DE1162376B

DE1162376B - Verfahren zur Herstellung von 4-Nitro-pyrazolderivaten.

Info

Publication number: DE1162376B
Application number: DE1960M0046903
Authority: DE
Inventors: Exmouth Devon Derek Ernest Wright (Großbritannien)
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1959-10-26
Filing date: 1960-10-20
Publication date: 1964-02-06
Also published as: LU39241A1; GB938726A; ES261888A1

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Deutsche Kl.: 12p-8/01

Nummer: 1162 376

Aktenzeichen: M 46903IV d /12 ρ

Anmeldetag: 20. Oktober 1960

Auslegetag: 6. Februar 1964

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen 4-Nitropyrazolderivaten der allgemeinen Formel

O₂N-,

JNf

TST

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Erfindungsgemäß werden die Pyrazole der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man entweder 4-Nitropyrazole mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel R-X, in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X einen Säurerest, beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäureoder Sulfonsäurerest, bedeutet oder mit einem Alkylenoxyd mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Äthylenoxyd, in an sich bekannter Weise alkyliert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ den Rest R oder einen durch Hydrolyse in R überführbaren Rest, beispielsweise einen Acyloxyalkyl- oder Halogenalkylrest, wie einen Acetoxyäthyl- oder Chloräthylrest, bedeutet, mit Salpetersäure in an sich bekannter Weise nitriert und gegebenenfalls anschließend nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert.

Die Reaktionsbedingungen hängen von dem Typ des verwendeten reaktionsfähigen Esters ab, doch kann man die Umsetzung im allgemeinen in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols, eines Ketons oder eines Benzolkohlenwasserstoffs, und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Säureakzeptors, beispielsweise eines Alkalimetalls oder eines seiner Derivate, wie eines Carbonats, Hydroxyds, Alkoholate, Amids oder Hydrids, oder einer tertiären Base, wie Chinolin, durchführen. So kann man beispielsweise die N-Methylverbindung durch Umsetzung von 4-Nitropyrazol mit Dimethylsulfat in Gegenwart von Natriumhydroxyd und die N-(/3-Hydroxyäthyl)-verbindung durch Erhitzen von 4-Nitropyrazol mit Glykolmonochlorhydrin herstellen.

Verfahren zur Herstellung von 4-Nitropyrazolderivaten

Anmelder:

May & Baker Limited, Dagenham, Essex

(Großbritannien)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Derek Ernest Wright, Exmouth, Devon

(Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 26. Oktober 1959
(Nr. 36 249)

Die Nitrierung wird vorzugsweise mit einem Gemisch von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt.

Die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Die neuen, erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen eine bemerkenswerte Wirksamkeit als Mittel gegen Protozoen, insbesondere bei der Behandlung der Trichomoniasis, wie sie von Trichomonas vaginalis hervorgerufen wird. Zu wertvollen Verbindungen gehören beispielsweise das N-Methyl-4-nitropyrazol und das N-(2-Hydroxyäthyl)-4-nitropyrazol.

Es sind zwar schon Pyrazolderivate verschiedentlich untersucht worden, jedoch kannte man bisher nur ihre fungizide Wirkung. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben sich als ausgezeichnete Trichomonazide sowohl in vitro als auch in vivo erwiesen und haben dazu noch eine sehr geringe Toxizität.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
Man löst 5,65 g 4-Nitropyrazol in 60 ecm n-Natronlauge, erhitzt auf 30°C unter Rühren und setzt tropfenweise 4,8 ecm Dimethylsulfat zu. Anschließend kühlt man ab, filtriert die kristalline Festsubstanz ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 35⁰C. Durch Umkristallisieren aus 40 ecm Wasser erhält man das

409 507/426

N-Methyl-4-nitropyrazol in Form ungefärbter Prismen vom F. 91 bis 92⁰C.

Beispiel 2

In eine stark abgekühlte Lösung von 24,9 g N-Methylpyrazol in 124,5 ecm konzentrierter Schwefelsäure bringt man langsam unter Rühren eine Mischung von 74,7 ecm konzentrierter Salpetersäure und 74,7 ecm konzentrierter Schwefelsäure ein, wobei man die Temperatur während der Umsetzung zwischen 5 und 1O⁰C hält. Dann läßt man das Gemisch sich wieder erwärmen, bringt 30 Minuten auf 100⁰C und gießt dann auf Eis. Nach Neutralisation mittels Natriumcarbonat extrahiert man mit Chloroform, trocknet

Beispiel 5

Man setzt 2,0 g N-(2-Acetoxy-äthyl)-pyrazoI zu 20 ecm konzentrierter Schwefelsäure bei 10⁰C zu. Man kühlt auf 5⁰C ab und versetzt mit einem Gemisch von 6 ecm konzentrierter Salpetersäure und 6 ecm konzentrierter Schwefelsäure. Man hält die Lösung 20 Stunden bei 20° C und gießt dann auf Eis. Man neutralisiert die Suspension mittels Natriumcarbonat und erhält N-(2-Nitratoäthyl)-4-nitropyrazol vom ίο F. 51 bis 52⁰C. Den Salpetersäureester führt man wie im Beispiel 4 beschrieben in N-(2-Hydroxyäthyl)-4-nitropyrazol vom F. 92 bis 94⁰C über.

