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Verfahren zur Herstellung von 21a,17(,t-Lactonen von im Ring
A gesättigten oder dngesättigten A20-Pregnen-17o" 20,21-triol-21a-carbonsäuren
Es ist bereits bekannt, durch längere Einwirkung von Blausäure oder von wäßriger
Kaliumcyanidlösung auf eine Lösung von Osonen, z. B. d-Xyloson (a,ß-Ketoaldehyd),
das entsprechende Cyan-Endiol herzustellen, das durch saure Hydrolyse in die entsprechenden
Lactone, z. B. Ascorbinsäure, übergeführt werden kann (T. R e i c h s t e i n,
A. Grüssner und R. Oppenauer, Helv. Chim. Acta, Bd. 16, 1019 [1933],
sowie Bd. 17,
S. 510 [1934]).
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Es ist weiterhin bekannt, Androstenverbindungen mit der Carbonylgruppe
am C(l7) mit Kaliumcyanid und Eisessig ZU C(l7)-Cyanhydrinderivaten umzusetzen
(A. Butenandt und J. Schmidt-T h o m 8, Ber. d. dt.
chem. Ges., Bd. 71, S. 1487
[1938]). Die Ubertragung der letztgenannten
Methode auf die Herstellung von C(21)-Cyanhydrinen der 17a-Hydroxypregnanreihe und
ihre Derivate war jedoch nicht möglich, weil nach diesem Verfahren schmierige, amorphe
Substanzen entstehen.
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Es wurde nun gefunden, daß man 21a-17a-Lactone von im Ring
A gesättigten oder ungesättigten A2O-Pregnen-17a,20,21-triol-21a-carbonsäuren
erhält, wenn man an einen 17a-Hydroxy-20-oxo-21-aldehyd der Pregnan- bzw. Pregnen-
oder Pregnadienreihe, der durch weitere Hydroxy-, Oxo- und/oder Alkylgruppen substituiert
sein kann, zunächst unter schwach sauren bis schwach alkalischen Bedingungen, vorzugsweise
in einem pH-Bereich von 6 bis 9, Blausäure in an sich bekannter Weise
anlagert, anschließend mit einem Alkali oder starken organischen Basen behandelt
und das nach Neutralisieren des Reaktionsgemisches erhaltene 21-Cyan-A20-pregnen-17a,20,21-triol
in an sich bekannter Weise unter sauren Bedingungen hydrolysiert.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird im nachstehenden Schema formelmäßig
erläutert:
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung seien
beispielsweise die folgenden 17a-Hydroxy-20-oxo-21-aldehydederPregnan-,Pregnen-und
Pregnadienreihe genannt: 5i3-Pregnan-17a-ol-3,20-dion-21-al, A4-Pregnen-17(x-ol-3,20-dion-21-al,
J-I-Pregnen-17a-ol-3,11,20-trion-21-al, A-I-Pregnan-1 lfl-17a-diol-3,20-dion-21-al,
A 1 #4-Pregnadien- 1 7(Y-ol-3,11,20-trion-2 1 -al,
A 1 - 1-Pregnadien- 11 i#, 17(,t-diol-3,20-dion-21 -al,
5#-Pregnan- 1 7(x-ol-3,20-dion-21 -al, 6-Methyl-A 1,4-pregnadien-
11 #, 1 7a-diol-3,20-dion-21-al, 16-Methyl-A 1,4-pregnadien-
11 17a-diol-3,20-dion-21-al, j 1.4-Pregnadien- 11 ß, 16a,
1 7a-triol-3,20-dion-21-al, 4-Methyl-A4-pregnen-1 lfl,17a-diol-3,20-dion-21-al.
Die Addition der Blausäure an die 21-Aldehyde erfolgt vorzugsweise in der Art, daß
man zu Alkalicyaniden, wie Kalium- oder Natriumeyanid, in An-oder Abwesenheit von
Wasser, vorteilhaft in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie niedrigen Alkoholen,
Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, so viel Eisessig gibt, daß ein pH-Wert
zwischen 6 und 9 erreicht wird. Dieses Reaktionsgemisch wird mit der
Aldehydverbindung in fester Form, in Suspension oder in Lösung in einem der obengenannten
inerten Lösungsmittel bei niedrigpn Temperaturen, vorzugsweise bei -10 bis
O'C, versetzt. Die Aldehydverbindung geht in jedem Fall während der Umsetzung rasch
in Lösung. Die Menge an Alkalicyanid muß der des eingesetzten Aldehyds mindestens
äquivalent sein, jedoch wird vorteilhaft ein größerer Uberschuß verwendet. Die Reaktionszeit
beträgt einige Minuten bis zu einer halben Stunde.
