Benzolsulfonyloxy- und p-Toluolsulfonyloxyreste nennen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden dadurch hergestellt,
daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ri' ein Wasserstoffatom oder den Rest R, bedeutet;. mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel XR$ quaternisiert. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in
einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton oder einem niedrigen aliphatischen
Alkohol, bei Zimmertemperatur oder unter schwachem Erhitzen durchgeführt. Als Verbindung
R2X kann man insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Butyl-, Benzyl-,
ß-Phenyläthyl- oder ß-Phenyläthenylchloride oder -bromide, Äthylenglykol- oder Trimethylenglykolchlorhydrin
und -bromhydrin, Dimethyl- oder Diäthylsulfat, die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-;
Benzyl-, ß-Phenyläthyl- oder ß-Phenyläthenylmethan-; -äthan-, -benzol- oder -p-toluolsulfonate
verwenden.
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Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel
Il können durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und insbesondere ein Halogenatom
oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt,
mit
einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
erhalten. werden. Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff. vorzugsweise bei der Siedetemperatur
des Lösungsmittels zu arbeiten und als Kondensationsmittel einen Überschuß des Piperazinderivats
der Formel IV zu verwenden.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen spasmolytische
Wirksamkeit. Sie sind außerdem als parasympathische Ganglioplegica und als atropinartige
Mittel sehr wirksam.
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In pharmakologischer Hinsicht unterscheiden sich die erfindungsgemäß
erhältlichen quaternären Ammoniumsalze von den entsprechenden tertiären Basen durch
eine zehn- bis zwanzigmal größere Wirkung auf den durch Acetylcholin am isolierten
Kaninchendarm hervorgerufenen Spasmus, durch eine zumindest fünfzehnmal geringere
Wirkung auf den durch Bariumchlorid am isolierten Kaninchendarm hervorgerufenen
Spasmus. durch eine um mehr als zehnmal stärkere parasympathische ganglioplegische
Wirksamkeit (Inhibierung der durch Reizung der peripheren Enden des Vagus bei der
chloralosierten Katze hervorgerufenen Hypotension) und durch eine ausgeprägtere
atropinartige Wirksamkeit (Inhibierung der durch intravenöse Injektion von Acetylcholin
hervorgerufenen Hypotension).
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Aus klinischer Sicht üben die erfindungsgemäß erhältlichen quaternären
Ammoniumderivate ihre spasmolytischen Eigenschaften dadurch aus, daß sie electiv
die parasympathische nervöse Reizleitung im Bereich der ganglionären Synapsen blockieren.
Sie vereinigen daher die Vorteile des Atropins und der Ganglioplegica. ohne deren
Nachteile aufzuweisen. Diese Eigenschaften sind besonders deutlich und ausgeprägter
als bei den entsprechenden tertiären Basen, die demgegenüber eine stärkere direkte
spasmolytische Wirkung auf die glatte Faser besitzen.
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Verschiedene der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurden
mit dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 115 259 bekannten 5-[3'-(4"-Carbaminylpiperazino)-propyl]-iminodibenzyl
hinsichtlich der spasmolytischen Wirkung und der Toxizitäten verglichen. Es wurden
folgende Versuche durchgeführt.
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a) Toxizität Man' bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DLso in mg/kg
i. v.), welche bei intravenöser Verabreichung bei der Maus den Tod von 5001o der
Tiere verursacht.
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b) Spasmolytische Aktivität Man bestimmt die Wirkung des zu untersuchenden
Produkts auf den Spasmus am isolierten Kaninchendarm, der durch eine Acetylcholinlösung
mit einer Konzentration von 1,5 mg/1 hervorgerufen wurde. Es wird diejenige Konzentration
an Produkt (CE5o in mg/1) festgestellt. welche eine 50%ige Verminderung der Amplitude
des Spasmus bewirkt.
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Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Hieraus ergibt sich die deutliche Uberlegenheit der erfindungsgemäß erhältlichen
Produkte.
| Spasmolytische |
| Wirkung Toxizität |
| Produkt im Beispiel Nr. (Spasmus mit Di5o |
| Acetylcholin) in mgjkg i. v. |
| CEso in mg! 1 |
| 1 ................... 0,01 4 |
| 2 ................... 0.004 4,2 |
| 3 ................... 0,02 4 |
| 4 ................... 0,06 3,4 |
| 5 ................... 0,008 6,5 |
| 6 ................... 0,08 8 |
| 7 .................. 0,01 4,2 |
| 8 ................... 0,02 9 |
| 9 .................. 0,03 8 |
| 10 .................. 0,02 7,5 |
| 11 .................. 0,01 3,6 |
| Aus der deutschen Aus- |
| legeschrift 1 115 259 |
| bekanntes Produkt . 5 bis 10 82 |
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 Zu einer Lösung von
9,9 g 5-(4'-Methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien in 200 ccm wasserfreiem
Aceton setzt man tropfenweise innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 4,3 g Dimethylsulfat
in 10 ccm wasserfreiem Aceton zu. Die Temperatur steigt von 22 auf 27°C. Man läßt
die Reaktionsmischung innerhalb von 3 Stunden wieder auf Zimmertemperatur kommen.
