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Verfahren zur Herstellung von 9a-Hydroxy-oestranverbindungen Die Erfindung
befaßt sich mit einem Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxy-östranverbindungen
der allgemeinen Formel
in welcher R1 = eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe und R2 = H, (ß-OAcyl) oder
eine Ketogruppe ist.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind besonders wertvoll
wegen ihrer Wirkung, die sie bei Cholesterinmangel im Blut ausüben, womit eine schwache
östrogene Wirkung einhergeht. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen weiterhin
eine ovulationshemmende sowie eine keimdrüsenhemmende Wirkung und eine Antialdosteronwirkung
auf.
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Erfindungsgemäß wird als Ausgangssubstanz A9(11)_Dstron oder d9(11)-Dstradiol
verwendet, deren 3-Hydroxylgruppe verestert oder veräthert ist. Wird von Verbindungen
des d9(11)_Ostradioltyps ausgegangen, so liegt die 17-Hydroxylgruppe in veresterter
Form vor.
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Der Esterrest kann von einer aliphatischen Carbonsäure oder von einer
anorganischen Säure stammen. Vorzugsweise wird der von einer Carbonsäure mit 1 bis
30 Kohlenstoffatomen abgeleitete Ester verwendet. Als Beispiel für solche Säuren
seien erwähnt: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure,
Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure,
Myristinsäure, Pentadecylsäure, ülsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidin-,
Behen-, Lignocerinsäure, Kerotinsäure, Hexahydrobenzoesäure, Benzoesäure, Cyclopentylpropionsäure,
Cyclohexylpropionsäure, Cyclohexylbuttersäure, Citronellinsäure, Undecylensäure,
Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylbuttersäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure,
Weinsäure und anorganische Säuren, wie Schwefelsäure und Phosphorsäure.
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Der in 3-Stellung möglicherweise vorhandene Ätherrest ist vorzugsweise
eine niedere Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Pentyl- oder Hexylgruppe. Diese Ausgangsprodukte werden in den USA.-Patentschriften
2 874 173 und 2 885 413 beschrieben.
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Die Ausgangsprodukte werden zuerst in die entsprechenden 9a-Hydroxy-llß-halogenverbindungen
mit unterbromiger oder unterchloriger Säure oder einer Verbindung, die eine dieser
Säuren während der Reaktion zu bilden vermag, wie etwa N-Halogenacylamide, z. B.
N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Brompropionsäureamid, N-Halogenacylimide, z.
B. N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid und andere Verbindungen, wie Dibrom-dimethylhydantoin,
umgesetzt.
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Das überraschende Merkmal des vorliegenden Verfahrens besteht darin,
daß die den aromatischen Ring A aufweisenden d9(11)-Steroide in 9-Stellung hydroxyliert
und in 11-Stellung halogeniert werden, was bei d9(11)_Steroiden, die keinen aromatischen
Ring A aufweisen und die in 11 -Stellung hydroxyliert und in 9-Stellung halogeniert
werden, nicht der Fall ist.
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Die vorhin beschriebene Halogenierungsreaktion wird vorzugsweise in
einem neutralen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt, wie etwa in einem
Alkohol, einem Keton, wie Aceton, einem
Äther, wie Dimethyläther,
Dioxan oder Tetrahydrofuran oder einer aliphatischen Carbonsäure.
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Die Reaktionsdauer und die Reaktionstemperatur können in weiten Grenzen
variieren. Gewöhnlich ist die Reaktion in 5 Minuten bis 2 Stunden bei einer Temperatur
von -15 bis +25'C, vorzugsweise bei 0 bis 10°C, beendet.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie Perchlorsäure,
durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann das gebildete 9a-Hydroxy-llß-halogensteroid
nach bekannten Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise
wird nach der Behandlung mit Natriumbisulfit eine große Menge Wasser in das Reaktionsgemisch
gegossen und die dabei gebildete Substanz durch Filtration abgetrennt.
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Die dabei anfallende 9a-Hydroxy-llß-halogenverbindung wird in bekannter
Weise mit einem Enthalogenierungsmittel für die Herstellung der entsprechenden,
in 11 -Stellung unsubstituierten Verbindung behandelt.
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Die Enthalogenierung kann beispielsweise durch Reaktion der 11-Halogenverbindung
mit Raney-Nickel durchgeführt werden, nach Möglichkeit in Gegenwart einer niederen
aliphatischen Carbonsäure oder eines Ketons, wie Aceton oder Cyclohexanon. Die Enthalogenierung
kann ebenfalls durch Hydrierung in Gegenwart von bestimmten Katalysatoren, wie etwa
Palladium, durchgeführt werden.
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Die Enthalogenierung wird vorzugsweise mit Raney-Nickel in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart eines Äthers, wie
Dimethyläther, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus Dioxan
und Diäthyläther, durchgeführt.
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Gewöhnlich wird die Reaktion in Abwesenheit von Licht und bei einer
Temperatur von ungefähr -10 bis 25°C im Verlauf von 3 bis 24 Stunden durchgeführt.