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Anschließend wird, vorzugsweise bei einem pH-Wert unter
8,5, das Reaktionsgemisch, vorteilhaft bei niedriger Temperatur, mit einer
starken Base, wie Natronlauge, Kalilauge, Alkalicarbonatlösung, Trimethyl- oder
Triäthylamin, in wäßriger oder alkoholischer Lösung versetzt.
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Nach einer Reaktionszeit von maximal einer halben Stunde wird mit
Säuren, wie Essigsäure oder verdünnte Salzsäure, neutralisiert und die gebildeten
21-Cyan-A20-pregnen-17a-20,21-triol-Derivate (III), gegebenenfalls nach Wasserzusatz
oder Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, isoliert.
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Die Umsetzung der so erhaltenen Cyanhydrinverbindungen zu den entsprechenden
21a,17a-Lactonen, die vermutlich in einem Ringschluß zur Iminoätherform IV mit anschließender
Hydrolyse besteht, wird mit verdünnten Säuren durchgeführt, vorteilhaft mit
50- bis 800joiger wäßriger Essigsäure und in Gegenwart von einem Moläquivalent
2 n-Salzsäure. Es können auch andere starke Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure
oder Phosphorsäure, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel, verwendet
werden. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 0 und 140'C, vorzugsweise
zwischen 90 und 120'C, durchgeführt werden. Es ist insbesondere vorteilhaft,
den Luftsauerstoff auszuschließen. Die Reaktionszeit für die Hydrolyse beträgt
je
nach dem verwendeten Temperaturbereich 2 bis 24 Stunden.
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Zur Isolierung der Lactone versetzt man das Reaktionsgemisch, gegebenenfalls
nach Einengen im Vakuum, mit verdünntem wäßrigem Alkali, bis ein PH-Bereich zwischen
5,8 und 8,1 erreicht ist. Hierbei geht das Lacton in Lösung. während
etwa nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ungelöst bleibt und durch geeignete Maßnahmen,
wie Filtrieren, abgetrennt werden kann. Aus dem wäßrigen Filtrat wird das Lacton
durch Ansäuern ausgefällt. Vorteilhaft rührt man das Filtrat in überschüssige eiskalte
halbkonzentrierte Salzsäure ein. Die rohen Lactone lassen sich nach Auflösen in
niedrigen Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, oder in Ketonen, wie Aceton, vorteilhaft
durch vorsichtiges Anspritzen mit verdünnten Säuren, wie 1- bis 2 n-Salzsäure,
zur Kristallisation bringen.
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Der Verlauf des erfindungsgernäßen Verfahrens ist überraschend. Es
ist allgemein bekannt, daß Cyanhydrinderivate, insbesondere solche von Steroiden,
in alkalischer Lösung in Blausäure und die Carbonylkomponente ausgespalten werden
(vgl. A. B u t e -nandt und J. Schmidt-Thom#, a.a.O., H.
J. E. L o e w e n t h a 1, Tetrahedron, 1959, S.295).
Im vorliegenden
Spezialfall der 17a-Hydroxy-20-keto-21-aldehydverbindungen von Steroiden führt aber,
wie eingangs bereits angedeutet, das Arbeiten in schwach saurem Medium allein nicht
zum Ziel. Es muß vielmehr gerade die nach dem Stand der Technik als unzweckmäßig
angesehene Alkalibehandlung vorgenommen werden, um zu definierten Produkten zu gelangen.
Vermutlich geht dabei, wie im Formelschema angedeutet, das primär entstehende Cyanhydrin
(11) in das Endiol (III) über, das in stark alkalischer Lösung als leicht
wasserlösliches Enolat vorliegt und bei neutraler Reaktion seine geringste Löslichkeit
aufweist. In saurer Lösung liegt die tautomere Form des cyclischen Iminoäthers (IV)
vor, die durch Addition eines Protons an die NH-Gruppe leicht wasserlöslich wird.
Die schon unter verhältnismäßig milden Bedingungen durchführbare Hydrolyse zum Lacton
(V) spricht ebenfalls für diesen Reaktionsverlauf.