Zur Herstellung des als Ausgangssubstanz verwendeten N-(2-Acetoxy-äthyl)-pyrazols erhitzt man 47 g

den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und 15 Pyrazol und 236 ecm Essigsäure-2-chloräthylester

dampft zur Trockne ein. Durch Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol erhält man N-Methyl-4-nitropyrazol in Form ungefärbter Prismen vom F. 92 bis 93³C.

B e i s ρ i e 1 3

Man mischt 32 g 4-Nitropyrazol und 192 ecm Glykolchlorhydrin und erhitzt 3 Tage auf eirem Ölbad unter Rückfluß (Badtemperatur: 130 ±2°C). Man dampft die erhaltene Lösung zur Trockne ein, wobei ein Sirup zurückbleibt, der beim Verreiben mit 100 ecm Wasser kristallisiert. Man macht die Suspension durch Zugabe von 2n-Natronlauge gegen Phenolphthalein alkalisch, isoliert das Produkt durch Filtrieren, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum über Schwefelsäure. Durch Umkristallisieren aus 150 ecm Benzol erhält man N-(2-Hydroxyäthyl)-4-nitropyrazol in Form ungefärbter Prismen vom F. 92 bis 94⁰C.

Beispiel 4

Man löst 2,0 g N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrazol in 20 ecm konzentrierter Schwefelsäure, kühlt auf 10⁰C und setzt ein Gemisch von 6 ecm konzentrierter Salpetersäure und 6 ecm konzentrierter Schwefelsäure zu. Anschließend hält man die Lösung 20 Stunden bei 20^cC, gießt auf Eis und neutralisiert die so erhaltene Suspension mit Natriumcarbonat. Nach Isolierung und Trocknung der Festsubstanz erhält man durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther N-(2-Nitratoäthyl)-4-nitropyrazol vom F. 51 bis 52° C.

Man erhitzt 0,3 g dieses Produkts in 10 ecm 2n-Schwefelsäure 4 Stunden bei 100°C, kühlt die Lösung ab und neutralisiert mit Natriumcarbonat. Man isoliert das feste Produkt und erhält durch Umkristallisieren aus Benzol N-(2-Hydroxyäthyl)-4-nitropyrazol vom F. 92 bis 94° C.

Zur Herstellung des als Ausgangssubstanz verwendeten N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrazols löst man 7,6 g 2-Hydroxyäthyl-hydrazin in 10 ecm Wasser und setzt 10 ecm konzentrierte Salzsäure zu, wobei man unter 10°C kühlt. Man verdünnt die Lösung mit 20 ecm Äthanol und versetzt tropfenweise bei 1O⁰C mit 22,0g 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan. Anschließend erhitzt man das Gemisch auf einem Dampfbad 1 Stunde und dampft dann fast zur Trockne ein. Nach Lösen des Rückstands in 50 ecm Wasser stellt man die Lösung durch Zugabe von Natriumcarbonat auf pn 8 ein und extrahiert dann mit Äther. Durch Trocknen und Abdestillieren des Äthers erhält man N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrazol in Form eines Öls vom Kp._{o 07} 90 bis 100° C undnf = 1,5065.

84 Stunden bei 135°C. Anschließend destilliert man den Überschuß an Essigsäure-2-chloräthylester ab, löst den Rückstand in Äther, wäscht die Lösung mit 2n-Natronlauge, trocknet, destilliert den Äther ab und erhält so N-(2-Acetoxy-äthyl)-pyrazol vom Kp.₁₅ 117 bis 121⁰C und «² _D ⁷·■= 1,4761.

Die Herstellung der Ausgangssubstanz wird nicht beansprucht.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4-Nitro-pyrazolderivaten der allgemeinen Formel

O₉N

.N

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Nitropyrazol mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel R — X, in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X einen Säurerest bedeutet, oder mit einem Alkylenoxyd mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in an sich bekannter Weise alkyliert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

N'

in der R₁ den Rest R oder einen durch Hydrolyse in R überführbaren Rest bedeutet, mit Salpetersäure in an sich bekannter Weise nitriert und gegebenenfalls anschließend nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschriften Nr. 793 063, 786 753, 706;
Chemische Berichte, 88 [1955], S. 1577 bis 1585; [1952], S. 820 bis 826;
Journal für praktische Chemie [2], 116 [1927],

S. 65 bis 100.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind 5 Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.

409 507/426 1.64 © Bundesdruckerei Berlin