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Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen Die Hydrazide heterocyclischer
Carbonsäuren und ihre Hydrazone mit Aldehyden und Betonen haben therapeutische Bedeutung.
Insbesondere erwiesen sich derartige Derivate der Isonicotinsäure als wirksam gegen
Tuberkulose.
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Es ist bekannt, daß die Hydraöde mit Schwermetallen Komplexe zu bilden
vermögen. Das Hydrazid wirkt auf die komplexbildenden Metalle in der Wärme reduzierend.
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Es wurde nun gefunden, daß man neue Komplexverbindungen erhält, wenn
man Hydrazone aus Isonicotinsäurehydrazid und aromatischen Aldehyden, die in o-Stellung
eine Hydroxylgruppe tragen, mit komplexbildenden Eisen- oder Kobaltverbindungen
umsetzt.
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Als Ausgangsstoffe zur Herstellung der neuen Verbindungen werden Hydrazone
angewendet, die durch Umsetzung von Isonicotinsäurehydrazid mit einem aromatischen
Aldehyd, der in o-Stellung eine Hydroxylgruppe trägt, erhalten worden sind. Diese
Hydrazone werden erfindungsgemäß mit komplexbildenden Eisen- oder Kobaltverbindungen
umgesetzt. Als Konstitution der dadurch erhältlichen Metallkomplexe kann man die
folgende allgemeine Formel annehmen
wobei Me das Metall und R den Rest der Isonicotinsäure bedeutet.
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Für die Herstellung der als Ausgangsstoffe geeigneten Hydrazone eignen
sich folgende Aldehyde: o-Oxybenzaldehyd, Resorcylaldehyd, o-Vanillin, 2-Naphthol-l-aldehyd,
1-Naphthol-2-aldehyd sowie aromatische o-Oxyaldehyde, die Halogenatome oder Alkyl-,
Nitro-, Amino-, Acetylamino- oder Sulfonamidgruppen enthalten.
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Die Umsetzung mit den Metallverbindungen kann in Wasser oder organischen
Lösungsmitteln, insbesondere Alkoholen, vorgenommen werden. Manchmal gelingt es
schon durch das Zusammenmahlen eines komplexbildenden Eisen- oder Kobaltsalzes mit
einem N-Acylhydrazon der bezeichneten Art Komplexbildung zu erreichen.
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Der Wert der neuen Verbindungen beruht oft darauf, daß die Lösungseigenschaften
der genannten N-Acylhydrazone wesentlich geändert sind. Sie besitzen z. B. gegenüber
dem bekannten Isonicotinsäurehydrazid den Vorteil der Schwerlöslichkeit in Wasser.
Dies ermöglicht z. B. ihre Verwendung als Futterzusatzmittel zur Prophylaxe und
Therapie der Rindertuberkulose. Wasserlösliche Verbindungen, z. B. das Isonicotinsäurehydrazid
selbst, können als Futterbeimischungen nicht verwendet werden, da sie sehr schnell
vom Futter, vor allem vom Grünfutter, ablaufen.
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Die Erzeugnisse des Verfahrens besitzen eine ausgezeichnete Verträglichkeit
und eine In-vitro-Hemmung der Tuberkulose, die über der bekannten, durch eine Verdünnung
des Isonicotinsäurehydrazids von 1 : 10s bewirkten In-vitro-Hemmung der Tuberkuloseerreger
liegt, obgleich der Gehalt an Isonicotinsäurehydrazid durch die Vergrößerung des
Molekulargewichtes auf etwa das Dreifache wesentlich verringert wurde. Vor allem
die nach der Vorschrift des Beispiels 1 hergestellte Komplexverbindung des dreiwertigen
Eisens, die als Säurerest eine S04-Gruppe enthält, erwies sich im Praxisversuch
als besonders wirksam.
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Ein solcher Versuch wurde bei einem Bestand von vierundfünfzig Rindern,
die durchweg tuberkulinpositiv reagierten, vorgenommen. Der Versuch wurde in der
Wiese durchgeführt, daß von den im Herbst fallenden Kälbern abwechselnd eines als
Versuchstier und das zweite als Kontrolltier gebraucht wurde. Die Tiere wurden unter
völlig gleichen Bedingungen gehalten und hatten auch die gleiche Möglichkeit, sich
bei den erwachsenen
Tieren zu infizieren. Bei diesem Versuch wurden
elf Versuchstiere und sieben Kontrolltiere gehalten. Von den elf Versuchstieren
wurde nicht eines tbcpositiv, von den sieben Kontrolltieren dagegen vier. Die betreffenden
Tiere wurden auch im folgenden Jahr weiter beobachtet, und die Versuchstiere blieben
weiterhin gesund.
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Im darauffolgenden Winter wurden die Versuche noch weiter ausgedehnt.
In dem obenerwähnten Stall wurden fünfzehn Kälber behandelt und blieben durchweg
gesund, während von den sieben Kontrolltieren drei erkrankten. (Die in diesem Jahr
geringe Erkrankungszahl ist darauf zurückzuführen, daß der Besitzer in der Zwischenzeit
einige Ausscheiderkühe entfernt hatte und die Ansteckungsgefahr dadurch vermindert
war.) Beispiel 1 482 g Eisenammoniakalaun FeNH4(S04)2 - 12 142,0 (1 Mol) werden
fein gepulvert. Man gibt 241 g (o-Oxy-benzal)-isonicotinsäurehydrazid als feines
Pulver hinzu und vermahlt die beiden Komponenten in einer Kugelmühle 1 Stunde lang.