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Es ist weiterhin bemerkenswert, daß unter den angegebenen Reaktionsbedingungen
nur die 21-Carbonylgruppe reagiert, während andere Carbonylfunktionen am Steroidmolekül
nicht angegriffen werden. Ein besonderer Schutz dieser Gruppen erübrigt sich daher.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Endiollactone (V)
besitzen ebenso wie die Endiolnitrile stark reduzierende Eigenschaften. Beide Verbindungsgruppen
reduzieren ammoniakalische Silberlösung in der Kälte augenblicklich. Sie lassen
sich mit Jodlösung oder Tillmanns Reagenz (2,6-Dichlorphenol-indophenoi) jodometrisch
bzw. reduktometrisch bestimmen. Ferner zeigen sie eine starke blaue und rasch wieder
verschwindende Eisenchlorid-Endiol-Reaktion.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Lactone bilden
mit Alkalibicarbonaten die entsprechenden beständigen Alkalisalze der sich von ihnen
ableitenden y-Hydroxycarbonsäuren, die sich durch sehr gute Wasserlöslichkeit auszeichnen.
Die Verfahrenserzeugnisse besitzen sowohl in Form der Endiolnitrile (III) als auch
der Endiollactone (V)
wertvolle therapeutische Eigenschaften. So
besitzen sie z. B. entzündungshemmende und gleichzeitig diuretische, insbesondere
natriumuretische Wirkungen. Dadurch sind sie anderen entzündungshemmenden Stoffen,
die im allgemeinen eine Natriumretention bewirken, überlegen.
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Alle in den Beispielen angeführten Zersetzungspunkte wurden in einem
Kupferblock bestimmt. Die Bezeichnung (s) bei den Angaben über die 1R-Spektren soll
das Vorhandensein einer »Schulter« andeuten. Beispiel 1
a) Zu einer Suspension
von 24,18 g feingepulvertern Kaliumcyanid in 170 ml Methanol wird
unter Rühren und Eiskühlung 24 ml Eisessig gegeben. Die so erhaltene Lösung wird
unter weiterer Eiskühlung mit 19,2 g feingepulvertern A 4-Pregnen-
1 7a-ol-3,20-dion-21-al versetzt. Nach 15 Minuten läßt man 145 ml
eisgekühlte 2 n-Natronlauge einfließen, und nach weiteren 5 Minuten wird
das Reaktionsgemisch mit 151 ml 2 n-Essigsäure neutralisiert. Nach weiteren
30 Minuten Rühren bei O'C wird der ausgefallene kristalline Niederschlag
abgesaugt, 2 mal mit 30 ml Wasser und dann mit 30 ml Aceton gewaschen.
Man erhält 15,6 g 21-Cyan-A4,20-pregnadien-17a,20,21-triol-3-on. Die Substanz
schmilzt bei 214 bis 216'C
unter Zersetzung.
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UV-Absorption: A." # 241 m&t (e = 19 200),
2.m" = 285 m#i (e = 17 100).
IR-Spektrum: Charakteristische
Banden bei 3,07,
3,23, 3,44, 6,02, 6,18, 6,55, 6,89, 7,26 #L.
b) 1,947 g 21-Cyan-14.20-pregnadien-17a,20,21-triol-3-on werden in
einer Mischung aus 23,3 ml Eisessig, 11,65 ml Wasser und
2,5 ml 2 n-Salzsäure bei einer Badtemperatur von 120'C 51/2 Stunden
in Kohlendioxydatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und das kristallin ausgefallene Produkt abfiltriert.
Der Filterrückstand wird mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum bei
50'C
getrocknet. Man hält f,62 g 21 a, 17a-Lacton der A4,1-0-Pregnadien-17a,20,21-triol-3-on-21
a-carbonsäure vom Schmelzpunkt 266'C (Zersetzung).
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UV-Absorption: A.ax = 243 mp. (e = 25 100).
1R-Spektrum:
Charakteristische Banden bei 3,17,
5,76, 5,98, 6,07, 6,92, 6,99 #L.
Beispiel 2 a) In eine, wie im Beispiel 1 angegeben, bereitete Mischung aus
19,5 g Kaliumcyanid, 96 ml Methanol und 19,35 ml Eisessig werden
bei O'C unter Rühren und im Stickstoffstrom 10,74 g A4-Pregnen-17a-ol-3,11
-trion-21 -al eingetragen. Nach 15 Minuten wird mit 75 ml 2 n-Natronlauge,
nach weiteren 6 Minuten mit weiteren 150 ml 2 n-Natronlauge und
750 ml Wasser versetzt. Der hierbei zunächst ausfallende Niederschlag geht
wieder in Lösung. Nach weiteren 5 Minuten wird schließlich mit 240 ml 2 n-Essigsäure
neutralisiert. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und schließlich mit 30 ml Aceton verrieben. Nach dem Absaugen des
Acetons werden 9,4 g 21-Cyan-A 4,20 - pregnadien - 17a,20,21
- triol - 3,11 - dion vom Schmelzpunkt 234 bis 237'C (Zersetzung)
erhalten. UV-Absorption: #.." = 237 m#t (e = 16 200), Ama,
= 285 m#t (e = 16 000).
