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Verfahren zur Herstellung von 3,6,20-Trioxo-A-nor-B-homo-10e-19-nor-pregnan
bzw. seiner enolischen Formen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
des 3,6,20-Trioxo-A-nor-B-homo-10e-19-nor-pregnans der Formel
bzw. seiner enolischen Formen.
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Trotz der bedeutenden strukturellen Modifikationen am Kohlenstoffgerüst
zeichnet sich diese Verbindung durch unerwartete hormonale Eigenschaften aus. Sie
ist insbesondere als progestomimetische Verbindung wertvoll.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindung
besteht darin, daß man das von D j e r a s s i (J. Am. Chem. Soc.,
75, 1953, S. 4440) beschriebene 19-nor-3-Methoxy-20-hydroxy-A2,5(10)-pregnadien
durch Einwirkung von Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines carbonylgruppenhaltigen
Mittels in an sich bekannter Weise oxydiert, das gebildete 19-nor-3-Methoxy-20-OXO-,j2,5(10)-pregnadien
isoliert und mit einem sauren Mittel in an sich bekannter Weise behandelt, auf das
erhaltene 19-nor-3,20-Dioxo-Ali(10)-pregnen Ozon einwirken läßt, das Ozonisierungsprodukt
in an sich bekannter Weise reduzierend spaltet, das gebildete 3,5,10,20-Tetroxo-5,10-seco-19-nor-pregnan
isoliert und durch saure Behandlung unter Wasserabspaltung cyclisiert, das erhaltene
3,6,20-Trioxo-A-nor-B-homo-Ar,(10)-19-norpregnen mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids
in saurem Medium bei erniedrigter Temperatur selektiv in 5,10-Stellung reduziert
und das gebildete 3,6,20-Trioxo-A-nor-B-homo-10e-19-nor-pregnan, gegebenenfalls-in
seinen enolischen Formen, nach bekannten Methoden isoliert.
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Nach einer vorzugsweisen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird die Oxydation in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart
von Methyläthylketon durchgeführt, das erhaltene 19-nor-3-Methoxy-20-oxo-A2,5(I0)-pregnadien
durch Behandlung mit Essigsäure in das 19-nor-3,20-Dioxo-As(10)-pregnen übergeführt,
die Ozonolyse in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid-Methanol, durchgeführt,
die Cyclisierung des 3,5,10,20-Tetroxo-5,10-seco-19-nor-pregnans durch Behandlung
mit Ameisensäure vorgenommen und die selektive Reduktion des 3,6,20-Trioxo-A-nor-B-homo-,d5(10)-19-nor-Pregnens
mit Kahumborhydrid in essigsaurem Methanol bewirkt.
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Das Verfahrensendprodukt kann nach bekannten Verfahren in andere A-nor-B-homo-Steroide
übergeführt werden.
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Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung des Verfahrens nach der
Erfindung. Die Schmelzpunkte sind die auf der Kofler-Bank bestimmten augenblicklichen
Schmelzpunkte. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Das Reaktionssehema
erläutert die Reaktionsfolge.
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Beispiel Herstellung von 3,6,20-Trioxo-A-nor-B-homo-10e-19-nor-pregnan
M Stufe A
19-nor-3-Methoxy-20-OXO-A2 5(10)-pregnadien (II) Man gibt
61,5 g 19-nor-3-Methoxy-20-hydroxy-A 2,1(10)-pregnadien (I), das nach
D j e r a s s i (J. Am. Chem. Soc., 75, 1953, S. 4440) erhalten
wurde, in 620 ccm wasserfreies Toluol, erhitzt auf 100' und fügt
125
ccm wasserfrgies Methyläthylketon zu. Man bringt züm Sieden und fügt eine Lösung
von 24,8 g Aluminiumisopropylat in 930 ccm wasserfreiem Toluol
zu
und gleichzeitig 1340 ccm wasserfreies Methyläthylketon. Man destilliert
nach Maßgabe dieser Zusätze in 4 Stunden und 15 Minuten 2675 ccm des
Lösungsmittels ab. Man kühlt auf 80' ab, fügt 62 ccm Wasser zu, rührt
10 Minuten bei 60', saugt ab und wäscht den Niederschlag mit Toluol.
Die vereinigten organischen Lösungen werden 30 Minuten mit Wasserdampf übergetrieben.
