DE1163844B - Verfahren zur Herstellung von Estern von N-(Hydroxyalkyl)-nortropanen bzw. -norgranatanen und ihren Hydrohalogeniden. - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ρ -13

B 60245 IVd/12 ρ

26. November 1960

27. Februar 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Estern von N-(Hydroxyalkyl)-nortropanen bzw. -norgranatanen der Formel

in der X ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, Y die Phenylgruppe oder einen Cycloalkylrest, A einen Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und η die Zahl 2 oder 3 darstellt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind in der Literatur bislang nicht beschrieben.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen wertvolle anticholinergische Eigenschaften besitzen. Sie sind dem bekannten Benzilsäureester des N-(Hydroxyäthyl)-piperidins hinsichtlich der zentralen und teilweise auch hinsichtlich der peripheren anticholinergischen Wirksamkeit um ein Vielfaches überlegen und besitzen außerdem einen spezifischen zentralen Angriffspunkt.

Die neuen Ester sind auf verschiedenen Wegen zugänglich. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise N-(Hydroxyalkyfj-nortropane bzw. -norgranatane der Formel

Verfahren zur Herstellung von Estern von
N-(HydroxyalkyI)-nortropanen bzw.
-norgranatanen und ihren Hydrohalogeniden

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,

Mannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt:

Dr. rer. nat. Otto DoId, Lampertheim (Hess.),

Dr.-Ing. Kurt Stach, Mannheim,

Dr. med. Wolfgang Schaumann,

Mannheim-Waldhof

den freien substituierten Phenylessigsäuren oder ihren Alkalisalzen umsetzen. Die erhaltenen Ester der N-(Hydroxyalkyl)-nortropane bzw. -norgranatane werden gegebenenfalls in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Halogenwasserstoffsäuren in ihre Hydrohalogenide übergeführt.
Die N-(Halogenalkyl)-nortropane bzw. -norgranatane werden durch Halogenierung der entsprechenden N-(Hydroxyalkyl)-verbindungen mit anorganischen Säurechloriden, z. B. Thionylchlorid, Phosphortribromid, erhalten. Bei dieser Halogenierung können aber auch die isomeren N-Spiroverbindungen des Typs

(CH₂)X λ _

OH

/N:

VL-

(CH₈),,

Hai®

mit einem fraktionellen Derivat, z. B. dem Halogenid oder einem niederen Alkylester, einer substituierten Phenylessigsäure der Formel

X
C₆H₅-C-COOH

umsetzt; die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in der Hitze und gegebenenfalls in Anwesenheit basischer Katalysatoren durchgeführt.

Man kann aber auch die entsprechenden N-(Halogenalkyl)-nortropane bzw. -norgranatane mit entstehen; diese quartären N,N-Alkylenverbindungen lassen sich durch Umsetzung mit den substituierten Phenylessigsäuren ebenfalls in die entsprechenden Ester der N-(Hydroxyalkyl)-nortropane bzw. -norgranatane überführen.

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten N-(Hydroxyalkyl)-norgranatane und -nortropane werden vorzugsweise durch Wolff-Kishner-Reduktion der entsprechenden N - (Hydroxyalkyl) - norpseudopelletierine bzw. -nortropinone erhalten, welche über die Robinson-Schöpfsche Alkaloidsynthese aus Aminen H₂N — A — OH, Acetondicarbonsäure und Glutar-

dialdehyd bzw. Succindialdehyd leicht zugänglich sind.

409 510/527

Die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden N-substituierten Norgranatane bzw. -tropane gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung.

B e i s ρ i e 1 1

33,9 g N-(/i-Hydroxyäthyl)-norgranatan (Kp.0,2 110 bis 120°C) und 48,4 g Benzilsäure-methylester werden mit 0,5 g Natrium bei einem Druck von etwa 30 mm Hg 3 Stunden auf 8O⁰C und 7 Stunden auf 130" C erhitzt, wobei man die entweichenden leicht flüchtigen Substanzen (Methanol!) absaugt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz mit wenig 6 n-Salzsäure versetzt und Äther zugegeben. Beim Schütteln fällt das Hydrochlorid des N-(ß-Hydroxyäthyl)-norgranatan-benzilsäureesters (64,3 g) kristallin aus; nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt dieses Salz bei 201 bis 203⁰C.

Beispiel 2

22.4 g N-(/i-Chloräthyl)-norgranatan-Hydrochlorid, F. 237 bis 238°C, 27,4 g Benzilsäure und 13,8 g Kaliumcarbonat werden 3 Stunden bei einem Druck von 12 mm Hg auf 140⁰C erhitzt. Darauf wird das Gemisch mit heißem Alkohol extrahiert, vom unlöslichen Rückstand abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit 2 n-Salzsäure ausgekocht, zur Entfernung von Neutralsubstanzen mit Äther extrahiert, die wäßrige Lösung alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Durch das Einengen der Ätherlösung erhält man 8 g (= 21,1%) N-(ß-Hydroxyäthyl)-norgranatan-benzilsäureester als flüssiges Rohprodukt. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid vom F. 201 bis 202 C.

Beispiel 3

18,3 g N-()'-Hydroxypropyl)-norgranatan, Kp.0,2 100 bis HO⁰C, und 36,3 g Benzilsäure-methylester werden mit 0,3 g Natrium 10 Stunden auf 130⁰C erhitzt und dabei das frei werdende Methanol bei einem Druck von etwa 15 mm Hg abgesaugt. Das erkaltete Reaktionsprodukt wird mit verdünnter Salzsäure und Äther so lange geschüttelt, bis alle Substanz in Lösung gegangen ist. Der Ätherextrakt wird verworfen. Die salzsaure Lösung wird mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und der Rückstand destilliert. Man erhält 23,4 g N-(y-Hydroxypropyl) - norgranatan - benzilsäureester vom Kp.u.B 227 bis 250⁰C (Ausbeute: 59,4%). Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 184 bis 185°C.