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Das IR-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 3,06, 3,21,
3,43, 5,92, 6,02, 6,19, 6,50, 6,92, 7,00 #t. b) 2,536 g 21-Cyan-A4,-O-pregnadien-17a,20,21-triol-3,1
1 -dion werden in einer Mischung aus 30,4 ml Eisessig, 15,2 ml Wasser
und 3,27 ml 2 n-Salzsäure bei einer Badtemperatur von 120'C 6 Stunden
in Kohlendioxydatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch
bei 70'C
in einer Stickstoffatmosphäre im Vakuum bis fast zur Trockne eingeengt.
Der Destillationsrückstand wird 2mal mit wenig Wasser zerrieben, wobei Kristallisation
des zunächst schmierig anfallenden Niederschlages eintritt. Die Kristalle werden
scharf abgesaugt, dann mit wenig Wasser zu einer Suspension verrieben. Man gibt
anschließend zu der gut gerührten Suspension so lange 0,5 n-Natronlauge portionsweise
hinzu, wobei der pil-Wert von 8,1
nicht überschritten werden soll, bis sich
ein beständiger PH-Wert von 7,0 eingestellt hat. Anschließend wird das Filtrat
unter Eiskühlung in 10 ml 2 n-Salzsäure eingerührt. Der kristaläne Niederschlag
wird nach dem Stehen über Nacht im Kühlschrank abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser
gewaschen und im Vakuum bei 40'C getrocknet. Es werden 2,12 g
21 a,17a-Lacton
der A4,20-Pregnadien-17a,20,21-triol-3,11 -dion-21 a-carbonsäure vom Schmelzpunkt
276'C (Zersetzung) erhalten.
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Das IR-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 3,25, 3,42,i-5,ß7(s),
5,75, 5,88, 6,09, 6,89, 6,99 &t. Beispiel 3
a) In eine, wie im
Beispiel 1 angegeben, bereitete Mischung aus 23,93 gKaliumcyanid,
176 ml Methanol und 23,74 ml Eisessig werden in Stickstoffatmosphäre und
unter Eiskühlung 19,8 g A4-Pregnen- 1 Iß, 1 7a-diol-3,20-dion-21-al
eingerührt. Nach 15 Minuten wird mit 143 ml 2 n-Natronlauge- und nach weiteren
11 Minuten mit 1,49 ml Essigsäure und 500 ml Wasser versetzt. Nach
dem Abfiltrieren wird der Filterrückstand zunächst - mit Wasser und dann
mit 20 ml Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 350C werden so 14,5
g 21-Cyan-A4,20-Pregenadien - 11 fl, 17a,20,21 - tetrol
- 3 - on erhalten. Die Substanz schmilzt bei 204 bis 207'C unter Zersetzung.
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Das IR-Spektrum zeigt charakterische Banden bei 3,02, 3,15(s),
3,41, 6,03, 6,18, 6,51, 6,90, 7,21 #L.
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b) 17,37g 21-Cyan-J4,20-pregnadien-Ilß,17a,20, 21-tetrol-3-on
werden in einer Mischung aus 208 ml Eisessig, 104m1 Wasser und 20,8m1 2n-Salzsäure
6 Stunden bei einer Badtemperatur von 120'C in Stickstoffatmosphäre
und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im
Vakuum bei einer Badtemperatur von etwa 70"C bis fast zur Trockne eingeengt. Der
noch flüssige Rückstand wird mit 80 ml Wasser verrührt und der hierbei ausfallende
Niederschlag - abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit 10 ml Wasser
zu einem dünnen Brei verrührt und anschließend vorsichtig mit 1 n-Natronlauge
bis zum pH7,5 versetzt. Während der 'Zugabe ist, darauf zu achten, daß der pH-W.ert
nicht über 8,2 ansteigt. Dann wird vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat
in eine Qisgekühlte Mischung
aus 25 ccm Salzsäure und
25 ccm Wasser eingerührt. Der hierbei ausflockende voluminöse Niederschlag
wird scharf abgesaugt, noch feucht in möglichst wenig Aceton (etwa 30 ml)
unter gelindem Erwärmen gelöst und anschließend vorsichtig mit 2 n-Salzsäure bis
zur beginnenden Kristallisation angespritzt. Nach einigem Stehen im Eisschrank werden
die nadelförmigen Kristalle abfiltriert und im Hochvakuum bei 60'C getrocknet.
