DE1156822B

DE1156822B - Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der Acetylsalicylsaeure

Info

Publication number: DE1156822B
Application number: DEM44467A
Authority: DE
Inventors: Ernest Clarence Adams Jun
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1959-03-09
Filing date: 1960-02-26
Publication date: 1963-11-07
Also published as: GB882264A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

M 44467 IVb/12 q

ANMELDETAG: 26. F E B RU AR 1960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG CNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 7. NOVEMBER 1963

Salze der Acetylsalicylsäure sind als pharmazeutische Mittel an sich bekannt. Die Medizin bedient sich seit vielen Jahren der analgetischen Eigenschaften der Acetylsalicylsäure und ihrer Derivate. Es gibt jedoch noch kein erfolgreiches Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der Acetylsalicylsäure, da dieses Salz unter vielen Bedingungen unbeständig ist und eine äußerst hohe Löslichkeit in Wasser besitzt. Diese Verbindung ist daher in der Klasse der Salze der Acetylsalicylsäure verhältnismäßig unbekannt.

Es wurde nun gefunden, daß eine durch sorgfältiges Neutralisieren einer Aufschlämmung von Acetylsalicylsäure in chemisch reinem kaltem Wasser (20° C oder weniger) mit einer Lösung einer entsprechenden Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxyd, hergestellte Lösung von Natriumacetylsalicylat praktisch reines kristallines Natriumacetylsalicylat liefert, wenn man bei p_H 6,0 bis 7,0 durch Gefriertrocknung oder durch rasche Vakuumdestillation, wobei die Temperatur der zu destillierenden Lösung unterhalb 10° C bleiben muß, in an sich bekannter Weise das Wasser entfernt. Dieses neue und verbesserte Verfahren liefert mehr als 95% der theoretischen Ausbeute an Natriumacetylsalicylat von einer Reinheit von etwa 99,2 bis 99,8%.

Die Base, z. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd, wird in Form einer Lösung in Wasser, einer Suspension in Wasser oder einem anderen Lösungsmittel oder als feinteiliger fester Stoff sorgfältig zu der kalten Aufschlämmung der Acetylsalicylsäure so zugesetzt, daß der p_H-Wert des Gemisches zwischen etwa 6,0 und 7,0 bleibt. Bei Verwendung starker Basen muß deshalb dafür gesorgt werden, daß in dem Gemisch keine Stellen von örtlichem hohem p_H-Wert vorhanden sind; denn es hat sich herausgestellt, daß bei p_H-Werten über etwa 7,0 eine Hydrolyse des Salzes zu Natriumsalicylat stattfindet, während bei p_H-Werten unter etwa 6,0 die Neutralisation unvollständig bleibt.

Das wesentliche Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Art, wie das Wasser aus der Natriumacetylsalicylatlösung entfernt wird. Die Lösung muß auf einem p_H-Wert im Bereich von etwa 6,0 bis 7,0 gehalten werden. Infolgedessen ist es notwendig, die Aufschlämmung der Säure und die Base sorgfältig miteinander zu mischen. Es ist auch wesentlich, daß das Wasser schnell bei einer niedrigen Temperatur entfernt wird. In dieser Verfahrensstufe muß die Temperatur der Lösung unterhalb 10° C bleiben, und vorzugsweise soll sie nicht über etwa 0° C ansteigen. Bei diesen Temperaturen wird das Wasser vorzugsweise durch Vakuumdestillation entfernt. Ein Verfahren zur Herstellung
des Natriumsalzes der Acetylsalicylsäure

Anmelder:

Miles Laboratories, Inc.,
Elkhart, Ind. (V. St. A.)

Vertreter:

E. Maemecke und Dr. W. Kühl, Patentanwälte,
Hamburg 36, Esplanade 36 a

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 9. März 1959 (Nr. 797 855)

Ernest Clarence Adams jun.,

Elkhart, Ind. (V. St. A.),
ist als Erfinder genannt worden

Vakuum von etwa 5 mm Hg reicht hierfür aus, jedoch wird ein Vakuum von weniger als etwa 0,5 mm Hg bevorzugt. Natürlich richten sich die unteren Grenzen von Temperatur und Druck nach praktischen Erwägungen und den durch die Apparatur gesetzten Grenzen.

Ein wirksamer Weg zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse ist die Gefriertrocknung der Lösung von Natriumacetylsalicylat. Bei diesem Verfahren können Temperaturen von etwa —25 bis — 10⁰C und Drücke von etwa 150 bis 250 μ Hg angewandt werden.

Das erfindungsgemäß hergestellte Natriumacetyls alicylat zeichnet sich dadurch aus, daß es sowohl bei Tieren als auch bei Menschen die Höhe des Salicylatspiegels im Blut erhöht.

