DE1187242B

DE1187242B - Verfahren zur Herstellung von p-Chlorphenyl-tert-butylamin und dessen Salzen

Info

Publication number: DE1187242B
Application number: DES71946A
Authority: DE
Inventors: Dr Giorgio Ferrari
Original assignee: SIMES
Current assignee: SIMES
Priority date: 1961-01-04
Filing date: 1961-01-04
Publication date: 1965-02-18

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c

Deutsche Kl.: 12 q -1/02

Nummer: 1187242

Aktenzeichen: S 71946IV b/12 q

Anmeldetag: 4. Januar 1961

Auslegetag: 18. Februar 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von p-Chlorphenyl-tert.-butylamin der Formel

CH₃

CH₂-C-NH₂
CH₃

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man p-Chlorbenzylmagnesiumhalogenid mit wasserfreiem Aceton umsetzt, das erhaltenep-Chlorbenzyl-dimethylcarbinol mit Cyanwasserstoff in Gegenwart von Schwefelsäure unter Bildung von N-Formyl-p-chlorphenyl-tert.-butylamin behandelt und das letztere in vorzugsweise saurem Medium hydrolysiert und die so erhaltene Base gegebenenfalls in die Salze überführt.

Das erfindungsgemäß hergestellte' p-Chlorphenyltert.-butylamin kann in Form seiner Salze für therapeutische Zwecke zur Behandlung der Hyperlipaemien und auch in Fällen verwendet werden, in denen eine Verminderung des Körpergewichtes durch Appetitlosigkeit bewirkt werden soll. Die Salze werden in Form von Tabletten, die unter Verwendung von geeigneten Füllmitteln hergestellt werden oder in Form von wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen und unter Benutzung von Geschmacksverbesserungsmitteln verabreicht.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung der einzelnen Reaktionsstufen.

Beispiel
a) p-Chlorbenzyl-dimethylcarbinol

Zu einer Suspension von 24,3 g Magnesium in 100 cm³ wasserfreiem Diäthyläther werden 165 g p-Chlorbenzylchlorid, gelöst in 500 cm³ wasserfreiem Äther, unter Schütteln zugegeben. Sodann wird unter Rückfluß 3 Stunden gekocht, darauf energisch gekühlt, und dann werden tropfenweise 60 g wasserfreies Aceton in das Reaktionsgemisch gegeben. Es wird sodann wieder 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dem Reaktionsgemisch werden Eis und verdünnte Salzsäure zugefügt, und die Ätherschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und das p-Chlorbenzyl-dimethylcarbinol vom Kp.₃ = 115 bis 118⁰C oder Kp.12 = 126 bis 126,2°C erhalten.

Verfahren zur Herstellung von

p-Chlorphenyl-tert.-butylamin und dessen Salzen

Anmelder:

SIMES S. p. A., Mailand (Italien)

Vertreter:

Dipl.-Ing. Ph. Eyer, Patentanwalt,

Frankfurt/M., Emil-Claar-Str. 30

Als Erfinder benannt:

Dr. Giorgio Ferrari, Mailand (Italien)

b) N-Formyl-p-chlorphenyl-tert.-butylamin

Zu 22 g Natriumcyanid gibt man unter Kühlen und Schütteln 50 cm³ Eisessig zu. Bei einer Temperatur nicht über 20⁰C werden 100 g konzentrierte Schwefelsäure in 50 cm³ Eisessig zugesetzt. Der Suspension werden unter Rühren 74 g p-Chlorbenzyldimethylcarbinol zugesetzt. Die Temperatur steigt spontan bis auf 40 bis 50⁰C an. Das Gemisch wird dann auf 7O⁰C 1% Stunden erhitzt und dann 3 Stunden stehengelassen. Die Reaktionsmasse wird mit Wasser verdünnt und durch Zusatz von Natriumcarbonat schwach alkalisch gemacht. Es scheidet sich die N-Formyl-Verbindung ölig ab, die mit Äthyläther extrahiert wird. Die Ätherauszüge-werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und im Vakuum destilliert. Das N-Formyl-p-chlorphenyl-tert.-butylamin geht bei Kp.4 = 163 bis 165 ⁰C über.

c) p-Chlorphenyl-tert.-butylamin

5OgN- Formyl - ρ - chlorphenyl - tert. - butylamin werden 5 Stunden unter Rückfluß in 300 cm³ Alkohol und 60 cm³ konzentrierter Salzsäure bei 85 ⁰C gekocht. Es wird sodann zur Trockne eingeengt. Der kristalline Rückstand wird im Wasser gelöst und mit verdünnter Natronlauge behandelt; er wird dann dreimal mit Äther ausgezogen. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen, unter wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum

509 509/339

fraktioniert und das p-Chlorphenyl-tert.-butylamin bei Kp.2 = 100 bis 102⁰C aufgefangen. Ausbeute: 39 g (entsprechend 90% der Theorie).