Es kristallisiert ein weißes Produkt aus. Die Kristalle werden abgesaugt, zweimal
mit insgesamt 70 ccm wasserfreiem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man
erhält so 11,9g 4-(Dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(5')}-1,1-dimethylpiperazinium-methylsulfat,
das bei etwa 190 bis 193'C schmilzt.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 5-(4'-Methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien
wird durch Umsetzung von 1-Methylpiperazin mit 5-Chlordibenzo[a,d]cycloheptadien
wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 9,14g 5-Chlor-dibenzo[a,d]-cycloheptadien
in 150 ccm wasserfreiem Toluol setzt man 8,00 g 1-Methylpiperazin, gelöst in 30
ccm wasserfreiem Toluol, zu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfuß erhitzt
und dann nach Abkühlen mit 120 ccm destilliertem Wasser, 80 ccm DiäthyIäther und
5 ccm Natronlauge (d=1,33) behandelt.
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Die dekantierte wäßrige Schicht wird mit 100 ccm Diäthyläther gewaschen.
Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit insgesamt 440 ccm einer wäßrigen
2 n-Essigsäurelösung extrahiert. Die Essigsäurelösungen werden vereinigt, mit 150
ccm Diäthyläther gewaschen und mit 50 ccm Natronlauge (d=1,33), verdünnt mit 50
ccm destilliertem Wasser, alkalisch gemacht. Das gebildete 01 wird dreimal mit insgesamt
400 ccm Äther (pro narcosi) extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene kristallisierte
Rückstand wird in 12 ccm siedendem Isopropanol gelöst. Nach Abkühlen werden die
gebildeten Kristalle abgesaugt,
zweimal mit- 5 ccm Isopropanol gewaschen
und im Vakuum getrocknet. Man erhält 6,45 g 5-(4'-Methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien;
F. 111°C.
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Das 5-Chlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien wird seinerseits nach Mychajlyszyn
und Protiva (Coll. Czechoslov. Chem. Communs, 24, S. 3955 bis 3965 [1959], referiert
in Chem. Abstr., 54, S. 8766 [1960]) erhalten. Beispiel 2 Zu einer Lösung von 8,0
g- 5-(4'-Äthylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien in 60 ccrn wasserfreiem Aceton
setzt man tropfenweise innerhalb von 3 Minuten eine Lösung von 3,3 g DimethyLulfat
in 10 ccm wasserfreiere Aceton zu. Die Temperatur steigt von 24 auf 32°C. Man läßt
während 3 Stunden wieder auf Zimmertemperatur kommen. Es kristallisiert ein weißes
Produkt aus. Die Kristalle werden abgesaugt, zweimal mit insgesamt 20 ccm wasserfreiem
Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so-10,3 g 4-(Dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(5')}-1-methyl-1-äthylpiperazinium-methylsulfat,
das bei etwa 168 bis 170°C schmilzt.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 5-(4' Athylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien,
das bei etwa 90°C schmilzt, wird durch Umsetzung von 1 Athylpiperazin mit 5-Chlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien
in Toluol unter Rückflug hergestellt, wobei man wie im Beispiel 1- für das entsprechende
methylierte Derivat arbeitet. Beispiel 3 Zu einer Lösung von 9,0 g 5-(4'-Propylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien
in 100 ccrn wasserfreiem Aceton setzt man tropfenweise innerhalb von 2 Minuten eine
Lösung von 3,5 g Dimethylsulfat in 10 ccm wasserfreiem Aceton zu. Die Temperatur
steigt von 25 auf 29°C. Man läßt während 3 Stunden wieder auf Zimmertemperatur kommen.