Beispiel 1

50,4 g Natriumbicarbonat werden in 300 ml heißem Wasser gelöst, und die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt. Hierdurch entsteht eine Lösung von Natriumbicarbonat, die ungelöstes Natriumbicarbonat in feiner Suspension enthält.

309 747/391

108 g Acetylsalicylsäure werden in 324 ml Wasser suspendiert, indem zuerst ein Brei aus der Säure und einer kleinen Menge Wasser hergestellt und dann die restliche Menge Wasser unter Rühren zugesetzt wird.

Das Natriumbicarbonat wird langsam unter Ruh- S ren zu der Suspension von Acetylsalicylsäure hinzugefügt. Sobald vollständige Lösung eingetreten ist, wird der p_H-Wert, falls erforderlich, durch tropfenweisen Zusatz von 1 η-Natronlauge auf 6,0 bis 6,4 eingestellt. Dann wird die Lösung in sechs Zentrifugengläser zu je 250 ml Inhalt eingegossen und ausgefroren. Die gefrorene Lösung wird 24 bis 48 Stunden der Gefriertrocknung unterworfen. Man erhält 115 g Natriumacetylsalicylat, was 95% der theoretischen Ausbeute von 121,2 g entspricht. Durch Analyse wird nachgewiesen, daß das Material Natriumacetylsalicylat von einer Reinheit von 99,2 bis 99,6 % ist.

Das nach der obigen Vorschrift hergestellte Natriumacetylsalicylat wird zu einem pharmazeuti- ao sehen Gemisch der folgenden Zusammensetzung verarbeitet:

Natriumacetylsalicylat 364,0 mg

Natriumbicarbonat 56,7 mg

Citronensäure 43,2 mg

Dieses Gemisch wird zu Tabletten verpreßt und zeichnet sich durch seine hohe Beständigkeit aus, indem es bei der Aufbewahrung unter Ausschluß von Feuchtigkeit im Verlauf von 9 Monaten keine Anzeichen von Zerfall zeigt.

Beispiel la

Eine nach Beispiel 1 hergestellte Lösung von Natriumacetylsalicylat wird auf Beständigkeit bei verschiedenen Temperaturen geprüft. Die Proben werden in den nachstehend angegebenen Zeitabständen auf ihren Gehalt an durch Zersetzung entstandenem freiem Natriumsalicylat untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I
Beständigkeitsprüfungen, % freies Natriumsalicylat

	0,25	0,5	1	Zeit in 2	Stunden 3	5	⁶	0,5 2,1 12,5
Temperatur 7°C	0,2 0,2 0,3	0,2 0,4 0,6	0,2 0,5 1,3	0,2 0,7 2,5	0,2 0,9	0,3 1,4 7,4	0,4 1,6
22° C
38° C

Beispiel Ib

Um die Absorptionsgeschwindigkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung aufzuzeigen und sie mit derjenigen für Acetylsalicylsäure und für ein handelsübliches Produkt zu vergleichen, welches außer Acetylsalicylsäure ein die Gasentwicklung bewirkendes Zweistoffgemisch enthält, werden die folgenden Versuche ausgeführt:

Einer Gruppe von gesunden Hunden werden die verschiedenen Mittel oral in Mengen von 89 und 300 mg/kg verabfolgt. In bestimmten Zeitabständen werden den Tieren Blutproben entnommen, und das Serum wird aus den Proben abgetrennt. Je 0,5 ml des erhaltenen Serums werden in zwei Kolorimeterrohre übergeführt. Zu den »Leer«-Rohren werden 5 ml einer Lösung zugesetzt, die durch Verdünnen von 4,5 ml konzentrierter Salpetersäure auf 11 und Auffüllen von 50 ml dieser Lösung mit destilliertem Wasser auf 90 ml erhalten wird. Zu den »Farb«-Rohren werden 5 ml einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen von Ig Ferrinitrat (Fe(NO₃),, · 9 H₂O) in 100 ml 0,07 η Salpetersäure und Verdünnen dieser Lösung mit Wasser im Verhältnis 5:9 erhalten worden ist.

Nach gründlichem Vermischen wird die optische Dichte des »Farb«-Rohres bei 530 ηΐμ bestimmt, wobei das »Leer«-Rohr verwendet wird, um das Spektrophotometer (Coleman Modell 14) auf lOO°/oige Durchlässigkeit einzustellen. Dieses Verfahren wird einerseits mit Serumproben, die vor der Darreichung des Mittels entnommen worden sind (Nüchternserum) und andererseits mit einem Normalserum durchgeführt, welches für jedes Tier gesondert hergestellt wird, indem eine wäßrige Lösung von Natriumsalicylat, die 116 mg je 100 ml (entsprechend 100 mg Salicylsäure je 100 ml) enthält, im Verhältnis 1:20 mit Serum verdünnt wird, welches dem betreffenden Tier vor der Verabfolgung des Mittels entnommen worden ist. Die Bestimmung an dem Nüchternserum ist notwendig, weil jedes Serum geringe Mengen an nicht identifizierten Stoffen enthält, die mit Ferrinitrat eine Farbe geben. Die optische Dichte des Nüchternserums wird als Korrekturfaktor sowohl für das Normalserum als auch für die nach Verabfolgung des Mittels entnommenen Serumproben verwendet. Die Berechnung der Ergebnisse erfolgt nach der folgenden Glei-