Es werden 16,4 g
21 a,17a-Lacton der A4,20-1 Iß,17a,20,21-tetrol-3-on-21 a-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 225#C (Zersetzung) erhalten..
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Das IR-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 3,00, 3,15,
3,45, 5,74, 6,02, 6,90, 7,00, 7,21
Beispiel 4 a) 21-Cyan-A1,4,2()-pregnatrien-1
Iß, 17a20,21 -tetrol-3-on In eine, wie im Beispiel 1 angegeben, bereitete
Mischung aus 10,4 g Kaliumcyanid, 51 ml Methanol und 10,37
ml Eisessig werden bei O'C in Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 5,73 g
A 1,4-Pregnadien-Ilß,17(t-diol-3,20-dion-21-al eingetragen. Nach 15 Minuten
wird das Reaktionsgemisch innerhalb einer Minute mit 119m1 2n-Natronlauge versetzt.
Nach Zugabe von 400 ml Wasser entsteht eine klare Lösung, die nach 11 Minuten
mit 128 ml 2 n-Essigsäure neutralisiert wird. Der kristalline Niederschlag
wird abfiltriert, mit 15 ml Aceton verrieben und nach Absaugen des Acetons
bei 30'C im Vakuum getrocknet. Es werden 4,36 g 21-Cyan-A1,4,20-pregnatrien-Ilß,17a,20,21-tetrol-3-on
vom Schmelzpunkt 220 bis 221'C erhalten.
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Das IR-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 2.98, 3,20,
3,44, 6,06, 6,24, 6,47, 6,91 #t. b) 21 a,17a-Lacion der AI,4.-O-pregnatrien-1
Iß, 17a,20,21 -tetrol-3-on-21 a-carbonsäure 5,5 g 21 - Cyan
- Al.4,20 -pregnatrien - Ilß,17a,20, 21-tetrol-3-on werden in einer
Mischung von 50m1 Eisessig mit 30 ml Wasser 81/2 Stunden auf
95 bis 100'C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter Kühlung
mit 2 n-Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,2 eingestellt. Das Filtrat wird
anschließend mit 2 n-Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt. Der Niederschlag wird
abfiltriert und das Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Anschließend wird
der feste Rückstand mit Wasser verrieben, wobei die anorganischen Salze in Lösung
gehen. Die ungelösten organischen Bestandteile werden abfiltriert und mit dem wie
vorstehend beschrieben erhaltenen Filterrückstand vereinigt. Dieses Rohprodukt wird
in wenig Methanol gelöst und durch vorsichtige Zugabe von verdünnter Salzsäure zur
Kristallisation gebracht. Nach Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum bei 35'C werden
1,85 g 21a,17a-Lacton der j1,4,20 - pregnatrien - 11 fl, 17a,20,21
- tetrol - 3 - on - 21acarbonsäure vom Schmelzpunkt
199 bis 201'C
(Zersetzung) erhalten.
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Das IR-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 3,01, 3,17,
3,44, 5,68(s), 5,75, 6,08, 6,29, 6,9l(s), 6,98 [1.
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Beispiel 5
a) 6a-Methyl-21-cyan-A1,4#20-pregnatrien-1 Iß, 17a,20,21
-tetrol-3-on In eine, wie im Beispiel 1 angegeben, bereitete Mischung aus
35,49g Kaliumcyanid, 175m1 Methanol und 35,2m1 Eisessig wird unter Rühren
und unter Eiskühlung 20,4 g 6a-Methyl-#11,4-pregnadien-11 ß, 1 7a
- diol - 3,20 - dion - 21 - al eingetragen. Nach
17 Minuten werden 144 ml 2 n-Natronlauge zugerührt. Nach weiteren 12 Minuten
wird das Reaktionsgemisch mit 148 m) 2 n-Essigsäure neutralisiert. Anschließend
werden noch 490 ml Wasser zugegeben, der kristalline Niederschlag abgesaugt und
zunächst mit wenig Wasser, dann mit 30 ml Methanol gewaschen. Man erhält
12,93 g 6a-Methyl-21-cyan-.l1.4,20-pregnadien-Ilfl,]7a-20,21-tetrol-3-on
vom Schmelzpunkt 201 bis 202'C (Zersetzung).