Analyse fur CiJHmNCI (183,6):
Berechnet

C 65,39, H 7,65, N 7,63, α 19,32%;
gefunden

C 65,38, H 7,41, N 7,55, Cl 19,24%.

Das Hydrochlorki wild durch Zusatz von alkoholischem Chlorwasserstoff zur Acetonlösung der Base und Ufnkristaflisierung aus Alkohol-Äther-Gemisch erhalten. F. = 222° C.
Analyse für CmHmNCI ■ HCl (220,1):

Berechnet ... Cl 32,21%;

gefunden ... Cl32,18%.

Gegenüberstellung

der pharmakologischen Wirkung

des ^a-Dimelhyi-4-dblorphenyl-phenyl-

äthylamin-hydrochlorids und des

N^^TrimethyW-cMorphenyi-äthylamin-

hydrochlorids

Die Versuche wurden an Versuchstieren in toto und an deren isolierten Eingeweiden durchgeführt, um die entsprechenden pharmakologischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen a/z-Dimethyl-4-chlorphenyl-äthylamin-hydrochlorids und des bekannten N - a,a - Trimethyi - 4 - chlorphenyl - äthylamin - hydrochlorids (vgL die bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 580 882) festzustellen.

Obwohl diese beiden Verbindungen eine fast gleiche chemische Formel aufweisen, besitzen sie unterschiedliche pharmakologische Wirksamkeit.

Versuchsanordnung

Die kardiovaskulären Effekte wurden an Hunden studiert, die mit Barbitursäureverbindungen anästhesiert und mit Heparin behandelt wurden; der Blutdruck in der Carotis wurde mit einem Elektromanometer bestimmt Die Atmungstätigkeit wurde mittels eines piezoelektrischen Quarz-Pneumographen, der mit einer schreibenden Registriervorrichtung verbunden ist, studiert Die Strömung in der Arteria femoralis wurde mit einer Stromuhr nach Shipley —Wilson gemessen, die zwischen dem proximalen und distalen Ende der vorher freigelegten Arteria so femoralis angebracht wurde.

Die Wirkung der beiden Verbindungen auf den Appetit wurde an Ratten ermittelt, bei denen die Schwankungen des Körpergewichtes und gleichzeitig die unterschiedlichen Quantitäten der aufgenommenen Nahrung verfolgt wurden. Die beiden Verbindungen wurden oral appliziert und in der Dosis von 3 mg/kg täglich, wobei das ganze Experiment für 30 Tage durchgeführt wurde. Eine Rattengruppe aus der gleichen Zucht und gleichen Alters diente als Kontrolle.

Die Wirkung der beiden Verbindungen auf den Herzmuskel wurde an Hand eines nach Langerd ο r f isolierten Kaninchenherzens studiert. Die Toxizitätsbestimmungen wurden an Ratten und jungen Mäusen durchgeführt, wobei die Verbindungen sowohl intravenös als auch oral angewendet wurden.

Ergebnisse

φ
hydrochlorid

Die intravenöse Anwendung dieser Verbindung beim Hund erzeugt eine anhaltende arterielle Hypertonie, weiche sich schon nach Anwendung von Dosen in der Reihe von 0,25 und 0,50 mg/kg offenbart. Die Herzfrequenz und die Atmungstätigkeit erfahren nach intravenöser Applikation unter 5 mg/kg keine auffallenden Veränderungen.

Eine geringe Zunahme der Atmungsfrequenz kann jedoch bei der intravenösen Injektion von 5 mg/kg beobachtet werden.

Die Strömung in der Arteria femoralis verringert sich merklich nach der Injektion von 10 γ der Verbindung in die Arterie; höhere Dosen (50 γ) erzeugen eine noch viel auffallendere gefaßverengende Wirkung. Dabei ist zu bemerken, daß die Verbindung bei diesen Dosen nicht im geringsten den Stand des Blutdruckes verändert.