55 chung:

Freie Salicylsäure (Milligramm Salicylsäure je 100 ml Serum) = -

o. D.* der Serumprobe minus o.D. des
Nüchternserums mal Konzentration

Die zur Bestimmung von freiem Salicylat verwendeten endgültigen Lösungen (nämlich die 0,5 ml Serum + 5 ml Planksche Reagenzlösung enthaltenden »Leer«-Rohre und die 0,5 ml Serum + 5 ml Salicylat-Reagenzlösung enthaltenden »Farb«-Rohre) werden o.D. des Normalserums minus o.D. des
Normal-Nüchternserums

* o. D. = optische Dichte.

10 Minuten in siedendem Wasser auf 100° C erhitzt. Hierdurch wird alles modifizierte Salicylat (z. B. Acetylsalicylat) zu freiem Salicylat hydrolysiert, welches dann mit Eisen unter Bildung der charakteristischen Purpurfarbe reagiert. Nach dem Kühlen werden die

»Farb«-Rohre nochmals in dem Spektrophotometer bei 530 mu untersucht, wobei das Kolorimeter jeweils mit Hilfe des entsprechenden »Leer«-Rohres auf 100⁰/oige Durchlässigkeit eingestellt wird. Der Gesamtsalicylatgehalt wird berechnet, indem in die obige Formel die Werte für die optische Dichte eingesetzt werden, die nach dem Erhitzen erhalten werden.

In allen Fällen steigt die optische Dichte in sämtlichen Rohren infolge des Erhitzens an. Jedoch ist der Nachweis von zugesetztem freiem Salicylat oder Acetylsalicylat trotz der Änderung der Werte für die optische Dichte recht gut. 5 mg freies oder modifiziertes Salicylat je 100 ml Serum werden gewöhnlich mit einer Genauigkeit von 90% oder mehr nachgewiesen.

Die nach dem obigen Verfahren gewonnenen Werte sind in den Tabellen II und III angegeben.

Tabelle II

Milligramm Salicylat je 100 ml Serum (Dosierung 300 mg/kg)	0,25	Zeit in 0,50	Stunden 2	6
	12 5	30 12	56 24	42 21
Acetylsalicylsäure .. Mittel X*	12	38	58	47
Natriumacetyl- salicylat

* Im Handel erhältliches, aufbrausendes Analgetikum, enthaltend Acetylsalicylsäure, Calciumphosphat, Magnesiumoxyd und ein die Gasentwicklung bewirkendes Zweistoffgemisch.

Tabelle III

Milligramm Salicylat je 100 ml Serum
(Dosierung 89 mg/kg)

	0,25	Zeit in 0,50	Stunden 2	6
Acetylsalicylsäure .. MittelX*	VO 00 00	13 18 18	15 17 22	16 9 16
Natriumacetyl salicylat

Beispiel Ic

An eine Gruppe von gesunden Ratten werden Acetylsalicylsäure, ein im Handel erhältliches Mittel und die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung oral in verschiedenen Dosierungen verabfolgt. Die Blutserumspiegel an Salicylsäure werden nach dem obigen Verfahren in den angegebenen Zeitabständen bestimmt. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle IV.

Tabelle IV
Milligramm Salicylsäure je 100 ml Serum

Dosierung (als Acetylsalicylsäure)	Acetyl salicyl säure	MittelX*	Natrium- acetyl- salicylat
30 mg/kg
10 Minuten	6	10	10
30 Minuten	7	10	12
100 mg/kg
10 Minuten	10	12	13
30 Minuten	12	20	22
300 mg/kg
10 Minuten	18	27	46
30 Minuten	35	38	48
600 mg/kg
10 Minuten	25	40	50
30 Minuten	35	44	60
900 mg/kg
10 Minuten	36	40	50
30 Minuten	39	50	75
1200 mg/kg
10 Minuten	37	39	60
30 Minuten	42	75	107

Beispiel Id

Nach Beispiel 1 hergestellte Tabletten (Mittel A) werden oral an verschiedene Personen verabfolgt, und nach bestimmten Zeitabständen wird der Gesamtsalicylatspiegel im Plasma ermittelt. Die Bestimmungen erfolgen nach dem Verfahren von Brodie, Underfrieds und Coburn, veröffentlicht in der Zeitschrift »Journal of Pharmacology and Experimental Therapy«, Bd. 80, 1944, S. 114 bis 117. Zu Vergleichszwecken werden die Versuche auch mit Acetylsalicylsäure, dem oben beschriebenen, im Handel erhältlichen Präparat und einem weiteren Mittel (Mittel B) durchgeführt, welches durch Tablettierung von 324 mg Acetylsalicylsäure mit 207,7 mg Natriumbicarbonat und 43,2 mg Citronensäure hergestellt worden ist. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.