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Das IR-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 3,05, 3,23,
3,46, 6,06, 6,22, 6,91, 7,14 #t. b) 21a,17a-Lacton der 6a-Methyl-AI,4,10-pregnatrien-1
Iß,17a,20,21-tetrol-3-on-21 a-carbonsäure 6,85 g 6a - Methyl
- pregnatrien - Ilfl,17a, 20,21-tetrol-3-on werden in einer Mischung
aus 82 ml
Eisessig und 41 in] Wasser 51/2 Stunden im schwachen
Kohlensäurestrom auf 98'C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird danach im Vakuum bei
60'C stark eingeengt und der noch flüssige Rückstand mit 50 mI Wasser
verrührt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Wasser
zu einem dünnen Brei verrührt und mit 2 n-Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert
von 7,2 eingestellt. Das Filtrat wird in eine Mischung aus 10 g konzentrierter
Salzsäure und 10 ccm Wasser eingerührt. Der amorphe Niederschlag wird abfiltriert
und durch Lösen in Aceton und Anspritzen mit 2 n-Salzsäure zur Kristallisation gebracht.
Nach dem Trocknen des Kristallisates im Vakuum bei 25'C werden 3,25 g 21
a, 1 7a-Lacton der 6a-Methyl-.A1.4.20-pregnatrien-Ilß,17a, 20,21-tetrol-3-on-21a-carbonsäurevomSchrnelzpunkt
216 bis 217'C erhalten.
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Das IR-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 3,00, 3,19,
3,45, 5,68(s), 5,74, 6,08, 6,30, 6,89,
7,12 #i. Beispiel
6
a) 21-Cyan-A1,4,20-pregnatrien-17a,20,21-triol-3,11 -dion In eine, wie im
Beispiel 1 angegeben, bereitete Mischung aus 6,5g Kaliumcyanid, 32m1
Methanol und 6,45m1 Eisessig mdrd unter Rühren und unter Eiskühlung 3,56 g
"ll.4-Pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion-21-al eingetragen. Nach 15 Minuten
läßt man 25m1 2n-Natronlauge einfließen. Nach weiteren 13 Minuten wird das
Reaktionsgemisch mit 27 ml 2n-Essigsäure neutralisiert. Anschließend werden
noch 60 ml Wasser zugegeben, der kristalline Niederschlag abgesaugt und zunächst
mit wenig Wasser, dann mit wenig Aceton gewaschen. Es werden 2,7 g
21-Cyan-A1.4.20-pregnatrien-17a,20,21-triol-2,1
1-dion vom Schmelzpunkt 230 bis 240'C (Zersetzung) erhalten.
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b) 21a,17a-Lacton der Al.4,20-Pregnatrien-17a,20,2
1 -triol-3,1 1 -dion-21 a-carbonsäure 0,874g 21-Cyan-A1,4.20-pregnatrien-17a,20,21-triol-2,11-dion
werden in einer Mischung aus 10,5m1 Eisessig, 5,25m1 Wasser und 1,14m1 2n-Salzsäure
bei einer Badtemperatur von 120'C 6Stunden im Kohlendioxydstrom zum Sieden
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend im Vakuum bei einer
Badtemperatur
von 70c'C und in Stickstoffatmosphäre bis fast zur Trockne eingeengt. Der Destillationsrückstand
wird mit wenig Wasser verrieben, das ausgefallene Reaktionsprodukt scharf abgesaugt
und mit wenig Wasser gewaschen. Der Filterrückstand wird dann mit wenig Wasser zu
einem dünnen Brei verrieben und unter Rühren portionsweise mit 0,1 n-Natronlauge
versetzt, bis sich ein pH-Wert von 7,5
einstellt. Anschließend wird das Filtrat
in 5 ml eiskalte halbkonzentrierte Salzsäure eingerührt. Nach mehrstündigem
Stehen bei O'C wird der kristalline Niederschlag abfiltriert und mit wenig Wasser
gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton werden 640mg 21a,17a-Lacton der
A1,4,20-Pregnatrien- 17a-20,21 -triol-3,11-trion-21a- carbonsäure vom Schmelzpunkt
253 bis 254'C (Zersetzung) erhalten.
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Das IR-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 2,94,
3,20, 3,42, 5,67, 5,87, 6,06, 6,29, 6,95, 7,21 #L.