Es kristallisiert ein weißes Produkt aus. Die Kristalle werden abgesaugt, zweimal
mit insgesamt 40 ccm wasserfreiem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man
erhält so 11,1 g 4-{Dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(5')}-1-methyl-l-propylpiperazinium-methylsulfat,
das bei etwa 201 bis'203°C schmilzt.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-(4'-Propylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien,
das bei etwa 84°C schmilzt. wird durch Umsetzung von 1-Propylpiperazin mit 5-Chlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien
in Toluol unter Rückflug hergestellt, wobei man wie im Beispiel l für das entsprechende
methylierte Derivat angegeben arbeitet.
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Beispiel 4 Zu einer Lösung von 8,0 g 5-(4'-Butylpiperazino)-dibenzo[a.d]cycloheptadien
in 75 ccm wasserfreiem Aceton setzt man tropfenweise innerhalb von 2 Minuten eine
Lösung von 3,0 g Dimethylsulfat in 10 ccm wasserfreiem Aceton zu. Die Temperatur
steigt von 25 auf 30°C. Man läßt während 3 Stunden wieder auf Zimmertemperatur-kommen.
Es kristallisiert ein weißes Produkt aus. Die Kristalle werden abgesaugt. zweimal
mit insgesamt 30 ccm wasserfreiem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man
erhält so 9,6 g 44Dibenzo[a.d]cycloheptadienyl-(5')}-1-methyl-l-butyl-piperazinium-methylsulfat,
das bei etwa 207 bis 209°C schmilzt. Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-(4'-Butylpiperazino)-dibenzo[a.d]cycloheptadien.
das bei etwa 78°C schmilzt. wird durch Umsetzung von 1-Butylpiperazin mit 5-Chlor-dibenzo[a.d]cycloheptadien
in Toluol unter Rückflug hergestellt. wobei man wie im Beispiel l für das entsprechende
methylierte Derivat angegeben arbeitet-Beispiel s Zu einer Lösung von 6,0g 5-(4'-Hydroxyäthylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien
in 30 ccm wasserfreiem Aceton setzt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten eine
Lösung von 2,35g Dimethylsulfat in 10 ccm wasserfreiem Aceton zu. Die Temperatur
steigt von 24 auf 27°C. Man läßt innerhalb von 3 Stunden wieder auf Zimmertemperatur
kommen. Es kristallisiert ein weißes Produkt aus. Die Kristalle werden abgesaugt,
zweimal mit insgesamt 20 ccm wasserfreiem Aceton gewaschen. und im Vakuum getrocknet.
Man erhält so 6,8 g 4-{Dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(5')}-1-methyl-l-hydroxyäthyl-piperazinium-methylsulfat,
das bei etwa 144 bis 146°C schmilzt.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-(4'-Hydroxyäthylpiperazino)-dibenzo[a.d]cyclohe"ptadien,
das bei etwa 129°C schmilzt, wird durch Umsetzung von 1-Hydroxyäthyl-piperazin mit
5-Chlor-dibenzo-[a,d]cycloheptadien in Toluol unter Rückflug hergestellt, wobei
man wie im Beispiel 1 für das entsprechende methylierte Derivat angegeben arbeitet.
Beispiel 6 Zu einer Lösung von 10,0 g 5-(4'-Benzylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien
in 250 ccm wasserfreiem Aceton setzt man tropfenweise innerhalb von 2 Minuten eine
Lösung von 3,4 g Dimethylsulfat in 10 ccm wasserfreiem Aceton zu. Die Temperatur
hält sich bei 25°C. Es kristallisiert langsam ein Produkt aus. Nach 18stündigem
Stehen bei Zimmertemperatur werden die Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt
40 ccm wasserfreiem Aceton" gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 10,5
g 4-{Dibenzo[a,d]cycloheptadienyI-5')}-1-methyl-l-benzyl-piperazinium-methylsulfat,
das bei etwa 218 bis 222°C schmilzt.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-(4 =Benzylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien,
das bei etwa 120 bis 121'C schmilzt, . wird durch Umsetzung von 1-Benzylpiperazin
mit 5-Chlor-dibenzo[a.d]cycloheptadien in Toluol unter Rückflug hergestellt. Beispiel
? Zu einer .Lösung von 9,0g 5-(4'-Isopropylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien
in 50 ccm wasserfreiem Aceton setzt man tropfenweise innerhalb von 2 Minuten eine
Lösung von 3,5 g Dimethylsulfat in 10 ccm wasserfreiem Aceton zu. Die Temperatur
steigt von 25 auf 30°C. Man läßt während 3 Stunden wieder auf Zimmertemperatur kommen.
Es kristallisiert ein weißes Produkt aus. Die Kristalle werden abgesaugt, zweimal
mit insgesamt 30 ccm wasserfreiem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man
erhält so 10,0 g 4-{Dibenzo[a.d]cycloheptadienyl-(51}-1-methyl-1-isopropyl-pipera2inium-methyLulfat,
das bei etwa 201 bis 203'C schmilzt.