Man fügt 1000 g zerstoßenes Eis zu, saugt nach 15 Minuten ab, trocknet
unter Vakuum, löst unter Rückfluß wieder in 305 ccm Methanol, das
0,5 % Triäthylamin enthält, auf, filtriert, kühlt 5 Stunden
auf 0% saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Methanol, das 0,5 % Triäthylamin
enthält, und trocknet unter Vakuum. Man erhält so 35,8 g (60 0/,) 19-nor-3-Methoxy-20-oxo-A",ll(10)-pregtiadien
(II) vom F.
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112,5'. [,%] "D # + 178' ± 3 (c
= 10/" Dioxan).
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Die Verbindung, die in der Literatur bisher noch nicht beschrieben
wurde, ergibt sich in Form von kleinen, weißen Kristallen, die in Wasser unlöslich
und in Aceton, Methanol, Isopropyläther und Dioxan löslich sind. Stufe B 19-nor-3,20-Dioxo-All(10)-pregnen
(III) Man löst 45 g des in der vorherigen Stufe erhaltenen 19-nor-3-Methoxy-20-oxo-A2,5(10)-pregnadiens
(II) bei 25' und unter Stickstoff in 600 ccin 750/eiger Essigsäure
und rührt 4 Stunden 45 Minuten. Man fügt langsam 11 Wasser zu, gießt dann
in 41 Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter Vakuum. Man teigt mit
65 ccm Isopropyläther an, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet
unter Vakuum.
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Man erhält so 31,65 g (75 0/,) 19-nor-3,20-Dioxo-As(10)-pregnen
(III) vom F. = 96'. = +237' ± 2 (c = 10/" Dioxan). Die Werte der
UV- und Infrarotanalyse bestätigen die Struktur. ,#,nalyse für C"H"0, = 300,4
Berechnet ... C 79,96, H 9,39, 0 10,65 0/,; gefunden ... C 79,8,
H 9,3, 0 10,9 0/0.
Die Verbindung, die in der Literatur bisher noch nicht
beschrieben wurde, ergibt sich in Form von kleinen, weißen Kristallen, die in Wasser
unlöslich und in Dioxan löslich sind. Stufe C
3,5,10,20-Tetroxo-5,10-seco-19-nor-pregnan
(IV) Man löst 2 g des in der vorherigen Stufe erhaltenen 19-nor-3,20-Dioxo-Arl(10)-pregnens
in 15 ccm Methylenchlorid und 10 cem Methanol. Man kühlt auf -700
ab und leitet durch die Lösung 30 Minuten lang einen Ozonstrom. Während man
die Temperatur auf -60
bis -70' hält, fügt man 1 ccm Methylphosphit
zu, erwärmt wieder auf 0' und fügt 20 ccm 20volumprozentiges Wasserstoffperoxyd
zu.
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Man verdünnt mit 100 ccm Wasser und 50 ccm Methylenehlorid.
Man dekantiert, wäscht mit Wasser, trocknet -über Magnesiumsulfat, konzentriert
auf 10 cem, fügt 100 ccm Äther zu, konzentriert auf 15 ccm,
saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet. Man erhält so 1,778 g (810/,) 3,5,10,20-Tetroxo-5,10-seco-19-nor-pregnan
ffl vom F. = NO'C. [a]"D = +56'
:E 5 (c = 0,35
0/" Chloroform). Die Verbindung, welche in der Literatur bisher noch nicht beschrieben
wurde, ergibt sich in Form von farblosen, kleinen Prismen, die in Äther unlöslich,
in Aceton wenig löslich und in Alkohol und Chloroform löslich sind.
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Analyse für CIIHIIO4 = 332,42 Berechnet ... C 72,3,
H 8,5 0/0; gefunden ... C 72,4, H 8,5 0/0.
Stufe D
3,6,20-Trioxo-A-nor-B-homo-A5(10)-19-norpregnen
(V) Man löst bei 5' 1 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 3,5,10,20-Tetroxo-5,10-seco-19-nor-pregnans
(IV) in 5 ccm Ameisensäure und läßt im Eisschrank 16 Stunden stehen.
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Man fügt 50 cem einer Mischung von Eis und Wasser zu, extrahiert
mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft
im Vakuum zur Trockne.