Es wird eine Zunahme der Kontraktionskraft und der Frequenz der Pulsationen am isolierten Kaninchenherzen hervorgerufen, wenn die Verbindung in der Dosis von 1 bis IO γ in Ringerlösung in Höhe der in die Aorta eingeführten Kanüle injiziert wird. Die orale Darreichung in der Dosis von 2,5 bis 5 mg/kg verursacht eine merkliche Verringerung der Nahrungsaufnahme bei Ratten und demgemäß eine Abnahme des Körpergewichtes.

Die DL50 bei der intravenösen Anwendung beträgt bei jungen Mäusen 62 ± 12 mg/kg, bei der Ratte nach oraler Applikation 165 ± 15 mg/kg.

35

2. N-a,a-TrimethyI-4-chlorphenyl-ä&ylaminhydrochlorid

Die intravenöse Anwendung der Verbindung in der Dosis von 5 bis 10 mg/kg bei Meerschweinchen oder Kaninchen verursacht eine merkliche Zunahme der Atmungsfrequenz, welche gleichzeitig viel tiefer erscheint. Diese Wirkung stellt sich unmittelbar nach der Anwendung ein und hält ungefähr 10 bis 15 Minuten an.

Es sind jedoch keine wesentlichen Veränderungen des Blutdruckes zu beobachten, nicht einmal, wenn die Verbindung in einer Dosis von 15 mg/kg injiziert wird.

Auf die Kontraktionsaktivität des isolierten Kaninchenherzens übt sie keinerlei bemerkenswerte Wirkung aus, wenn sie der Ringerlösung in der Dosis von 1 bis 100 γ zugesetzt wird. Ebensowenig verändert die Verbindung nach der Injektion in die Arteria femoralis die Strömung des Blutes in dieser Arterie.

Die orale Anwendung der Verbindung bei im Wachstum befindlichen Ratten beeinträchtigt nicht die Menge der Nahrungsaufnahme und beeinflußt somit nicht die Gewichtszunahme der behandelten Ratten, die sich in nichts von der bei den Kontrolltieren unterscheidet.

Die akute Toxizität der Verbindung (DL50) wurde bei jungen Mäusen und Ratten bestimmt, denen sie entweder intravenös injiziert oder per os verabreicht wurde.

Die DL50 beträgt nach intravenöser Applikation bei jungen Mäusen durchschnittlich 41 ± 6 mg/kg, während sie bei Ratten nach oraler Anwendung 115 ± 12 mg/kg beträgt.

Schlußfolgerung

Die beiden Verbindungen zeigen vollständig unterschiedliche Toxizität und pharmakologische Eigenschaften trotz der auffallenden Ähnlichkeit der chemischen Struktur.

Das a^-DimethyM-chlorphenyl-äthylamin-hydrochlorid der Erfindung besitzt gefäßverengende und blutdrucksteigernde Wirkung, während die Atmungstätigkeit nicht wesentlich verändert wird, und es setzt in auffallender Weise das Appetitgefühl herab.

Dagegen übt sein N-Methylderivat keinerlei nennenswerten Einfluß auf den Tonus der glatten Muskulatur der Arterien und auf das Appetitgefühl aus. Ebenso verändert es auch nicht den Blutdruck oder die Strömung in der Arteria femoralis, während es in wesentlichem Maße die Atmungstätigkeit durch die Zunahme der Frequenz und der Tiefe der Atmung stimuliert.

Der bekannten Verbindung kann daher die Eigenschaft eines Analeptikons für die Atmung zugeschrieben werden, während die erfindungsgemäße Verbindung das Appetitgefühl herabsetzt, auf den peripheren Kreislauf gefäßverengend wirkt und auf das Zentralnervensystem ohne stimulierende Wirkung

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von p-Chlorphenyltert.-butylamin und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Chlorbenzylmagnesiumhalogenid mit wasserfreiem Aceton umsetzt, das erhaltene p-Chlorbenzyl-dimethylcarbinol mit Cyanwasserstoff in Gegenwart von Schwefelsäure unter Bildung von n-Formylchlorphenyl-tert.-butylamin behandelt und das letztere in vorzugsweise saurem Medium hydrolysiert und die so erhaltene Base gegebenenfalls in die Salze überfuhrt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 580 882;

Houben—Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, Bd.XI/1, 1957, S. 927 bis 931.