DE1162845B

DE1162845B - Verfahren zur Herstellung der Hydrohalogenide von Estern von N-(Hydroxyalkyl)-nortropanen bzw.-norgranatanen.

Info

Publication number: DE1162845B
Application number: DE1961B0063677
Authority: DE
Inventors: Lampertheim Dr. rer. nat. Otto DoId (Hess.), Dr.-Ing. Kurt Stach, Mannheim, und Dr. med. Wolfgang Schaumann, Mannheim-Waldhof
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH; CF Boehringer und Soehne GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH; CF Boehringer und Soehne GmbH
Priority date: 1961-08-16
Filing date: 1961-08-16
Publication date: 1964-02-13

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Internat. KI.: C07d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ρ-13

Nummer: 1 162 845
Aktenzeichen: B 636771V d / 12 ρ
Anmeldetag: 16. August 1961
Auslegetag: 13. Februar 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Hydrohalogenide von Estern von N-(Hydroxyalkyl)-nortropanen bzw. -norgranatanen der allgemeinen Formel I

N\ — O — CO — C — C₆H₅ (I)

in der X Halogenatome, Y Phenyl- oder Cycloalkylreste, A Alkylreste mit mindestens 2 C-Atomen bedeutet und η die Zahl 2 oder 3 darstellt, die in der Literatur bisher nicht beschrieben worden sind. Diese Verbindungen sind nach der Erfindung auf verschiedenen Wegen zugänglich: man kann in an sich bekannter Weise entweder

a) N-(Hydroxyalkyl)-nortropane bzw. -norgranatane der Formel II

N.
(CH₂)_re

—OH

mit substituierten Phenylessigsäurehalogeniden der Formel III

X CO C
Y

(ΠΙ)

umsetzen oder

b) substituierte α-Hydroxy-phenylessigsäureester von N-(Hydroxyalkyl)-nortropanen bzw. -norgranatanen der Formel IV

OH

■ O — CO — C — C₆H₅ (IV) Y

mit anorganischen Säurehalogeniden behandeln. Vorzugsweise werden Thionylhalogenide als Säurehalogenide verwendet.

Verfahren zur Herstellung der Hydrohalogenide von Estern von N-(Hydroxyalkyl)-nortropanen
bzw. -norgranatanen

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,

Mannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt:

Dr. rer. nat. Otto DoId, Lampertheim (Hess.),

Dr.-Ing. Kurt Stach, Mannheim,

Dr. med. Wolfgang Schaumann,

Mannheim-Waldhof

Die als Ausgangsmaterial für die Alternativmaßnahme unter b) des Verfahrens verwendeten a-Hydroxy-phenylessigsäureester werden durch die Umsetzung von N-(Hydroxyalkyl)-nortropanen bzw. -norgranatanen mit einem funktionellen Derivat einer substituierten Phenylessigsäure erhalten. Die Herstellung derselben gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung.

Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle anticholinergische Eigenschaften; so sind sie dem z. B. aus dem Journal of the American Chemical Society, Bd. 64 (1942), S. 428 bis 433, bekannten Benzilsäureester des N-(Hydroxyäthyl)-piperidins hinsichtlich der zentralen und peripheren anticholinergischen Wirksamkeit bei erheblich geringerer Toxizität deutlich überlegen und besitzen außerdem einen spezifischen zentralen Angriffspunkt.

In den nachstehenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren erläutert.

Beispiel 1

Man löst 12 g N-(/?-Hydroxyäthyl)-norgranatanbenzilsäureester-Hydrochlorid (F. 201 bis 203⁰C) unter Erwärmen in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff. In die am Rückfluß siedende Lösung tropft man langsam 10 ml Thionylchlorid, wobei auch gegebenenfalls noch nicht gelöstes Ausgangsmaterial in Lösung geht, und erhitzt weitere 3 Stunden. Danach werden Tetrachlorkohlenstoff und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 9,3 g N-^-Hydroxyäthyl)-norgranatan-chlordiphenylacetat in Form des

409 508/435

Hydrochlorids vom F. 127 bis 129° C; die Ausbeute beträgt 74,2% der Theorie.

Beispiel 2

26,5 g a-Chlor-diphenylacetylchlorid (hergestellt nach Billmann und Hidy; Journal of the American Chemical Society, Bd. 65 [1943], S. 760 und 761) werden in 120 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Es werden 16,9 g N-(|S-Hydroxyäthyl)-norgranatan, in 100 ml Methylenchlorid gelöst, zugetropft und noch weitere 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 70 ml Aceton und 70 ml Äther verrieben; dabei kristallisiert das Hydrochlorid des N-(/S-Hydroxyäthyty-norgranatan-chlordiphenylacetats aus. Man erhält so 26,3 g des Hydrochlorids vom F. 126 bis 127°C; die Ausbeute beträgt 60,6%. Das Salz ergibt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorid keine Depression.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung der Hydrohalogenide von Estern von N-(Hydroxyalkyl)-nortropanen bzw. -norgranatanen der allgemeinen Formel I

. — O — CO — C — C₆H₅ (I) Y

(CH₂)„
2 C-Atomen bedeutet und η die Zahl 2 oder 3 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder N-(Hydroxyalkyl)-nortropane bzw. -norgranatane der Formel II

N
(CH₂)B

—OH

(Π)

mit substituierten Phenylessigsäurehalogeniden der Formel III

X — CO — C
Y

C₆H₅

(III)

umsetzt oder substituierte a-Hydroxy-phenylessigsäureestervonN-(Hydroxyalkyl)-nortropanen bzw. -norgranatanen der Formel IV

OH

. — O — CO — C — CiH₅ (IV)
Y

(CHa)_n

mit anorganischen Säurehalogeniden behandelt.

in der X Halogenatome, Y Phenyl- oder Cyclo- In Betracht gezogene Druckschriften:

alkylreste, A Alkylreste mit mindestens 35 Deutsche Patentschrift Nr. 680 662.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.

409 50S/435 2.64 © Bundesdruckerei Berlin