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Man erhält so das 3,6,20-Trioxo-A-nor-B-homo-Al(10)-19-nor-Pregnen
(V) in Form eines farblosen Harzes, das direkt für die folgende Verfahrensstufe
verwendbar ist. Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Stufe E 3,6.20-Trioxo-A-nor-B-homo-10e-19-nor-pregnan (V1) Man löst
das in der vorhergehenden Stufe erhaltene 3,6,20-Trioxo-A-nor-B-homo-A-1(10)-19-nor-Pregnen(V)
in einer Mischung von 15 ccm Methanol und 2 ccm Essigsäure. Man fügt, während
man die Temperatur auf 0' hält, 0,5 g Kaliumborhydrid zu und rührt
20 Minuten. Man fügt 15 ccm Eis und Wasser zu, saugt ab, wäscht mit 50"/,igem
Methanol, trocknet bei 100'
und erhält so 0,659 g (69"/,) 3,6,20-Trioxo-A-nor-B-homo-10e-19-nor-pregnan
(VI) vom F. # 146'. # + 149' -A- 5 (c = 0,5
0/" Chloroform).
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Das Produkt, welches bisher noch nicht beschrieben wurde, ergibt sich
in Form von kleinen, farblosen Prismen, die in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform
löslich und in Äther wenig löslich sind. Analyse für C2,H"0, = 316,42 Berechnet
... C 75,9, H 8,9
gefunden ... C 75,8, H 8,9
Das Infrarotspektrum
zeigt, daß das Produkt dazu neig sich in seinen enolischen Formen VIb und VIc zu
stabilisieren.
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Verfahrensgemäß kann man die Art der verwendeten Reagenzien und die
Folge ihrer Zugabe, sowie die Lösungsmittel, die Temperaturen und die Reaktionsdauer
modifizieren.
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Wie eingangs erwähnt zeigt das Produkt interessante pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere eine progestomimetische Wirkung.
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Es kann zur Behandlung von Amenorrhöen, Hypermenorrhöen, Metrorrhagien,
Menorrhagien, Sterilität, Fehlgeburten, allen hyperfollikulinären Erscheinungen
und den damit einhergehenden nervösen und psychischen Symptomen und bei ungenügender
Lactation verwendet werden.
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Das 3,6,20-Trioxo-A-nor-B-homo-10e-19-nor-pregnan wird buccal, perlingual,
transcutan oder rectal verabreicht. Es kann in Form von injizierbaren
Lösungen
oder Suspensionen vorliegen, die in Ampullen oder in Flaschen zum mehrmaligen Gebrauch
abgefüllt sind, sowie in Form von Tabletten, Perlingualtabletten und Suppositorien.
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Die angewandte Dosierung bewegt sich zwischen 10
und
50 mg pro Tag beim Erwachsenen, je nach Art der Verabreichung.
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Pharmakologischer Versuchsbericht über das er:findungsgemäß hergestellte
Produkt A. Bestimmung der progestomimetischen Wirkung Die progestomimetische
Wirkung von 3,6,20-Trioxo-A-nor-B-homo-10e-19-nor-pregnan wurde nach dem Test von
C 1 a u b e r g an geschlechtsunreifen Kaninchen bestimmt,
die vorher 5 Tage lang durch Verabreichung von 10 y Östradiolbenzoat
pro Tag sensibilisiert worden waren.
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Das 3,6,20-Trioxo-A-nor-B-homo-10e-19-nor-pregnan wurde subcutan in
öliger Lösung 5 Tage lang in einer Dosis von 100 y verabreicht. Für
den Vergleichsversuch wurde Progesteron herangezogen. Die Tiere wurden am
6. Tag getötet und an Uterussehnitten die ausgezackte Proliferation des Endometriums
festgestellt, die charakteristisch für die progestomimetische Wirkung ist.
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Die progestomimetische Wirkung bei dieser Dosis ist etwa doppelt so
groß wie die des Progesterons. Weiter wurde eine Untersuchung über die Östrogenwirkung
an kastrierten Ratten, bei welchen das Produkt subcutan in einer Dosis von
230 y pro Tag 10 Tage lang verabreicht wurde, sowie eine Untersuchung
über die androgene und anabolisierende Wirkung an männlichen Ratten mit der gleichen
Dosis und mittels der gleichen Verabreichungsart nach dem Verfahren von H e r s
h b e r g e r (Proc. Soe. Exp. Biol. Med., 83, 1953, S. 175) durchgeführt.
Aus den Untersuchungen ergab sich die Abwesenheit einer östrogenen und androgenen
Wirkung sowie eine leichte anabolisierende Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten
Verbindung bei den angewendeten Dosen.