Auf diese Weise erhält man braunschwarze zusammengebackene Klumpen, die in Wasser
zerfallen. Man nimmt diese Masse in 51 Wasser auf, verrührt einige Zeit bei 70°C
und saugt den erhaltenen Eisenkomplex ab. Er wird mit Wasser vollkommen neutral
gewaschen, dann mit Alkohol abgedeckt und bei 50°C getrocknet. Man erhält 396 g
eines schweren olivbraunen Pulvers, dessen analytische Zusammensetzung etwa der
Formel
entspricht. Es ist in Wasser schwer löslich. Beispiel 2 20 g sublimiertes Eisen(III)-chlorid
werden in 200 ccm Methanol aufgelöst. Man gibt 24,1 g (o-Oxy-benzal)-isonicotinsäurehydrazid
hinzu. Das Material färbt sich sofort dunkelolivgrün. Die Mischung wird unter Rühren
1 Stunde bei 50 bis 60°C gehalten, die festen Bestandteile werden abgesaugt und
mit Methanol und Äther gründlich gewaschen. Man erhält 32 g eines dunklen Pulvers,
das in Wasser schwer löslich ist und bis 300°C nicht schmilzt. Seine Struktur besitzt
folgende Formel:
Beispiel 3 Zur Umsetzung wird eine braune Lösung von Eisenbutylat verwendet, die
durch Einleiten von Ammoniak in eine Butylalkohol-Benzol-Lösung von wasserfreiem
Eisen(III)-chlorid bis zur schwach alkalischen Reaktion, Absaugen von dem entstandenen
Ammonchlorid und Abdestillieren eines Teiles des Lösungsmittels erhalten worden
ist- 30 ccm einer solchen Lösung, die etwa 26% Fe203 enthält, werden zu einer Suspension
von 12 g (o-Oxy-benzal)-isonicotinsäurehydrazid in Alkohol hinzugegeben. Es entsteht
sofort eine starke olivgrüne Verfärbung des Ansatzes, der etwa 1 Stunde lang unter
Rückfluß gekocht wird. Man saugt das erhaltene Material (15 g) ab und wäscht mit
Alkohol und Äther. Der Eisenkomplex ist ein leichtes Pulver von olivbraungrüner
Farbe. Er ist in Alkohol ziemlich gut löslich, in Wasser schwer löslich. Die Zusammensetzung
des gewonnenen Komplexes entspricht dem Typ nach wahrscheinlich den in den Beispielen
1 und 2 beschriebenen Verbindungen. Die Elementaranalyse stimmt etwa auf die Formel
C17H#,>3O7N3Fe2 und könnte wie folgt aufgelöst werden
Beispiel 4 25 g kristallisiertes Kobaltchlorür werden in 250 ccm Methanol gelöst,
worauf man 12 g (o-Oxybenzal)-isonicotinsäurehydrazid fein gepulvert einträgt. Das
Material löst sich bei 30°C mit grüner Farbe auf. Es wird nun ein Luftstrom während
mehrerer Stunden durch die Lösung geleitet, wobei sich langsam ein brauner Komplex,
wahrscheinlich abgeleitet von dreiwertigem Kobalt, abscheidet. Dieser wird mit Alkohol
gewaschen und in der Wärme getrocknet. Die Ausbeute beträgt 24 g. Das Produkt ist
in Wasser schwer löslich. Die gewonnene Verbindung enthält 10,7% Kobalt, 12,7% Stickstoff
und 9,9% Chlor. Beispiel 5 12,8 g des Umsetzungsproduktes von Resorcylaldehyd
mit Isonicotinsäurehydrazid werden in 20 ccm Alkohol suspendiert. Nach Zugabe einer
Lösung von l0 g Eisen(III)-chlorid in 100 ccm Alkohol geht alles in Lösung. Es bilden
sich jedoch nach dem unter Rückfluß vorgenommenen Erhitzen Kristalle, die nach einer
Stunde abgesaugt und mit Alkohol gewaschen werden. Ausbeute 17 g. Das Produkt ist
in Wasser schwer löslich.
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Die Verbindung entspricht in ihrem Aufbau den. früher geschilderten
Eisenkomplexen, enthält also 1 Atom Eisen und 2 Atome Chlor auf 1 Mol des N-Isonicotinoylhydrazons.
Beispiel 6 (3-Methoxy-2-oxy-benzal)-isonicotinsäurehydrazid, F. 234°C, erhalten
aus Isonicotinsäurehydrazid und 3-Methoxy-2-oxybenzaldehyd, wird analog Beispiel
2 mit sublimiertem Eisenchlorid umgesetzt. Das erhaltene Produkt ist fast schwarz,
wird aber beim feinen Pulverisieren in der Kugelmühle braun. Es ist in Wasser schwer
löslich; die Ausbeute liegt zwischen 60 und 65%. Nach der Analyse besitzt es die
Formel C14H12N303 - FeCl2 - 2 CH30H. In ähnlicher Weise können auch andere o-Oxybenzalverbindungen
des Isonicotinsäurehydrazids, z. B. das (p - Methoxy - o - oxy - benzal) - isonicotinsäurehydrazid,
mit Eisenchlorid umgesetzt werden.
Die Umsetzung kann auch in alkoholischer
oder butanolischer Lösung vorgenommen werden.