* Mittel A:
Natriumacetylsalicylat
Natriumbicarbonat ...
Citronensäure

Tabelle V

Präparat	Art der Darreichung	Anzahl der Personen	10 Min.	Gesamtsali 20 Min.	cylatmenge im Plasms (mg/1) 30 Min. I 45 Min.	35 53 57	ι 60 Min.
Acetylsalicylsäure	in Wasser suspendiert in Wasser gelöst Tabletten	15 20 15	13 28 25	22 46 45	30 50 56	47	40 52 56
MittelX	Tabletten	15	20	40	46	47
Mittel A *
MittelB**

** Mittel B:

364,0 mg Acetylsalicylsäure 324,0 mg

56,7 mg Natriumbicarbonat 207,7 mg

43,2 mg Citronensäure 43,2 mg

Beispiel 2

50,4 g Natriumbicarbonat werden in 300 ml heißem Wasser gelöst, und die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt. Auf diese Weise erhält man eine Natriumbicarbonatlösung, die ungelöstes Natriumbicarbonat in Form einer feinen Suspension enthält.

108 g Acetylsalicylsäure werden in 324 ml Wasser suspendiert, indem zuerst ein Brei aus der Säure und einer kleinen Menge Wasser hergestellt und dann die restliche Menge Wasser langsam unter Rühren zügesetzt wird.

Das Natriumbicarbonat wird langsam unter Rühren zu der Suspension von Acetylsalicylsäure hinzugefügt. Sobald vollständige Lösung eingetreten ist, wird der p_H-Wert, falls erforderlich, durch tropfenweisen Zusatz von 1 η-Natronlauge auf 6,0 bis 6,4 eingestellt. Dann wird die Lösung in einen Kühlkolben übergeführt und auf 0° C gekühlt.

Die gekühlte Lösung wird auf 4° C erwärmt und bei dieser Temperatur bei einem Druck von 5 mm Hg 12 bis 24 Stunden lang durch Vakuumdestillation eingeengt. Man erhält 115 g Natriumacetylsalicylat, was 95% der theoretischen Ausbeute von 121,2 g entspricht. Durch Analyse wird nachgewiesen, daß das Material Natriumacetylsalicylat von einer Reinheit von 99,2 bis 99,6% ist.

Das durch Vakuumdestillation gewonnene Produkt wird nach den in den Beispielen 1 b und 1 c beschriebenen Prüfverfahren untersucht und liefert dabei die gleichen Ergebnisse, die in den Tabellen II, III und IV für das nach Beispiel 1 durch Gefriertrocknung gewonnene Natriumacetylsalicylat angegeben sind.

Die obigen Werte zeigen deutlich, daß mit dem erfindungsgemäß hergestellten Mittel höhere Salicylatblutspiegel schneller erreicht werden als mit den anderen untersuchten Mitteln. Diese verbesserte Absorptionsgeschwindigkeit stellt einen überraschenden und unerwarteten technischen Fortschritt auf dem Gebiete der analgetischen Mittel dar. Ein weiterer Fortschritt zugunsten der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung ist darin zu sehen, daß diese Form von Acetylsalicylat im Gegensatz zu der gewöhnlichen Acetylsalicylsäure auch in hohen Dosierungen keine Reizwirkung auf die Magenschleimhäute ausübt. Bei der Verabfolgung an Menschen in einer Dosierung von dreimal täglich 640 mg konnten weder subjektive noch objektive Anzeichen für irgendwelche unerwünschten Nebenwirkungen festgestellt werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der Acetylsalicylsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Lösung des genannten Salzes bei pu 6,0 bis 7,0 durch Gefriertrocknung oder durch rasche Vakuumdestillation, wobei die Temperatur der zu destillierenden Lösung unterhalb 10° C bleiben muß, in an sich bekannter Weise das Wasser entfernt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wasser bei einem Vakuum unterhalb etwa 5 mm Hg entfernt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wasser bei einem Vakuum unterhalb etwa 0,5 mm Hg entfernt, wobei man die Temperatur des Gemisches unterhalb etwa 0° C hält.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wasser aus der neutralisierten Lösung bei einer Temperatur von etwa —10 bis —25° C und einem Druck von etwa 150 bis 250 μ Hg entfernt.