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Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Produkt in bekannter
Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird das Raney-Nickel abfiltriert
und das Filtrat unter vermindertem Druck unter Hinterlassung des gewünschten Produkts
destilliert.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 a) Zu einer Lösung von 1,55g von 3-Acetoxyöstra-1,3,5(10,9(11)-tetraen-17-on
in 40m1 Aceton wurden 1,29 g N-Brombernsteinsäureimid bei -5°C zugesetzt. Dann wurden
unter Rühren im Verlauf von ungefähr 20 Minuten 8,l ml 0,2 n-Perchlorsäurelösung
tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei das Gemisch auf einer Temperatur
von -5 bis 0°C gehalten wurde und wonach dann während weiteren 30 Minuten gerührt
wurde. Dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurde dann eine wäßrige Natriumbisulfitlösung
bis zum Verschwinden der Lösungsfarbe zugesetzt und das Reaktionsgemisch anschließend
in eine beträchtliche Menge kaltes Wasser gegossen. Die dabei auskristallisierende
Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation
von 1,82 g der so erhaltenen Substanz aus Diäthyläther ergab 3-Acetoxy-9a-hydroxy-1
lß-brom-östra-1,3,5(10)-trien-17-on in Form von farblosen Prismen, die ohne Zersetzung
bei 112 bis 113°C schmolzen. Die Beilsteinreaktion des erhaltenen Produkts war positiv.
Analyse für C2oH230aBr: Errechnet ... C 58,98°)o, H 5,69°/o; gefunden
... C 59,230/0, H 5,670%.
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b) Zu einer Lösung von 600 mg 3-Acetoxy-9a-hydroxy-Ilß-brom-östra-1,3,5(10)-trien-17-on
in einem Gemisch aus 25 ml Diäthyläther und 20 ml Dioxan wurden 10 ml aktives Raney-Nickel
gegeben und die Mischung in Abwesenheit von Licht bei einer Temperatur von ungefähr
O' C während 12 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Raney-Nickel
abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene
Rückstand wurde nach Zugabe von Diäthyläther umkristallisiert, wobei 350 mg 3-Acetoxy-9a-hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on
in Form von Prismen erhalten wurden. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Aceton
und n-Hexan umkristallisiert. Der Schmelzpunkt betrug 158 bis 164°C. Analyse für
C2oH2a0a -1/2 H20: Errechnet ... C 71,19%, H 7,47%; gefunden ... C 71,44%, H 7,56%.
In analoger Weise konnten das 3-Caproat, das 3ß-Phenylpropionat und das 3-Stearat
von ,q1,3,5(10).9("@-3-hydroxy-17-keto-östra-tetraen in die entsprechenden 9,11-Dihydro-9a-hydroxyverbindungen
umgewandelt werden. Beispiel 2 Zu einer Lösung von 3,8g 3-Methyläther von Al.3.5(1o).9(11)-3-Hydroxy-17-keto-östratetraen
in 250 ml Dioxan wurden 10 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde auf O' C abgekühlt
und derselben dann 1,45 g N-Bromacetamid und 10 ml lnormale wäßrige Perchlorsäure
zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei O' C gerührt, wonach bis zum Verschwinden
der gelben Lösungsfarbe eine verdünnte Lösung von Natriumsulfit zugesetzt wurde.
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Das Gemisch wurde weiterhin, wie im Beispiel 1 beschrieben, unter
Erhaltung des 3-Methyläthers von ,11-3,s(1o)-3,9a-Dihydroxy-llß-brom-17-ketoöstratrien
behandelt.
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Gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurde der 3-Methyläther
von d1.3.5c10>-3,9a-Dihydroxy-17-keto-östratrien erhalten. Das Infrarotspektrum
dieser Verbindung zeigt Absorptionsbande bei 2,77, 3,40, 5,75, 6,20, 6,34, 6,66
und 7,l0 #L.
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In analoger Weise wurden der 3-Äthyläther und der 3-Isopropyläther
von ,41-3.5(10)-3,9a-Dihydroxy-17-keto-östratrien und der 3-Methyläther und der
3-Äthyläther von A1-3,5(1o»-3,9a-Dihydroxy-17ß-acetoxy-östratrien, von J1,3.5(10)-3,9-Dihydroxy-17ß-phenylpropionoxy-östratrien
und von Al,3,5(Io)-3,9a-Dihydroxy-17ß-caproxy-östratrien hergestellt. Beispiel 3
Zu einer Lösung von 0,8 g dl-3,5(1o),9(11)-3,17ß-Diacetoxy-östratetraen in 35 ml
Dioxan wurden 0,68 g N-Brombernsteinsäureimid und 6 ml 0,2 n-Schwefelsäure unter
Rühren bei einer Temperatur von 0°C gegeben. Dann wurde während weiteren 75 Minuten
gerührt, wonach bis zur Entfärbung der Lösung eine wäßrige Lösung von Natriumbisulfit
zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, unter Erhaltung
von d1,s,5(1o»-3,9a,17ß-Trihydroxy
-11 ß-brom-östratrien-2,17-diacetat
weiterbehandelt.
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Entsprechend dem im Beispie12 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung
in die in 11 -Stellung unsubstituierte 9a-Hydroxyverbindung umgewandelt. Das Infrarotspektrum
zeigt Bande bei 2,77, 3,41, 5,73, 6,22, 6,32, 6,70 und 8,25 In gleicher Weise
wurden 41.3,s(lo).9(11)-3,17_Dihydroxy-östratetraen-3,17-caproat, 41,3,5(10),9(11)-3,17
- Dihydroxy - östratetraen - 3 - acetat -17 - laurat, A1,3,s(lo),s(11)-3,17-Dihydroxy-östratetraen-3,17-caproat
und .A1,3,st1o»,9c11>-3,17-Dihydroxy-östratetraen-3-phenylpropionat-17-stearat in
die entsprechenden 9,11-Dihydro-9a-hydroxyverbindungen umgewandelt.