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Das als Ausgäügsstoff verwendete 5-(4'-Isopropylpiperazino)-dibenzö[a,d]cycloheptadien,
das bei etwa
87°C schmilzt, wird durch Umsetzung von 1-Isopropylpiperazm
mit 5-Chlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien in Toluol unter Rückfluß hergestellt.
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Beispiel 8 Zu einer Lösung von 8,0 g 5-[4'-(ß-Phenyläthenyl)-piperazino)-dibenzo[a.d]cyeloheptadien
in 150 ccm. wasserfreiem Aceton setzt man tropfenweise innerhalb von 2 Minuten
eine Lösung von 2.6 g Dimethylsulfat in 10 ccm wasserfreiem Aceton zu. Die Temperatur
steigt von 25 auf 28°C. Man läßt während 5 Stunden wieder auf Zimmertemperatur kommen.
Es kristallisiert langsam ein Produkt aus. Die Kristalle werden anschließend abgesaugt,
zweimal mit insgesamt 30 ccm wasserfreiem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält so 9,8 g 4-[Dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(59}-1-methyl-1-(ß-phenyläthenyl)-piperazinium-methylsulfat,
das bei etwa 214 bis 216°C schmilzt.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 5-[4'-(ß-Phenyläthenyl)-piperazino]-dibenzo[a,d]cycloheptadien,
das bei etwa 142°C schmilzt, wird durch Umsetzung von 14ß-Phenyläthenyl)-piperazin
mit 5-Chlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien in Toluol unter Rückfluß hergestellt. Beispiel
9 Zu einer Lösung von 5,5g 5-(4'-Phenäthylpiperazino)-dibenzo[a.d]cycloheptadien
in 50 ccm wasserfreiem Aceton setzt man tropfenweise innerhalb von 2 Minuten 1,8
g Dimethylsulfat, gelöst in 10 ccm wasserfreiem Aceton, zu. Die Temperatur steigt
von 25 auf 30°C. Man läßt in 3 Stunden wieder auf Zimmertemperatur kommen. Es kristallisiert
ein weißes Produkt aus. Die Kristalle werden abgesaugt, zweimal mit insgesamt 20
ccm wasserfreiem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 6,4 g
4-(Dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(5')}-1-methyl-1-phenäthyl-piperazinium-methylsulfat,
das bei etwa 160 bis 170°C schmilzt.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-(4'-Phenäthylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien,
das bei etwa 99 bis 100°C schmilzt, wird durch Umsetzung von 1-Phenäthyl-piperazin
mit 5-Chlor-dibenzo[a,d]-cycloheptadien in Toluol unter Rückfluß hergestellt. Beispiel
10 Zu einer Lösung von 5,8 g 5-(4'-[Hydroxyäthoxyäthyl] - piperazino) - dibenzo[a,d]cycloheptadien
in 25 ccm wasserfreiem Aceton setzt man 4,6 ccm einer Lösung von Methylbromid in
wasserfreiem Aceton (mit einem Gehalt von 3,8 Mol Methylbromid je Liter Lösung)
zu. Die Reaktionsmischung wird in einem verstopften Kolben 24 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Es kristallisiert ein Produkt aus. Die Kristalle werden abgesaugt,
zweimal mit insgesamt 30 ccm wasserfreiem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält so 7,9 g 4-(Dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(57}-1-methyl- I -(hydroxyäthoxyäthyl)-piperazinium-bromid,
das bei etwa 150°C schmilzt. Das als Ausgangsstoff verwendete 5-(4'-[Hydroxyäthoxyäthyl]-piperazino)-dibenzo
[a,d]cycloheptadien wird durch Umsetzung von 1-(Hydroxyäthoxyäthyl)-piperazin mit
5-Chlor-dibenzo[a,d]cycloheptadien in Toluol unter Rückfluß hergestellt. Das Dihydrochlorid
schmilzt bei etwa 170°C.
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Beispiel 11
Zu einer Lösung von 1,46 g 5-(4'-Methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien
in 20 ccm Aceton setzt man eine Lösung von l,12 g p-Toluolsulfonsäuremethylester
in 5 ccm Aceton. Nach fünfstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung
im Eisbad gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton gewaschen
und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 1,49 g 4-(Dibenzo[a,d]cycloheptadienyl-(51}-1,1-dimethyl-piperazinium-p-toluolsulfonät;
F. etwa 194° C.