Beispiel 4

23,8 g N-(y-Chlorpropyl)-norgranatan, Kp._i6 139 bis 142⁰C, werden mit 22,8 g Benzilsäure und 13,8 g Pottasche 2 Stunden bei einem Druck von 12 mm Hg auf 135 bis 140⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äthanol ausgekocht, von den ungelösten Salzen abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure ausgekocht, die salzsaure Lösung zur Entfernung von Neutralstoffen mit Äther extrahiert, mit Natronlauge alkalisch gemacht und nochmals mit Äther ausgeschüttelt. Dieser Ätherextrakt wird getrocknet und eingeengt. Man erhält 5 g N-iy-HydroxypropylJ-norgranatanbenzilsäureester (Ausbeute: 12,7%); die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 91 bis 91,5°C. Das daraus erhaltene Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 184 bis 185°C.

Beispiel 5

10,5 g Ν,Ν-Trimethylen-norgranataniumbromid, F. 242°C, und 10 g Benzilsäure werden in 100 ml Alkohol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Darauf wird der Alkohol abdestilliert und die glasig erstarrte Masse durch das Anreiben mit Aceton zur Kristallisation gebracht. Es wird abfiltriert und mit Aceton nachgewaschen. Man erhält 16,2 g N-(y-Hydroxypropyl)-norgranatan-benzilsäureester in Form des Hydrobromids. Das Salz schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 173 bis 175⁰C.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 25 g Benzilsäure und 6,1 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Alkohol wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und zur Trockne eingeengt.

Man gibt 21,1 g N-(/?-Chloräthyl)-nortropan-Hydrochlorid, F. 235 bis 237° C, zu und erhitzt 3 Stunden

• auf 14O⁰C; anschließend wird 150 ml Butanol zu-

a5 gesetzt, 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, heiß vom ausgefallenen Kaliumchlorid abgesaugt und etwas

Äther zum Filtrat gegeben. Man erhält 31,4 g (= 78,3%) Benzilsäureester des N-(/S-Hydroxyäthyl)-nortropans in Form des Hydrochloride; F. 181 bis 183°C (aus Isopropanol).

Bei sp i e 1 7

Nach der im Beispiel 6 beschriebenen Methode erhält man aus N-(/i-Chlorpropyl)-norgranatan-Hydrochlorid, F. 194 bis 196° C, und Kaliumbenzilat in 65,8%iger Ausbeute das Hydrochlorid des [N - (ß - Hydroxypropyl) - norgranatan] - benzilsäureesters; F. 204 bis 206⁰C (aus Isopropanol oder aus Dioxan—Alkohol).

Beispiele

16,9 g N-(/?-Hydroxyäthyl)-norgranatan werden mit 23,1g Diphenylessigsäurechlorid in 100 ml Pyridin 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Pyridin abdestilliert und der Rückstand durch das Verreiben mit Äthylacetat zur Kristallisation gebracht. Man erhält 32,3 g (= 80,7%) Diphenylacetat des N-(ß-Hydroxyäthyl)-norgranatans in Form des Hydrochloric^. Die Substanz schmilzt

nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat unter Zusatz von Isopropanol bei 148 bis 150⁰C.

Beispiel 9

Das aus 25 g Phenylcyclohexylglycolsäure und 6 g Kaliumhydroxyd durch Lösen in 100 ml Äthanol und 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß erhaltene Salz wird mit 22,3 g N-(ß-Chloräthyl)-norgranatan-Hydrochlorid 3 Stunden auf 14O⁰C erhitzt. Das völlig erstarrte Reaktionsprodukt wird noch 6 Stunden in n-Butanol unter Rückfluß erhitzt und das ausgeschiedene Kaliumchlorid in der Hitze abgesaugt. Man läßt das Filtrat abkühlen und setzt etwas Äther zu. Auf diese Weise erhält man 22,4 g (= 53,1%) Phenylcyclohexylglycolsäureester des N-(ß-Hydroxyäthyl)-norgranatans in Form des Hydrochlorids. Nach dem Umkristallisieren aus n-Butanol unter Zusatz von Äther schmilzt die Substanz bei 202 bis 204⁰C.

Beispiel 10

12,3 g Ν,Ν-Trimethylen-granataniurnbromid und Π ,7 g Phenylcyclohexylglycolsäure werden in 100 ml Äthanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird eingeengt; der Rückstand erstarrt glasig. Er wird in Aceton aufgenommen und mit Äther versetzt. Dabei fallen 13,3 g (= 55,4%) Phenylcyclohexylglycolsäureester des N-(y-Hydroxypropyl)-norgranatans in Form des Hydrochloride ίο kristallin aus. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Salz bei 205 bis 207⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Estern von N-(Hydroxyalkyl)-nortropanen bzw. -norgranatanen der allgemeinen Formel

   C₆H₅

   in der X ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, Y die Phenylgruppe oder einen Cycloalkylrest, A einen Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und η die Zahl 2 oder 3 darstellt, und ihren Hydrohalogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise N-(Hydroxyalkyl)-nortropane bzw. -norgranatane der Formel

   (CKb)_nX. _

   OH

   oder N-(Halogenalkyl)- bzw. die quartären Ν,Ν-Alkylen-nortropane bzw. -norgranatane mit substituierten Phenylessigsäuren der Formel

   C₆H₅ — C Y

   COOH

   bzw. deren fuhktionellen Derivaten umsetzt und die erhaltenen Ester gegebenenfalls mit Halogenwasserstoffsäuren behandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 680 662.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind vier Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.